钠泄漏通道，非选择性; NALCN

HGNC 批准的基因符号：NALCN

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细胞遗传学位置：13q32.3-q33.1 基因组坐标（GRCh38）：13:101,053,776-101,417,179（来自 NCBI）

▼ 说明

NALCN 形成电压无关、非选择性、非失活的阳离子通道，可渗透 Na+、K+ 和 Ca（2+）。它负责神经元背景钠漏电导（Lu et al., 2007）。

▼ 克隆与表达

李等人（1999）克隆大鼠 Nalcn，其编码具有电压门控 Ca（2+）和 Na+ 通道 4 结构域结构的蛋白质。每个结构域包含 6 个跨膜片段和一个孔环。 Northern印迹分析显示主要在脑中表达，在心脏中中等表达，在胰腺中表达较弱。

卢等人（2007）指出大鼠和人类 NALCN 有 99% 的同一性。利用原位杂交和Northern印迹分析，他们发现Nalcn在小鼠大脑和脊髓角神经元中广泛表达，但在肝脏、肌肉、肾脏或睾丸中不表达。

科罗格鲁等人（2013）发现NALCN基因在人脑多个区域表达，包括小脑、胼胝体、皮质、脑干、纹状体、黑质、壳核、脑桥和脊髓。在多种非神经组织中未发现 NALCN 表达，包括血液、肝脏、骨骼肌、骨髓和脂肪组织。

赛义德等人（2013）发现 NALCN 基因在人类肌肉和成纤维细胞中中度至低度表达。

▼ 测绘

Gross（2013）根据 NALCN 序列（GenBank BC064343）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 NALCN 基因对应到染色体 13q33.1。

▼ 基因功能

Lu等人通过在人胚胎肾细胞中表达大鼠或人NALCN（2007）表明NALCN 形成了可渗透Na+、K+ 和Ca（2+）的电压孤立离子通道。电流通道测量表明，Nalcn 在小鼠神经元中产生抗 Cs（+）和河豚毒素的背景 Na+ 电导，并调节神经元兴奋性。

卢等人（2009）表明，在小鼠海马和腹侧被盖区神经元中，P 物质（参见 162320）和神经降压素（162650）激活含有 NALCN 和大蛋白 UNC80（612636）的通道复合物。 P 物质通过其 G 蛋白偶联受体 TACR1（162323）的激活通过一种独特的机制发生：它不需要 G 蛋白激活，但依赖于 Src 家族激酶。卢等人（2009）表明他们的发现将 NALCN 确定为由 P 物质受体激活的阳离子通道，并表明 UNC80 和 Src 家族激酶，而不是 G 蛋白，参与从受体到通道的偶联。

通过对小鼠大脑的免疫沉淀分析，Lu 等人（2010）发现 Unc79（616884）与 Unc80 和 Nalcn 一起沉淀。使用 Nalcn -/- 和 Unc79 -/- 小鼠海马神经元并转染人细胞系表明，Nalcn 和 Unc79 都直接与 Unc80 相互作用，但彼此之间不相互作用。仅由Nalcn产生的漏电流对细胞外Ca（2+）不敏感，而Unc80提供Ca2+敏感性。 Unc79 似乎通过与 Unc80 相互作用并稳定 Unc80 蛋白水平来促进 Nalcn 电流的 Ca2+ 敏感性。 Ca（2+）敏感 G 蛋白（可能是 Casr（601199））的抑制可抵消 Nalcn 电流的 Ca（2+）敏感性。 Unc79 -/- 小鼠呼吸节律紊乱，无法哺乳，并在出生后几天内死亡。卢等人（2010）发现Unc79 -/- 海马神经元表现出正常的Nalcn依赖性Na+漏电流，但它们的漏电流对细胞外Ca（2+）浓度的变化基本上不敏感。 Unc80 的过表达可以绕过 Unc79 的要求并挽救细胞外 Ca（2+）敏感性。卢等人（2010）得出结论，Nalcn 漏电流的细胞外 Ca（2+）敏感性取决于 Unc80，但 Unc79 可能通过稳定 Unc80 蛋白水平而有助于 Ca（2+）敏感性。

▼ 分子遗传学

婴儿肌张力低下伴精神运动迟缓和特征性面容 1

Koroglu 等人在 2 名同胞中，由近亲土耳其父母所生，患有婴儿肌张力低下、精神运动迟缓和特征 facies-1（IHPRF1; 615419）（2013）鉴定出 NALCN 基因中的纯合截短突变（Q642X; 611549.0001）。该突变通过纯合性作图和外显子组测序发现，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP 和 1000 基因组计划数据库或 110 个土耳其对照中不存在。在婴儿早期正常发育后，患者表现出严重的精神运动退化和发育迟缓，没有目光接触，没有言语或认知发育，痉挛性四肢瘫痪，躯干肌张力低下，癫痫发作和挛缩。两人都患有面部畸形。腓肠神经活检结果与婴儿神经轴突营养不良一致。患者还活着，但严重残疾，年龄分别为 21 岁和 18 岁。

