激酶插入域受体; KDR

酪氨酸激酶生长因子受体
FLK1，小鼠，同系物； FLK1
血管内皮生长因子受体； VEGFR
血管内皮生长因子受体 2；VEGFR2

HGNC 批准的基因符号：KDR

细胞遗传学位置：4q12 基因组坐标（GRCh38）：4:55,078,481-55,125,595（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

KDR（激酶插入结构域受体）基因是一种生长因子受体酪氨酸激酶，是从人内皮细胞 cDNA 文库中克隆的（Terman 等，1991）。预测的氨基酸序列包含已知 III 型受体酪氨酸激酶（例如血小板衍生生长因子受体（173410）、集落刺激因子）的典型特征（例如 ATP 结合位点、跨膜区域、分裂酪氨酸激酶区域） -1 受体（164770）、成纤维细胞生长因子受体（176943） 和 KIT（164920）。

Albuquerque 等人通过 RT-PCR 分析人脐静脉内皮细胞（2009） 克隆了 VEGFR2 的分泌性剪接变体（sVEGFR2），该变体是由于保留了含有框内终止密码子的内含子 13 而产生的。截短的蛋白质含有 679 个氨基酸，具有独特的 16 个氨基酸 C 端序列。作者还克隆了小鼠 sVegfr2，它编码 673 个氨基酸的多肽，具有独特的 13 个氨基酸 C 端序列。原位杂交和免疫定位显示sVegfr2存在于小鼠角膜上皮和基质中，与sVEGRF2在人角膜中的定位相似。

▼ 测绘

特曼等人（1991） 通过对一组人-小鼠体细胞杂交 DNA 进行 Southern 分析，将 KDR 基因定位于 4 号染色体。通过荧光原位杂交，Terman 等人（1992） 将 KDR 基因定位到染色体 4q31.2-q32。斯普里茨等人（1994） 研究了跨越 3 个 III 型受体蛋白酪氨酸激酶基因——PDGFRA（173490）、KIT（164920） 和 KDR——位于染色体 4q12 的 YAC 重叠群。赛特等人（1995） 同样将染色体 4q11-q12 的分配纠正为也被 PDGFRA 和 KIT 占据的同一区域，从而表明受体酪氨酸激酶基因簇的位置。

▼ 基因功能

血管内皮生长因子（VEGF；192240）是唯一特异性作用于内皮细胞的有丝分裂原。缺氧时其表达上调，其细胞表面受体（小鼠中称为胎儿肝激酶-1（Flk1））仅在内皮细胞中表达（Millauer 等，1993；Plate 等，1993）。 Flk1 是 KDR 的小鼠同源物（Matthews 等，1991）。 KDR 及其小鼠同系物在体外以高亲和力结合血管内皮生长因子，并在发育早期由内皮细胞前体表达（Quinn 等，1993）。小鼠同系物与血液和血管的发育有关。由于这个原因，并且因为 KDR 对应到 4 号染色体上与家族性完全性肺静脉回流异常基因（TAPVR1; 106700） 相同的区域，Bleyl 等人（1995） 认为 KDR 是该疾病突变位点的有力候选者。

为了研究 Flk1/VEGF 受体/配体系统与血管生成的生物学相关性，Millauer 等人（1994） 使用编码小鼠 Flk1 显性失活突变体的复制缺陷型重组 MSV 逆转录病毒来感染体内内皮靶细胞。他们发现，如果将产生明显滴度的显性失活突变体携带病毒的细胞与侵袭性肿瘤形成大鼠细胞系共同植入裸鼠中，则可以阻止肿瘤生长。结果强调了 Flk1/VEGF 系统在血管生成中，特别是在实体瘤发展中的核心作用。

