RETT 综合征，先天性变异

Rett 综合征的先天性变异是由染色体 14q13 上的 FOXG1 基因（164874） 杂合突变引起的。

▼ 说明

Rett 综合征的先天性变异是一种严重的神经发育障碍，具有经典 Rett 综合征（RTT; 312750） 的特征，但在生命的最初几个月中发病较早。经典雷特综合征发病较晚，由 MECP2 基因（300005） 突变引起。

▼ 临床特征

阿里亚尼等人（2008） 报道了两名没有血缘关系的女孩，年龄分别为 22 岁和 7 ，患有先天性雷特综合征变异型。两人出生时均正常，但在 3 个月大时出现进行性小头畸形。两人在生命早期都表现出较差的反应，无法抬起头。两人也都出现了失用症，并表现出典型雷特综合征典型的上肢特有的抽搐运动和中线刻板活动。两人都没有获得口语能力，而且两人都有脑电图异常，表现为多灶性模式，有尖峰和尖锐的波，偶尔有阵发性活动。其他特征包括胼胝体发育不全、偶尔异常的呼吸模式和磨牙症。

门卡雷利等人（2010） 报道了 4 名没有血缘关系的女孩，年龄从 3 岁到 13 岁不等，患有先天性雷特综合征。所有患者在新生儿期均出现肌张力低下、反应迟钝和烦躁的症状。出生时，头围正常，但不久后就出现生长减慢。精神运动退化在 3 至 6 个月大时变得明显。运动发育严重受损，无法使用手。存在典型的刻板手和嘴动作。所有人都患有严重的智力低下和眼神交流不良，没有人能够行走或说话。其他特征包括舌头异常运动、四肢抽搐和癫痫发作。脑部 MRI 显示胼胝体发育不全。老年患者有严重的脊柱侧凸、后凸、膝外翻、扁平足和痉挛。

菲利普等人（2010） 报道了两名无血缘关系的女性患有先天性雷特综合征。第一个患者是一名 22 岁的女性，她在 2 个月大时就被发现头部生长减慢，随后出现与自闭症一致的社交互动受损。后来她表现出与脑电图异常相关的睡眠中断，并且从未获得言语或有目的的手部动作。脑部 MRI 显示胼胝体发育不全，白质体积减少。第二名患者是一名 10 岁女孩，她在 6 个月大时出现发育迟缓，随后在 9 个月大时出现产后头部生长减慢。 5 岁时，她出现了重复性刻板的手部动作、缺乏言语和不恰当的笑声。 9岁时，她出现目光接触不良、共济失调和流口水的症状。脑部核磁共振检查未发现任何畸形。菲利普等人（2010） 表明第二位患者的表型可能与经典 Rett 综合征的诊断相一致，并建议患有经典 Rett 综合征的个体也应该检测 FOXG1 基因的突变。

科图姆等人（2011） 报道了 11 名患有他们所谓的“FOXG1 综合征”的患者，并回顾了 15 名先前报道的患者的表型。该疾病包括轻微的产后生长缺陷、严重的产后小头畸形、严重的精神发育迟滞且缺乏语言发育、类似自闭症的社会互惠缺陷、综合刻板印象和运动障碍，例如肌张力障碍、舞蹈症和手足徐动症。患者在 3 个月后还出现癫痫，并表现出睡眠质量差、婴儿期烦躁、不明原因的哭闹、反复误吸和胃食管反流。脑成像研究显示额叶脑回模式简化、白质体积减少、胼胝体发育不全，以及不同程度的轻度额叶脑回肥大。尽管表型与经典雷特综合征和先天性雷特综合征重叠，但 Kortum 等人（2011） 得出结论，FOXG1 突变患者具有与发育性脑病一致的独特且临床可识别的表型。

Mitter 等人在一份由 30 名新患者和 53 名报道的 FOXG1 杂合致病性或可能致病性变异患者的汇编中得出结论（2018） 观察到原发性小头畸形的比例为 24%。

▼ 基因型/表型相关性

米特等人（2018） 回顾了 83 名 FOXG1 突变患者的基因型-表型相关性。他们发现 5 个不同的 FOXG1 基因型组可以描绘出不同的基因型-表型关联。最严重的表型出现在 FOXG1 移码或 N 端结构域和叉头结构域（保守位点 1 除外）无义变异的患者中。大多数在这 2 个结构域中发生突变的儿童无法实现孤立坐或行走，也无法有目的地使用双手。相比之下，明显较温和的表型与叉头保守位点中的 FOXG1 错义变异相关。