Al-Sayed 等人在来自 2 个沙特阿拉伯近亲家庭的 6 名患有 IHPRF1 的患者中（2013）鉴定了 NALCN 基因中的纯合突变（c.1489delT, 611549.0002 和 W1287L, 611549.0003）。具有移码突变的患者比具有错义突变的患者受到更严重的影响。通过连锁分析和候选基因测序发现第一家族的突变。赛义德等人（2013）推测，由于突变导致 NALCN 功能丧失可能会降低通道的通透性，并导致阳离子积累，从而扰乱神经元电导。

Takenouchi 等人在 2 名 IHPRF1 患者中（2018）鉴定出 NALCN 基因中的双等位基因突变。患者 1 在内含子 11 中存在剪接位点突变（c.1267-2A-G，NM_052867.2）纯合子。桑格测序显示她的父母为该突变杂合子。患者 2 的外显子 17（611549.0010）中存在 2 bp 缺失，是纯合子。她的母亲是移码突变杂合子，但她的父亲不是。纯合性图谱显示，该患者在含有 NALCN 基因的区域存在 13q 号染色体部分母系单亲二体性。

Angius 等人通过使用 IHPRF1 对 2 名同胞进行外显子组测序（2018）鉴定了 NALCN 基因中无义和移码突变的复合杂合性：母源性 c.3823C-T 转换（NM_052867；rs569371758），导致 arg1275 到 ter（R1275X）取代，以及父源性衍生的 5-bp 插入（c.2495_2496insTCATA，NM_052867），导致移码和过早终止（Phe833HisfsTer40）。

先天性四肢和面部挛缩、张力减退和发育迟缓

Chong 等人在 14 名患有先天性四肢和面部挛缩、肌张力低下和发育迟缓的不相关患者中（CLIFAHDD; 616266）（2015）在 NALCN 基因中鉴定了 14 种不同的从头杂合错义突变（参见例如 611549.0004-611549.0008）。前 6 个突变是通过外显子组测序发现的，后续突变是通过对患有类似疾病的患者的 202 个样本中的 NALCN 基因进行测序发现的。所有突变均位于或靠近预测的蛋白质 S5 和 S6 片段，它们是成孔结构域的一部分。对 HEK293T 细胞中的 2 个突变（L509S，611549.0007 和 Y578S，611549.0008）进行了体外功能性细胞表达研究，这两种突变都消除了野生型蛋白的表达。冲等人（2015）假设存在显性负效应。

Wang 等人在一名患有 CLIFAHDD 的 33 岁日本女性中进行了研究，她患有小脑性共济失调、智力发育受损和关节挛缩（2016）鉴定了 NALCN 基因中的从头杂合错义突变（V597I; 611549.0009）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的父母或姐妹中不存在。

Karakaya 等人在 2 名无关的 CLIFAHDD 患者中使用三重全外显子组测序（2016）鉴定了 NALCN 基因的从头杂合突变（c.950T-G、NM_052867.2 和 c.1783-G-T、NM_052867.2），导致蛋白质的成孔结构域发生 F317C 和 V595F 取代，分别。这些患者的表型不典型，因为存在肌张力亢进伴强直发作而不是肌张力低下。此外，其中 1 名患者出现过热症状。

Aoyagi 等人对一名患有 CLIFAHDD 的 7.5 岁女孩进行了研究（2015）在 NALCN 基因中发现了一个从头杂合的 c.3542G-A 转变（NM_052867.2），导致高度保守残基处的 arg1181 到 gln（R1181Q）取代。

Bend 等人在患有严重致命性 CLIFAHDD 的早产新生儿中进行了研究（2016）在 NALCN 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1768C-T，导致第二个结构域中的 S6 片段中的 leu590-to-phe（L590F）取代，该区域形成相关电压中的通道门。门控钠通道。

Fukai 等人在 3 名 CLIFAHDD 患者中（2016）鉴定了 NALCN 基因中的从头错义突变，包括结构域 I 的孔形成 S6 区域中的一个（L312V）、结构域 III 的 S5 区域中的一个（V1020F）和一个重复的 R1181Q 突变。链接器区域。

Singh 等人在一名具有轻度 CLIFAHDD 表型的 10 岁男孩中进行了研究（2022）在 NALCN 基因中外显子 15 的倒数第二个碱基处发现了从头杂合错义突变（c.1838A-G），导致 gln613 到 arg（Q613R）的取代，该突变位于结构域 II 和 III 靠近结构域 II 的成孔 S6 片段。该变体在几个大型群体数据库中不存在。