肯德尔等人（1996） 表明可溶形式的 FLT1（165070） 与 FLK1 的胞外结构域形成异二聚体。

由于缺乏与造血祖细胞 CD34 标记相当的阳性标记，对多能造血干细胞的研究受到阻碍。齐格勒等人（1999） 发现在人类出生后造血组织中，0.1% 至 0.5% 的 CD34+ 细胞表达血管内皮生长因子受体 2（KDR）。齐格勒等人（1999） 证明多能造血干细胞仅限于 CD34+KDR+ 细胞部分。相反，谱系定向造血祖细胞属于 CD34+KDR- 子集。根据有限稀释分析，小鼠异种移植试验显示骨髓中 CD34+KDR+ 级分中的造血干细胞频率为 20%，12 周后骨髓、外周血和脐带血中的造血干细胞频率为 25% 至 42%。术语培养测定。在补充 VEGF 的长期培养物中，后者的值上升至 53% 至 63%，而对于抵抗生长因子饥饿的细胞亚组分，后者的值上升至大于 95%。齐格勒等人（1999） 得出结论，KDR 是定义干细胞并将其与祖细胞区分开来的阳性功能标记。

内皮细胞和壁细胞（周细胞和血管平滑肌）之间的相互作用对于血管的发育和维护至关重要。内皮细胞源自表达 Flk1（Flk1+） 的中胚层细胞，而壁细胞被认为源自中胚层、神经嵴或心外膜细胞并迁移形成血管壁。山下等人（2000）表明源自胚胎干细胞的Flk1+细胞可以分化为内皮细胞和壁细胞，并且可以再现血管组织过程。 VEGF 促进内皮细胞分化，而壁细胞则由血小板衍生生长因子-BB（PDGFB；190040） 诱导。在 3 维培养中，源自 Flk1+ 细胞的血管细胞可以组织成由壁细胞支持的内皮管组成的血管样结构。将 Flk1+ 细胞注射到鸡胚中表明，它们可以合并为内皮细胞和壁细胞，并有助于体内脉管系统的发育。山下等人（2000）得出结论，Flk1+细胞可以作为血管祖细胞形成成熟血管。

巴苏等人（2001） 报道，在无毒水平下，神经递质多巴胺强烈且选择性地抑制 VEGF 的血管通透性和血管生成活性。多巴胺通过 D2 多巴胺受体（126450） 诱导 VEGF 受体 2 的内吞作用，这对于促进血管生成至关重要，从而阻止 VEGF 结合、受体磷酸化和后续信号传导步骤。多巴胺的作用对 VEGF 具有特异性，不会影响微血管通透性或内皮细胞增殖或迁移的其他介质。巴苏等人（2001） 得出的结论是，他们的结果揭示了神经系统和血管生成之间的联系，并表明多巴胺和其他 D2 受体可能在抗血管生成治疗中具有价值。

最严重的视力丧失是由患有缺血性眼病（如糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病变（ROP））患者的视网膜新生血管相关并发症引起的。 VEGF 的眼内表达与这些人类疾病中的新血管形成以及小鼠中缺血诱导的视网膜新血管形成密切相关。艾洛等人（1995） 报道，通过将高亲和力 VEGF 受体的胞外结构域与 IgG 重链连接而构建的 VEGF 中和嵌合蛋白，当注射到患有缺血性视网膜疾病的小鼠眼中时，可显着减少视网膜新生血管形成的发展。这种抑制作用是针对 VEGF 受体嵌合蛋白的，具有剂量依赖性，并且在没有任何组织学上明显的眼部毒性或炎症的情况下发生。该研究表明，VEGF 在某些形式的视网膜血管生成中起着因果作用，并证明了 VEGF 抑制作为治疗某些缺血性视网膜疾病的潜力，从而避免了激光光凝和冷冻疗法产生的固有视网膜破坏。

富尔顿等人（2001） 研究了 25 名儿童的视网膜电图（ERG） 反应，其特征是最大、急性期 ROP（无、轻度、中度、重度和非常重度）。在无到严重类别中，ERG 反应随着急性期 ROP 的严重程度而显着变化。在非常严重的类别中，ERG 响应过于衰减，无法计算响应。作者得出结论，视杆光感受器必定参与 ROP。他们发现，急性期 ROP 越严重，参与激活视杆细胞光转导的过程受到的损害就越严重。

