黄斑营养不良，角膜； MCD

黄斑型角膜营养不良
GROENOUW II 型角膜营养不良
I 型黄斑角膜营养不良
MCDC1，前

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黄斑角膜营养不良（MCD） 是由染色体 16q23 上的 CHST6 基因（605294） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

黄斑角膜营养不良（MCD）是一种常染色体隐性遗传疾病，角膜中进行性点状混浊导致双侧视力丧失，最终需要角膜移植。 MCD 分为 2 种亚型，I 型和 II 型，根据患者血清中硫酸化角质素的存在和不存在来定义，尽管这两种类型在临床上具有难以区分的表型（Akama 等人总结，2000）。

▼ 临床特征

Jones 和 Zimmerman（1961） 讨论了角膜营养不良的颗粒型（121900） 和格子型（122200） 的区别。 MCD 发病于 10 岁以内，通常在 5 至 9 岁之间。这种疾病是进行性的。出现微小、灰色、点状混浊。角膜敏感性通常会降低。大多数患者会出现伴有畏光、异物感和反复糜烂的疼痛发作。

酸性粘多糖在角膜成纤维细胞中可见。 Klintworth 和 Vogel（1964） 认为这是一种局部粘多糖贮积症。在后来的研究中，Klintworth和Smith（1977）得出结论，角膜硫酸角质素和其他糖胺聚糖的合成可能是异常的。角膜硫酸角质素蛋白多糖通常通过糖蛋白中间体合成（Hart 和 Lennarz，1978）。哈塞尔等人（1980） 得出结论，黄斑角膜营养不良可能存在糖蛋白加工缺陷。托纳尔等人（1986） 认为缺陷可能不仅限于角膜。他们在酶联免疫吸附测定中使用单克隆抗体测量了血清中硫酸化角质素的水平。在 16 名黄斑角膜营养不良患者的血清中检测到硫酸化角质素，但在 66 名其他角膜疾病患者的血清中检测到硫酸角质素的水平正常。他们使用的单克隆抗体识别了角膜和骨骼硫酸角质素中存在的硫酸化碳水化合物表位。由于大多数血清硫酸角质素来源于软骨，因此黄斑角膜营养不良中硫酸角质素合成的缺陷可能不仅限于角膜细胞。应在这些患者中寻找细微的软骨异常。磺基转移酶缺陷可能是造成这种情况的原因（Nakazawa 等，1984）。

杨等人（1987）和爱德华等人（1988）根据免疫组织化学研究得出结论，黄斑角膜营养不良存在亚型。杨等人（1988） 根据免疫组织化学研究和硫酸角质素血清分析，将黄斑角膜营养不良分为 2 种类型：MCD I 型，其中血清和角膜中几乎不存在硫酸化硫酸角质素（KS），具体如下： KS特异性抗体；和 MCD II 型，其中角膜和血清中存在正常的硫酸化 KS 抗体反应。

乔纳森等人（1996） 在冰岛研究了黄斑角膜营养不良，该病几乎占该国所有角膜移植手术的三分之一。正如乔纳森等人所评论的那样（1996），用灵敏的酶联免疫吸附测定（ELISA） 测量抗原性硫酸角质素（aKS） 的血清水平，并对角膜组织进行免疫组织化学评估，结果表明大多数 MCD 病例可分为 2 种类型： MCD 型I，血清和角膜组织中均不存在抗原性硫酸角质素；在 II 型 MCD 中，血清 aKS 水平正常，角膜积聚与抗 KS 抗体发生反应。与软骨组织中存在的大量 aKS 相比，角膜中 aKS 的总量可以忽略不计；因此，它对血液中存在的 aKS 池贡献很小。这表明，虽然 I 型 MCD 仅对角膜和视力产生临床影响，但它涉及体内所有含 KS 蛋白多糖的代谢系统异常。在角膜基质中，光蛋白聚糖（600616）（一种含 KS 的蛋白多糖）与胶原纤维相互作用，有助于维持其关键的尺寸和有序结构以及角膜透明度。 光蛋白聚糖 还通过影响角膜水合作用来影响角膜透明度。角膜含有大约78%的水，其最重要的结合成分是KS。在 I 型 MCD 中，光蛋白聚糖 上的未硫酸化角质素链的溶解度低于正常情况。随着时间的推移，它们会沉淀，导致胶原蛋白网络紊乱、角膜基质变薄和透明度丧失。通过血清分析，乔纳森等人（1996） 发现 27 名 MCD 患者中，22 名为 I 型，5 名为 II 型。血清中未检测到 KS 的患者的角膜缺乏抗 KS 抗体的免疫组织化学反应性。从血清 KS 水平正常的个体中检查的每个 MCD 角膜均显示 KS 反应性。所有 53 名未受影响的同胞和携带隐性基因的父母的血清 KS 水平均正常。因此，两种类型的黄斑角膜营养不良都发生在冰岛。受影响的同胞成员只有其中一种类型，而不是两种类型。 9 名 MCD I 型患者和 4 名 MCD II 型患者属于一个大谱系，其个体可追溯到 16 世纪初。近交谱系中具有两种类型的患者的联系表明，这两种类型可能是同一异常基因的表现，而不是孤立的实体。乔纳森等人（1996） 表明血清 KS 水平对于检测杂合 MCD 携带者没有帮助。