胰腺癌的体细胞突变

比安金等人（2012）进行了外显子组测序和拷贝数分析，以确定前瞻性临床队列中的基因组畸变，该队列由 142 名早期（I 期和 II 期）散发性胰腺导管腺癌患者组成。对 99 个信息丰富的肿瘤的详细分析发现了显着的异质性，其中包括 2,016 个非沉默突变和 1,628 个拷贝数变异。比安金等人（2012）定义了 16 个显着突变的基因，重申了已知的突变并发现了新的突变基因，包括参与染色质修饰的其他基因（EPC1, 610999 和 ARID2, 609539）、DNA 损伤修复（ATM；607585）和其他机制（ZIM2（参见601483）；MAP2K4，601335；NALCN；SLC16A4，603878；和 MAGEA6，300176）。与体外功能数据和动物模型的综合分析为这些遗传畸变在致癌作用中的潜在作用提供了支持证据。对反复突变基因的基于通路的分析概括了胰腺导管腺癌核心信号通路中的聚类，并在每个通路中鉴定了新的突变基因。比安金等人（2012）还发现了传统上被描述为轴突引导胚胎调节因子的基因中频繁且多样的体细胞畸变，特别是 SLIT/ROBO（见 603742）信号传导，这在小鼠睡美人转座子介导的胰腺癌体细胞突变模型中也很明显，提供轴突引导基因可能参与胰腺癌发生的进一步支持证据。

▼ 动物模型

卢等人（2007）发现缺乏 Nalcn 的小鼠由于呼吸节律缺陷而表现出新生儿致死性。

Funato 等人使用基于脑电图/肌电图的随机诱变小鼠筛选（2016）发现了 2 个影响睡眠和觉醒的显性突变。钠渗漏通道 Nalcn 中的错义功能获得性突变会减少快速动眼睡眠（REMS）的总量和发作持续时间，这显然是通过增加 REMS 抑制神经元的兴奋性来实现的。

艾根布罗德等人（2019）发现，各种种类的地下裸鼹鼠对一种或多种物质的疼痛不敏感，包括辣椒素、酸（HCl）或异硫氰酸烯丙酯（AITC）（一种南非刺蚁产生的藻类物质）。用 3 种刺激中的每一种对动物进行测试，并从感觉组织中分离 RNA 进行测序。其中两种对酸不敏感的物种下调了 ASIC3（ACCN3; 611741）和 TWIK1（KCNK1; 601745）转录本，其他物种则显示 TRPA1（604775）通道蛋白的氨基酸变化。对 AITC 特别不敏感的高地鼹鼠（Cryptomys hottentotus pretoriae）的 NALCN 表达上调。 NALCN 的过度表达会增加与膜渗漏相关的背景钠电流，膜渗漏起到分流作用，因此电流的注入不能轻易产生膜去极化，从而抑制疼痛感知。用维拉帕米（一种 NALCN 阻滞剂）治疗的动物对 AITC 注射反应强烈。艾根布罗德等人（2019）得出的结论是，鼹鼠物种的疼痛不敏感是由选择以刺激性植物为食的能力以及与高地鼹鼠共存的攻击性蜇蚁的能力共同驱动的。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 婴儿肌张力减退，伴有精神运动迟缓和特征性面容 1
NALCN、GLN642TER

Koroglu 等人在 2 名同胞中，由近亲土耳其父母所生，患有婴儿期肌张力减退、精神运动迟缓和特征性面容 1（IHPRF1; 615419）（2013）在 NALCN 基因的外显子 16 中发现了纯合的 c.1924C-T 转换，导致 gln642 到 ter（Q642X）的取代。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP 和 1000 基因组计划数据库或 110 个土耳其对照中不存在。

.0002 婴儿肌张力减退，伴有精神运动迟缓和特征性面容 1
NALCN，1-BP DEL，1489T

Al-Sayed 等人在患有婴儿肌张力低下、精神运动迟缓和特征性面容 1（IHPRF1; 615419）的沙特阿拉伯近亲家庭的 3 名受影响成员中（2013）在 NALCN 基因的外显子 13 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.1489delT），导致移码和提前终止（Tyr497ThrfsTer21）。该突变是通过连锁分析和候选基因测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 625 个种族匹配的对照样本中不存在。患者成纤维细胞中不存在突变蛋白，RT-PCR 分析证实突变转录物经历了无义介导的 mRNA 衰减。患者受到严重影响，在4至7岁时无法孤立坐立或说话。