毛细血管瘤（602089） 是婴儿期最常见的肿瘤，发生率高达 10%。这些良性血管病变在生命的第一年由于内皮细胞和伴随的周细胞的增生而迅速扩大，然后在几年内自发地退化，留下疏松的纤维脂肪组织。有人提出肿瘤是关键血管生长调节途径的一种或多种成分体细胞突变的结果。为了检验这个假设，沃尔特等人（2002） 通过手术切除获得了 15 个增殖期血管瘤，并将它们解剖以丰富每个标本的病变（内皮和周细胞）成分。为了确定血管瘤是否代表单个祖细胞的克隆扩增，他们使用多态性 X 连锁人类雄激素受体基因（AR；313700） 分析了每个病变的 X 失活模式。 14 个信息丰富的血管瘤中有 12 个显示出显着程度的等位基因丢失，表明 X 失活模式是非随机的，因此是单克隆起源。对作为体细胞突变位点候选者的 VEGFR 进行测序，结果显示 15 个血管瘤样本中有 2 个存在突变：一个样本中 VEGFR2 激酶结构域存在错义突变（P1147S; 191306.0001），另一个样本中 VEGFR2 激酶结构域存在错义突变（P954S; 136352.0007）。 VEGFR3 基因的激酶插入到另一个中。这些结果表明，参与血管瘤形成的一种潜在机制是内皮细胞和/或周细胞细胞中 VEGF 信号通路的改变。

TIMP3（188826） 编码一种有效的血管生成抑制剂，并在 Sorsby 眼底营养不良（136900） 中发生突变，Sorsby 眼底营养不良是一种伴有黄斑下脉络膜新生血管的黄斑变性疾病。齐等人（2003）证明了 TIMP3 抑制 VEGF 介导的血管生成的能力，并确定了发生这种情况的潜在机制：TIMP3 阻断 VEGF 与 VEGFR2 的结合，并抑制下游信号传导和血管生成。该特性似乎与其 MMP 抑制活性无关，表明 TIMP3 具有新功能。

奥蒂罗等人（2003） 报道胎盘生长因子（PGF; 601121） 调节 VEGF 受体酪氨酸激酶 FLT1（165070） 和 FLK1 之间的分子间和分子内串扰。 PGF 激活 FLT1 导致 FLK1 分子间转磷酸化，从而通过 FLK1 放大 VEGF 驱动的血管生成。尽管 VEGF 和 PGF 均结合 FLT1，但 PGF 独特地刺激特定 FLT1 酪氨酸残基的磷酸化和不同下游靶基因的表达。此外，VEGF/PGF 异二聚体通过形成 FLK1/FLT1 异二聚体激活分子内 VEGF 受体串扰。奥蒂罗等人（2003） 得出结论，分子间和分子内 VEGF 受体串扰可能具有治疗意义，因为用 VEGF/PGF 异二聚体或 VEGF 加 PGF 联合治疗可增加单独使用 VEGF 难以治疗的小鼠模型中的缺血性心肌血管生成。

VEGF 是血管发育过程中的关键生长因子，其受体之一 KDR 在内皮细胞增殖和分化中发挥着关键作用。戈加特​​等人（2004） 分析了 7 周大胚胎以及 10 周和 18 周大胎儿眼部结构中 VEGF 和 KDR 基因的表达。他们的结果表明，VEGF 和 KDR 转录物的水平在人类眼血管系统的正常发育过程中是相关的。发育早期阶段 VEGF 和 KDR 模式之间的互补性表明 VEGF-KDR 相互作用在透明血管系统的形成和退化以及脉络膜毛细血管的发育中发挥着重要作用。在后期（即18周大的胎儿），KDR的表达似乎与视网膜血管系统的发育有关。在视网膜血管系统发育之前，在一些非血管组织中，即在角膜和视网膜中，意外地检测到了 VEGF 和 KDR 转录物。戈加特​​等人（2004） 得出结论，VEGF 可能对于非血管性视网膜发育功能也是必需的，特别是对于协调神经性视网膜发育和建立最终稳定的视网膜血管系统的初步步骤。