▼ 遗传

几乎所有先天性 Rett 综合征变异病例都是由于 FOXG1 基因从头突变而散发的。迪堡等人（2014） 报道了一名 2 岁男孩，患有与 FOXG1 杂合截短突变相关的精神运动发育迟缓、生长不良、小头畸形、缺乏言语、张力减退、癫痫发作、运动障碍和脑萎缩。该突变在父亲的 DNA 中不存在，但在母亲的 DNA 中以低水平存在，这与体细胞嵌合相一致。详细分析显示，35.6% 的母体白细胞和 9.7% 的成纤维细胞发生突变。迪堡等人（2014） 指出了遗传咨询的影响。

在 Mitter 等人描述的 83 名患者队列中（2018），5% 的家庭（4/76） 有超过 1 个患有 FOXG1 变异的受影响儿童（不包括同卵双胞胎）。在先前描述的有多名受影响儿童的 3 个家庭中，只有 1 个记录了 FOXG1 可能致病变异的母体体细胞嵌合。据报道，这些家庭中患者的父母没有受到影响。因此，在对具有明显新发变异的患者的父母进行遗传咨询时，应考虑性腺嵌合现象，并应在所有妊娠中提供产前基因检测。

▼ 细胞遗传学

雅各布等人（2009） 报道了一名患有 Rett 综合征先天性变异的 3 岁女孩，该综合征与染色体 14q12 杂合性从头 2.5 Mb 缺失（包括 FOXG1 基因和 C14ORF23 基因）相关。她患有小头畸形，出生时就出现症状，但没有消退的证据。 4 个月大时，她的精神运动发育严重迟缓，16 个月大时，她还不能坐、翻身、爬行或说话。她在 11 个月大时出现难治性复杂部分性癫痫发作和肌阵挛性癫痫发作。行为异常包括不良的目光接触、刻板的手部动作、磨牙症和夜间尖叫发作。其他特征包括轻度畸形面容，如鼻梁凹陷和鼻梁凹陷、便秘、胃食管反流、舞蹈手足徐动、反射亢进和张力减退。脑部 MRI 显示结构正常。

Brunetti-Pieri 等人在 7 名无亲属关系的精神发育迟滞患者中进行了全基因组阵列 CGH 分析（2011） 鉴定了 14q12 染色体 7 个不同但重叠的重复。重复的大小范围为 3 至 14 Mb，最小共同重复区域包括 3 个基因：FOXG1、C14ORF32 和 PRKD1（605435）。所有患者均有发育迟缓、智力低下、言语缺失或迟缓，4 例有婴儿痉挛症或其他癫痫发作，其中 2 例伴有高度节律失常。除此之外，这些特征变化很大，虽然有 4 个人有畸形特征，但没有可识别的模式。布鲁内蒂-皮耶里等人（2011） 得出的结论是，增加 FOXG1 剂量是解释这些患者神经发育表型的最佳候选者。

远山等人（2011） 报道了一名日本女孩在 4 个月大时出现婴儿癫痫发作和痉挛，并进展为高度节律失常。促肾上腺皮质激素治疗使她在 6 个月大时癫痫发作得到控制，但在 6 岁时出现轻度精神运动迟缓和语言障碍。染色体分析揭示了 14q 染色体母系单亲二体性的嵌合现象。基于微阵列的 CGH 描绘了 14q11.2-q12 的 11.2 Mb 重复，其中包含 124 个基因，包括 FOXG1 基因。远山等人（2011） 得出结论，FOXG1 基因剂量的增加是造成该表型的原因。

▼ 分子遗传学

Ariani 等人在两名患有 Rett 综合征先天性变异的无亲缘关系的女孩中进行了研究（2008） 鉴定了 FOXG1 基因中的杂合截短突变（164874.0001 和 164874.0002）。

门卡雷利等人（2010） 在 4 名患有 Rett 综合征先天性变异的无关女孩中发现了 FOXG1 基因中的 4 种不同的从头杂合突变（参见，例如 164874.0003-164874.0004）。

菲利普等人（2010） 在 2 名患有 Rett 综合征先天性变异的不相关女性中，发现了 FOXG1 基因中的 2 种不同的从头杂合突变（164874.0005 和 164874.0006）。

科图姆等人（2011） 在 210 名患有严重智力低下、小头畸形和/或大脑异常的患者中，发现了 11 名 FOXG1 基因杂合缺失或突变。在 2 名患者中鉴定出一种已知突变（164874.0007），并鉴定出 9 个新突变，包括 2 个大缺失、一个平衡易位和一个可能破坏/取代 FOXG1 假定顺式调控元件的缺失，以及 5 个序列变化。所有可以评估的突变都是从头开始的。