.0003 婴儿肌张力减退，伴有精神运动迟缓和特征性面容 1
NALCN，TRP1287LEU

Al-Sayed 等人在患有婴儿肌张力减退、精神运动迟缓和特征性面容 1（IHPRF1; 615419）的沙特阿拉伯近亲家庭受影响成员中（2013）鉴定出 NALCN 基因外显子 34 中的纯合 c.3860G-T 颠换，导致离子传输域和电压门控钾通道中高度保守的残基处 trp1287 变为 leu（W1287L）超家族域。该突变不存在于外显子组变异服务器、1000 基因组计划、dbSNP 和下一代测序目录数据库或 625 个种族匹配的对照样本中。患者受到严重影响，但能够孤立行走且言语受限。

.0004 四肢和面部先天性挛缩、肌张力减退和发育迟缓
NALCN、GLN177PRO

在患有先天性四肢和面部挛缩、肌张力低下和发育迟缓的患者中（CLIFAHDD; 616266），Chong 等人（2015）在 NALCN 基因的外显子 6 中发现了从头杂合的 c.530A-C 颠换，导致高度保守的残基处发生 gln177-to-pro（Q177P）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在外显子组测序计划、千基因组计划和外显子组聚合联盟数据库或超过 1,400 条染色体的内部数据库中并不存在。

.0005 四肢和面部先天性挛缩、肌张力减退和发育迟缓
NALCN，VAL313GLY

在患有先天性四肢和面部挛缩、肌张力低下和发育迟缓的患者中（CLIFAHDD; 616266），Chong 等人（2015）在 NALCN 基因的外显子 9 中发现了从头杂合的 c.938T-G 颠换，导致高度保守的残基处出现 val313 到 gly（V313G）的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在外显子组测序计划、千基因组计划和外显子组聚合联盟数据库或超过 1,400 条染色体的内部数据库中并不存在。

.0006 四肢和面部先天性挛缩、肌张力减退和发育迟缓
NALCN，LEU590PHE

在患有先天性四肢和面部挛缩、肌张力低下和发育迟缓的患者中（CLIFAHDD; 616266），Chong 等人（2015）在 NALCN 基因的外显子 15 中发现了一个从头杂合的 c.1768C-T 转变，导致高度保守的残基处由 leu590 替换为 phe（L590F）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在外显子组测序计划、千基因组计划或外显子组聚合联盟数据库中，或在超过 1,400 条染色体的内部数据库中都不存在。

.0007 四肢和面部先天性挛缩、肌张力减退和发育迟缓
NALCN，LEU509SER

在患有先天性四肢和面部挛缩、肌张力低下和发育迟缓的患者中（CLIFAHDD; 616266），Chong 等人（2015）在 NALCN 基因的外显子 13 中发现了一个从头杂合的 c.1526T-C 转换，导致高度保守的残基处由 leu509 到 Ser（L509S）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在外显子组测序计划、千基因组计划或外显子组聚合联盟数据库中，或在超过 1,400 条染色体的内部数据库中都不存在。

.0008 四肢和面部先天性挛缩、肌张力减退和发育迟缓
NALCN，TYR578SER

在患有先天性四肢和面部挛缩、肌张力低下和发育迟缓的患者中（CLIFAHDD; 616266），Chong 等人（2015）在 NALCN 基因的外显子 14 中发现了从头杂合的 c.1733A-C 颠换，导致高度保守的残基处发生 tyr578-to-ser（Y578S）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在外显子组测序计划、千基因组计划或外显子组聚合联盟数据库中，或在超过 1,400 条染色体的内部数据库中都不存在。

.0009 四肢和面部先天性挛缩、肌张力减退和发育迟缓
NALCN，VAL597ILE

Wang 等人发现，一名 33 岁的日本女性患有智力发育障碍、关节弯曲和成人小脑性共济失调，符合轻度先天性四肢和面部挛缩、肌张力减退和发育迟缓（CLIFAHDD; 616266）等人（2016）鉴定了 NALCN 基因中的从头杂合 c.1789G-A 转变，导致 val597 到 ile（V597I）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的父母或姐妹中不存在。

.0010 婴儿肌张力减退，伴有精神运动迟缓和特征性面容 1
NALCN，2-BP DEL，2022_2023AT

在一名患有早发性肌张力低下、喂养不良和智力障碍的患者（患者 2）中，该患者符合婴儿肌张力低下伴精神运动迟缓和特征性面容 1（IHPRF1; 615419）的诊断，Takenouchi 等人（2018）在 NALCN 基因的外显子 17 中发现了纯合 2-bp 缺失（c.2022_2023delAT），导致移码和提前终止（Cys675LeufsTer23）。她的母亲是移码突变杂合子，但她的父亲不是。纯合性图谱显示，该患者在含有 NALCN 基因的区域存在 13q 号染色体部分母系单亲二体性。