齐马等人（2005） 研究了整合素（参见 192975）激活的上游途径，导致血管内皮细胞中的流体剪切应力反应。他们发现，直接传递机械力的PECAM1（173445）、充当转换因子的血管内皮细胞钙粘蛋白（601120）和激活磷脂酰肌醇-3-OH激酶的VEGFR2组成了机械感觉复合物。这些受体一起足以赋予异源细胞对流动的反应性。为了支持该通路在体内的相关性，Pecam1 敲除小鼠不会激活血流紊乱区域的 NF-kappa-B（参见 164011）和下游炎症基因。因此，Tzima 等人（2005） 得出的结论是，这种机械传感途径是动脉粥样硬化形成中最早的已知事件所必需的。

金等人（2006） 发现造血细胞因子，特别是 Kitlg（184745） 和 Tpo（THPO; 600044），诱导小鼠血小板释放 Sdf1（600835），并通过动员 Cxcr4（162643） 阳性/Vegfr1 阳性增强缺血后肢的新血管形成造血祖细胞称为血管细胞。在 Mmp9（120361） 缺陷型小鼠中，血运重建受到严重损害，这些小鼠从膜 Kitlg 中释放可溶性 Kitlg 受到损害，以及 Tpo 缺陷型小鼠和 Tpor（MPL; 159530） 缺陷型小鼠。 Cxcr4 阳性/Vegfr1 阳性血管细胞移植可恢复 Mmp9 缺陷小鼠的血运重建。金等人（2006） 得出结论，造血细胞因子通过血小板衍生的 SDF1 的分级部署，支持 CXCR4 阳性/VEGFR 阳性血管细胞的动员和募集。

为了确定人类心脏发生过程中是否存在祖细胞，Yang 等人（2008） 分析了人类胚胎干细胞分化培养物中心血管谱系的发育。他们表明，在无血清培养基中用激活素 A（参见 147390）、BMP4（112262）、FGF2（134920）、VEGF（192240）和 DKK1（605189）组合诱导后，产生了人胚胎干细胞衍生的胚状体KDR（低）/C-KIT（CD117；164920）阴性群体在体外和移植后在体内表现出心脏、内皮和血管平滑肌潜力。当铺在单层培养物中时，这些 KDR（低）/C-KIT（阴性）细胞分化生成由超过 50% 的收缩心肌细胞组成的群体。当铺板于甲基纤维素培养物中时，源自 KDR（低）/C-KIT（阴性）部分的群体产生包含所有 3 个谱系的集落。有限稀释研究和细胞混合实验的结果支持了这些集落是克隆的解释，表明它们是从心血管集落形成细胞发展而来的。杨等人（2008） 得出的结论是，他们的发现确定了人类心血管祖细胞，它定义了人类心脏发育的最早阶段之一。

格林伯格等人（2008） 根据 VEGF 破坏血管平滑肌细胞功能的能力，定义了 VEGF 作为新血管形成抑制剂的作用。具体而言，在血小板衍生生长因子（PDGF；参见 173430）介导的血管生成条件下，VEGF 会消融新生血管芽的周细胞覆盖，导致血管不稳定。在分子水平上，VEGF 介导的 VEGFR2 激活通过组装由 PDGFRB 和 VEGFR2 组成的受体复合物来抑制血管平滑肌细胞中的 PDGFRB（173410） 信号传导。抑制 VEGFR2 不仅可以阻止该受体复合物的组装，还可以恢复暴露于 VEGF 和 PDGF 的组织中的血管生成。最后，肿瘤细胞 VEGF 的基因缺失会破坏 PDGFRB/VEGFR2 复合物的形成并增加肿瘤血管的成熟。格林伯格等人（2008） 得出的结论是，他们的研究结果强调了血管平滑肌细胞/周细胞在新生血管形成中的重要性，并揭示了 VEGF 和 VEGFR2 信号传导的双重作用，既是内皮细胞功能的促进剂，又是血管平滑肌细胞和血管成熟的负调节剂。