长谷川等人（2000）通过测量 35SO4 从（35S）3-prime 磷酸腺苷 5-prime-磷酸硫酸盐转移到部分脱硫角质素硫酸盐的 Gal 残基和分别为 GlcNAc-β-1/3Gal-β-1/4GlcNAc（寡聚 A）的非还原末端 GlcNAc 残基。使用oligo A作为受体测量受MCD影响的角膜提取物中的GlcNAc6ST活性远低于圆锥角膜角膜和正常对照角膜。作者得出结论，MCD 患者角膜中 GlcNAc6ST 活性的降低可能导致低硫酸化或非硫酸化 KS 的发生，从而导致角膜混浊。

▼ 测绘

万斯等人（1996）分析了16个美国和冰岛家庭的连锁，其中11个为I型，5个为II型。对于 I 型 MCD，发现 16q22 基因座 D16S518 的显着最大 Lod 得分为 7.82，最大重组分数为 0.06。此外，对于 II 型 MCD 家族，在重组分数为 0.00 时获得了 2.50 的峰值 Lod 得分：使用相同的标记。这些发现提出了一种可能性，即这两种表型不同的 MCD 形式是由于同一基因位点的突变所致。万斯等人（1996） 评论说，这些发现可能支持这样的观点，即一些角膜营养不良不是孤立的实体，而是同一基因表达的表型变异。 I 型格子角膜营养不良（122200） 和颗粒角膜营养不良（121900） 似乎就是这种情况。

▼ 分子遗传学

阿卡玛等人（2000） 在 I 型黄斑角膜营养不良的关键区域内鉴定了一种新的碳水化合物磺基转移酶基因（CHST6; 605294），编码一种称为角膜 N-乙酰葡糖胺-6-磺基转移酶（c-GlnNAc6ST） 的酶。在 I 型 MCD 中，他们鉴定了 7 个预计会导致酶失活的突变（参见例如 605294.0001-605294.0002）；在 II 型 MCD 中，他们发现 CHST6 基因上游区域（605294.0003-605294.0004） 的同源重组导致大量缺失和/或替换。原位杂交分析未在 II 型 MCD 患者的角膜上皮中检测到 CHST6 转录本，这表明 II 型中发现的突变导致 CHST6 角膜特异性表达的丧失。

埃尔-阿什里等人（2002） 在 5 个不相关的 I 型 MCD 家族的 CHST6 基因中发现了 6 个新的错义突变（4 个纯合子和 2 个杂合子）。这些突变被认为会导致角膜磺基转移酶功能丧失，从而导致该家族出现 MCD 表型。

Sultana 等人对来自印度南部 26 个家庭的 31 名 MCD 患者进行了研究（2005） 鉴定了 CHST6 基因中的 26 个不同突变，其中包括 14 个新突变。

Park 等人通过对来自 6 名无关的韩国 MCD 患者的 7 名患者进行 CHST6 基因测序（2015） 在所有 7 个突变中鉴定出复合杂合突变。其中三个突变是新的；其中之一在 ExAC 数据库中发现的频率非常低，但在 1000 基因组计划、dbSNP 或 TIARA 数据库中没有发现。最常见的突变（c.613C-T；R205W）在其中 4 个家族中发现，之前在其他人群中未发现。