斯托克曼等人（2008） 表明，炎症细胞衍生的 VEGFA 的缺失会减弱典型高密度血管网络的形成，从而阻断小鼠实体瘤中的血管生成开关。缺乏骨髓细胞来源的 VEGFA 的肿瘤中的脉管系统不那么曲折，周细胞覆盖增加，血管长度缩短，表明血管正常化。此外，骨髓源性 VEGFA 的缺失降低了肿瘤中 VEGFR2 的磷酸化，尽管肿瘤中的总体 VEGFA 水平不受影响。然而，骨髓细胞 VEGFA 的缺失导致多个皮下同种移植模型和乳腺肿瘤发生的本地转基因模型中肿瘤进展加速，总体肿瘤细胞死亡较少，肿瘤缺氧减少。此外，骨髓细胞 VEGFA 的缺失增加了肿瘤对化疗细胞毒性的敏感性。斯托克曼等人（2008） 得出的结论是，骨髓源性 VEGFA 对于脉管系统的致瘤性改变和 VEGFR2 信号传导至关重要，并且这些变化会延缓而不是促进肿瘤进展。

马莫托等人（2009） 表明，Rho 抑制剂 p190RhoGAP（GRLF1; 605277） 通过调节 2 个拮抗转录因子 TFII-I（GTF21; 601679） 之间的活性平衡，在体外控制人微血管内皮细胞的毛细血管网络形成，并在体内控制视网膜血管生成。和 GATA2（137295），控制 VEGFR2 的基因表达。此外，该血管生成信号通路对细胞外基质弹性以及可溶性 VEGF 敏感。马莫托等人（2009）表明，这一发现代表了控制组织形态发生并对机械和化学信号做出反应的转录因子之间第一个已知的功能性交叉拮抗作用。

阿尔伯克基等人（2009） 表明，分泌型 VEGFR2（sVEGFR2） 通过阻断 VEGFC（601528） 功能来抑制发育和修复性淋巴管生成。小鼠中 sVegfr2 的组织特异性缺失会诱导角膜自发性淋巴侵袭和皮肤淋巴管增生，但不会影响血管系统。给予sVegfr2可抑制淋巴管生成，但不抑制由角膜缝合损伤或移植诱导的血管生成，并增强小鼠角膜同种异体移植物的存活率；此外，人sVEGFR2抑制人淋巴管瘤内皮细胞的增殖。阿尔伯克基等人（2009） 得出结论，天然存在的 sVEGFR2 充当血管和淋巴管的分子解偶联剂。

Basu 等人使用流式细胞术、RT-​​PCR 和蛋白质印迹分析（2010） 确定 CD45RO（PTPRC; 151460） 阳性 CD4 阳性记忆 T 淋巴细胞表达 KDR 和 FLT1，并且 VEGF 增加这些细胞中 ERK（参见 601795）和 AKT（164730） 的磷酸化和激活。 VEGF 介导的信号传导被特定的 siRNA 或药物抑制剂抑制。 VEGF 还增强有丝分裂原诱导的 IFNG（147570） 产生和记忆 T 细胞趋化性。巴苏等人（2010） 得出结论，VEGF 和 KDR 在 CD45RO 阳性记忆 T 细胞反应中发挥重要作用。

萨瓦米法克等人（2010） 表明，肝配蛋白-B2（EFNB2; 600527） 涉及 PDZ 相互作用的反向信号传导调节内皮尖端细胞引导，以控制生理和病理血管生成中的血管生成萌芽和分支。在体内，ephrin-B2 PDZ 信号传导缺陷的小鼠表现出尖端细胞数量减少，小鼠视网膜血管前部的丝状伪足延伸较少。在病理环境中，PDZ 信号传导受损会降低肿瘤血管化和生长。从机制上讲，Sawamiphak 等人（2010） 表明 ephrin-B2 控制 VEGF 受体（VEGFR2） 内化和信号传导。重要的是，VEGFR2 的内化对于受体的激活和下游信号传导是必需的，并且是 VEGF 诱导的尖端细胞丝状足延伸所必需的。萨瓦米法克等人（2010） 得出结论，尖端细胞丝状伪足的 ephrin-B2 调节 VEGFR2 内吞作用的适当空间激活和直接丝状伪足延伸的信号传导。

丁等人（2010） 证明肝窦内皮细胞（LSEC） 构成了表型和功能定义的独特群体 Vegfr3（136352）+/Cd34（142230）-/Vegfr2+/VE-钙粘蛋白（601120）+/因子 VIII（300841）+/Cd45（151460）- 内皮细胞，通过释放血管分泌营养原启动并维持 70% 部分肝切除术诱导的肝再生。部分肝切除术后，残留的肝脏脉管系统保持完整，不会出现缺氧或结构损伤，这使得研究生理性肝再生成为可能。使用这个模型，Ding 等人（2010） 表明，LSEC 中 Vegfr2 的诱导性基因消融通过抑制肝细胞增殖的上调，损害了肝细胞增殖的最初爆发（部分肝切除术后第 1-3 天）和随后的肝血管质量重建（部分肝切除术后第 4-8 天）。内皮细胞特异性转录因子 Id1（600349）。因此，由于 LSEC 衍生的血管分泌因子（包括肝细胞生长因子（HGF；142409）和 Wnt2（147870））表达减少，Id1 缺陷小鼠在整个肝再生过程中也表现出缺陷。值得注意的是，在体外共培养中，LSEC 中的 Vegfr2-Id1 激活刺激了肝细胞增殖。事实上，用 Wnt2 和 Hgf 转导的 Id1 野生型或 Id1 缺失 LSEC 的脾内移植在 Id1 缺失小鼠的肝窦中重建了诱导性血管生态位，启动并恢复了肝血管再生。因此，丁等人（2010） 得出结论，在生理性肝再生的早期阶段，VEGFR2-ID1 通过释放血管分泌因子 WNT2 和 HGF 介导 LSEC 中的诱导性血管生成，从而引发肝增殖。随后，VEGFR2-ID1 依赖性增殖性血管生成重建肝脏质量。

贝克等人（2011） 使用皮肤肿瘤小鼠模型来研究血管生态位和 VEGF 信号传导对肿瘤进展早期控制鳞状皮肤肿瘤干性的影响。他们表明，皮肤乳头状瘤的癌症干细胞位于血管周围的微环境中，紧邻内皮细胞。此外，阻断 Vegfr2 不仅可以降低微血管密度，还可以减少癌症干细胞库的大小并损害癌症干细胞的更新特性，从而导致肿瘤消退。肿瘤上皮细胞中 Vegfa（192240） 的条件性缺失导致肿瘤消退，而肿瘤上皮细胞过度表达 Vegf 则加速肿瘤生长。除了众所周知的对血管生成的作用外，Vegf 还通过促进癌症干细胞和对称癌症干细胞分裂来影响皮肤肿瘤的生长，从而导致癌症干细胞扩张。此外，神经毡蛋白-1（Nrp1；602069）（一种在皮肤癌干细胞中表达的 VEGF 辅助受体）的缺失，阻断了 Vegf 促进癌症干细胞和更新的能力。贝克等人（2011） 得出的结论是，他们的结果确定了肿瘤细胞衍生的 VEGF 在促进癌症干细胞中的双重作用：通过以旁分泌方式刺激血管生成，VEGF 为癌症干细胞创造了血管周围的生态位，并通过 NRP1 直接影响癌症干细胞VEGF 是一个自分泌环路，可刺激癌症干细胞和更新。最后，正常表皮中 NRP1 的缺失可以防止皮肤肿瘤的发生。

贝内迪托等人（2012） 使用诱导性功能丧失遗传学与体内抑制剂相结合，证明视网膜尖端细胞中的 DLL4（605185） 蛋白表达仅受到 VEGFR2 信号传导的微弱调节。令人惊讶的是，Notch（190198） 抑制对 VEGFR2 表达也没有显着影响，即使在没有 VEGFR2 的情况下，也能诱导失调的内皮萌芽和增殖，而 VEGFR2 是最重要的 VEGFA 受体，被认为是这些过程中不可或缺的。相比之下，VEGFC（601528） 的主要受体 VEGFR3 受到 Notch 的强烈调节。 VEGFR3 激酶活性抑制剂而非配体阻断抗体抑制了具有低 Notch 信号活性的内皮细胞的萌芽。贝内迪托等人（2012） 得出的结论是，他们的结果证实 VEGFR2 和 VEGFR3 受到 Notch 以高度差异的方式调节。他们提出，成功地靶向这些受体及其配体的抗血管生成将很大程度上取决于内皮Notch信号传导的状态。

张等人（2018） 表明，通过 Nrp1 和 Vegfr1（FLT1; 165070） 的诱导性内皮基因缺失来阻止乳糜微粒的摄取，使小鼠能够抵抗饮食诱导的肥胖。 Nrp1 和 Flt1 受体的缺失增加了 Vegfa 的生物利用度和通过 Vegfr2 的信号传导，诱导乳糜管连接处拉链和乳糜微粒吸收不良。通过 Vegfr2 和血管内皮钙粘蛋白信号传导抑制恢复可渗透的乳糜管连接，挽救了突变小鼠的乳糜微粒转运。通过细胞骨架血管内皮-钙粘蛋白锚的分解来拉开乳糜管连接，阻止了野生型小鼠中乳糜微粒的摄取。

▼ 分子遗传学

Jinnin 等人在 2 名无关的婴儿毛细血管瘤患者（602089） 中进行了研究（2008） 鉴定了 KDR 基因的种系突变（C482R; 191306.0002）。

▼ 动物模型

沙拉比等人（1995） 通过在胚胎干（ES） 细胞中使用同源重组破坏 Flk1 基因，产生了 Flk1 缺陷小鼠。由于造血细胞和内皮细胞发育的早期缺陷，这种突变纯合的胚胎在交配后 8.5 至 9.5 天之间在子宫内死亡。 7.5天时卵黄囊血岛消失，任何阶段的胚胎或卵黄囊中都观察不到有组织的血管，造血祖细胞严重减少。冯等人（1995） 通过类似地生成针对基因目标突变的纯合小鼠，研究了另一种 VEGF1 受体 Flt1（165070） 的作用。这些小鼠形成了血液和血管，但血管组织受到严重干扰，再次导致子宫内死亡。

松本等人（2001）发现小鼠胚胎中的早期内皮细胞围绕新指定的肝内胚层并界定肝芽生长的间充质结构域。在缺乏内皮细胞的 flk1 突变胚胎中，发生肝脏特化，但肝脏形态发生在间充质侵入之前失败。松本等人（2001）开发了一种允许肝芽血管发生的胚胎组织外植体系统，并证明在缺乏内皮细胞的情况下，或者当内皮细胞受到抑制时，肝脏生长会出现选择性缺陷。松本等人（2001） 得出结论，血管生成内皮细胞和新生血管对于血管功能之前的器官发生的最早阶段至关重要。

血流与血管内皮的相互作用代表了细胞功能机械调节的一个特殊例子，具有重要的生理和病理生理心血管后果。谢伊-萨利特等人（2002） 研究了培养的牛主动脉内皮细胞的机械转导机制。他们表明，剪切应力诱导 Vegfr2 的快速诱导和核转位，并促进 Vegfr2 和粘附连接分子 VE-钙粘蛋白（601120） 和 β-连环蛋白（116806） 与内皮细胞骨架的结合。这些变化伴随着包含这 3 个分子实体的复合物的形成。在缺乏 VE-钙粘蛋白的内皮细胞中，剪切应力不会增强 VEGF 受体 2 的核定位、Akt1（164730） 和 P38（600289） 的磷酸化以及受剪切应力响应启动子调节的报告基因的转录诱导。结果表明，VEGF 受体 2 和粘附连接充当剪切应力共转导器，介导剪切应力信号转导至血管内皮细胞。

由于肿瘤细胞的异质性和遗传不稳定性，肿瘤细胞是免疫治疗难以捉摸的靶标。通过攻击肿瘤的血管供应来抑制肿瘤生长的有吸引力的替代方案是由 Folkman（1998） 首创的。尼特哈默等人（2002） 描述了一种由减毒鼠伤寒沙门氏菌携带的新型口服 DNA 疫苗，通过调节 Flk1，靶向肿瘤血管系统中稳定、增殖的内皮细胞而不是肿瘤细胞。尼特哈默等人（2002） 通过在接种疫苗后不同时间小鼠派尔斑派生细胞中的 GFP 表达，确定了从减毒鼠伤寒沙门氏菌到派尔斑的基因转移的功效。该疫苗有效保护小鼠免受黑色素瘤、结肠癌和肺癌细胞的致命攻击，并减少治疗环境中已形成转移瘤的生长。溶细胞性T淋巴细胞（CTL）介导的内皮细胞杀伤表明针对这种自身抗原的外周免疫耐受被破坏，导致自发性和实验性肺转移的扩散显着减少。肿瘤血管系统中的血管生成被抑制，但不损害生育能力、神经肌肉性能或造血功能，尽管伤口愈合略有延迟。

造血细胞和血管细胞被认为起源于称为成血管细胞的共同祖细胞。胚胎干（ES）细胞分化研究支持了这一概念，该研究鉴定了母细胞集落形成细胞（BL-CFC），这是一种具有造血和血管潜力的祖细胞。 Huber 等人使用支持 BL-CFC 生长的条件（2004） 鉴定出可在原肠胚小鼠胚胎中形成母细胞集落（显示造血和血管潜力）的类似祖细胞。细胞混合和有限稀释分析提供了这些集落是克隆的证据，表明它们是从具有成血管细胞潜力的祖细胞发育而来的。胚胎来源的成血管细胞首先在原肠胚形成的中期条纹阶段被检测到，并在神经板阶段达到数量峰值。对携带靶向 brachyury 基因座的绿色荧光蛋白互补 DNA 的胚胎的分析表明，成血管细胞是共表达 brachyury（也称为 T，601397）和 Flk1（也称为 Kdr）的中胚层亚群。详细的绘图研究表明，在原条后部区域发现成血管细胞的频率最高，表明造血和血管定型的初始阶段发生在卵黄囊中血岛发育之前。

在小鼠激光损伤研究中，野崎等人（2006） 观察到，损伤前过量的 Vegf 会增加损伤引起的脉络膜新生血管（CNV），但损伤后会被 Vegf 抑制。这种效应是通过 Vegfr1 激活和 Vegfr2 失活介导的：过量的 Vegf 会在损伤前增加 CNV，因为 Vegfr1 激活被 Sparc（182120） 沉默，而损伤后 Sparc 的短暂下降产生了一个时间窗口，其中 Vegf 信号主要通过 Vegfr1 传递。

Cariboni 等人在神经谱系中缺乏 Kdr 的 Kdr（fl/-） Nes-Cre 突变小鼠中（2015） 观察到与野生型小鼠相比，胚胎第 17.5 天 GnRH（152760） 神经元中 Kdr 仅微弱表达。此外，与对照同窝小鼠相比，突变小鼠的 GnRH 神经元数量显着减少。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 血管瘤，婴儿毛细血管瘤，躯体
KDR、PRO1147SER

Walter 等人在 15 个血管瘤（602089） 标本中的 1 个中（2002） 在 VEGFR2 基因的激酶结构域中发现了 pro1147 到 Ser（P1147S） 的错义突变。

.0002 血管瘤、婴儿毛细血管瘤、易感
KDR、CYS482ARG

Jinnin 等人在 2 名无关的婴儿血管瘤患者（602089） 中（2008） 鉴定了 KDR 基因中的种系 T 到 C 的转变，导致胞外区域中 cys482 到 arg（C482R） 的取代。在另外 105 名血管瘤患者中的 8 名以及 295 名对照者中的 12 名中也发现了同样的变化。与对照组相比，血管瘤内皮细胞中FLT1（165070）的表达显着降低，KDR活性增加。在正常内皮细胞中，FLT1转录依赖于NFAT（参见例如NFATC2；600490）激活。进一步的研究表明，血管瘤细胞中 VEGFR1 表达低是由涉及 ITGB1（135630）、TEM8（ANTXR1; 606410）、KDR 和 NFAT 的通路活性降低引起的。预计 KDR 突变会导致这些分子的功能丧失和正常关联的破坏，从而导致发生血管瘤的风险增加。