微管蛋白、γ-1； TUBG1

TUBG
微管蛋白-伽马复合物相关蛋白 1； TUBGCP1

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HGNC 批准的基因符号：TUBG1

细胞遗传学位置：17q21.2 基因组坐标（GRCh38）：17:42,609,683-42,615,238（来自 NCBI）

▼ 说明

TUBG1 基因编码γ-微管蛋白，它是中心体的一种结构成分，与至少 6 种其他蛋白质结合形成γ-微管蛋白环复合物，在微管成核中发挥作用（Poirier 等人总结，2013）。

▼ 克隆与表达

Oakley 和 Oakley（1989）鉴定出了 γ-微管蛋白，它对于构巢曲霉的核分裂和微管组装至关重要。

通过低严格杂交，Zheng 等人（1991）克隆了果蝇和人类 cDNA，其预测产物与构巢曲霉 γ-微管蛋白有超过 66% 的氨基酸同一性。 γ-微管蛋白特异性抗体对果蝇、人类和小鼠细胞系的中心体进行染色。当中心体的微管组装最大时，染色在前期到中期最为强烈。研究结果表明，γ-微管蛋白是微管组织中心的通用成分。

斯特恩斯等人（1991）从其他 5 个物种中克隆并表征了 γ-微管蛋白基因，进一步表明该蛋白质普遍存在且高度保守的性质。 γ-微管蛋白的含量低于 α-（参见 602529）和 β-微管蛋白（参见 602660）的 1%，并且仅限于中心体。特别是，它与中心粒周围材料、中心体的微管成核材料相关。

▼ 测绘

罗门斯等人（1995）将 TUBG1 基因定位在 17 号染色体 YAC 的 700 kb 区域内。通过辐射杂交分析，Wise 等人（2000）将 TUBG1 对应到 TUBG2（605785） 17q21 的 20 kb 范围内。

▼ 基因功能

西默利等人（1995）通过对受精的人类卵母细胞进行显微镜检查，证明精子引入了中心体。然后，中心体使新的微管组件成核，形成精子紫苑，这是成功受精的关键步骤。他们进一步表明，由于精子和卵子细胞核结合的缺陷，一些不孕患者的卵母细胞无法完成受精，这表明细胞核结合细胞质运动的失败会导致人类不育。

▼ 生化特征

晶体结构

阿尔达兹等人（2005）报道了与 GTP-γ-S（一种不可水解的 GTP 类似物）结合的人 γ-微管蛋白的 2.7 埃晶体结构。作者观察到 γ-微管蛋白-GTP-γ-S 的弯曲构象，类似于 GDP 结合的未聚合 α-β-微管蛋白。微管蛋白被认为代表一类独特的 GTP 结合蛋白，并且 γ-微管蛋白中的构象转换可能不同于信号 GTP 酶的核苷酸依赖性转换。晶体堆积相互作用复制了微管中α-微管蛋白和β-微管蛋白之间的横向接触，这种关联可能形成了γ-微管蛋白环复合物内γ-微管蛋白寡聚化的基础。 γ-微管蛋白环复合物中横向相关的γ-微管蛋白可能通过提供增强α-β-微管蛋白异二聚体之间本质上较弱的横向相互作用的模板来促进微管成核。因为它们是二聚体，α-β-微管蛋白不能在弯曲构象中形成微管样横向关联。他们在晶体中观察到的伽玛微管蛋白的横向阵列揭示了单体微管蛋白的独特功能特性。

▼ 分子遗传学

Poirier 等人在 3 名患有复杂皮质畸形 4（CDCBM4; 615412）的无关患者中（2013）鉴定了 TUBG1 基因的杂合突变（191135.0001-191135.0003）。其中两个突变被证实是从头发生的，而第三名患者父亲的 DNA 却无法获得。前 2 个突变是通过全外显子组测序发现的，并且不存在于多个基因组数据库中，包括 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组变异服务器和本地巴黎笛卡尔生物信息学平台数据库。第三个突变是通过对 162 名患有各种皮质发育畸形的个体进行同一基因的变异筛查而发现的。一些突变的体外功能表达研究表明它们引起有丝分裂微管组织的缺陷。小鼠胚胎中 Tubg1 的敲低改变了皮质放射状神经元的迁移，导致室下和中间区的迁移细胞停滞，并损害了向皮质板的迁移。普瓦里尔等人（2013）假设了显性负效应。研究结果表明，TUBG1 在皮质生成过程中的神经元迁移中发挥作用，并扩展了基于微管的细胞过程与适当皮质发育之间的关联。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 复杂皮质发育不良，伴有其他脑部畸形 4
TUBG1、LEU387PRO

Poirier 等人在一名患有复杂皮质发育不良并伴有其他脑部畸形 4（CDCBM4; 615412）的 21 岁患者中（2013）鉴定了 TUBG1 基因中的从头杂合 c.1160T-C 转变，导致高度保守残基处的 leu387 到 pro（L387P）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并且在多个基因组数据库中不存在，包括 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组变异服务器和当地巴黎笛卡尔生物信息学平台数据库。该患者患有小头畸形（-5.5 SD）和早发性癫痫，并且因痉挛性四肢瘫痪卧床不起。脑部 MRI 显示后无脑回、额叶厚回和厚皮质。体外功能表达研究表明，伴侣蛋白依赖性折叠以及单体γ-微管蛋白的产量受到损害。在酵母中，一些表达突变蛋白的细胞也具有异常的有丝分裂特征，这与不正确的核定位和有丝分裂微管组织的缺陷一致。

.0002 复杂皮质发育不良，伴有其他脑部畸形 4
TUBG1、TYR92CYS

Poirier 等人在一名患有复杂皮质发育不良并伴有其他脑部畸形 4（CDCBM4; 615412）的 1.5 岁患者中（2013）鉴定了 TUBG1 基因中的从头杂合 c.275A-G 转变，导致 GTPase 结构域附近高度保守的残基处发生 tyr92 至 cys（Y92C）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并且在多个基因组数据库中不存在，包括 dbSNP、1000 Genomes、Exome Variant Server 和本地 Paris Descartes 生物信息学平台数据库。该患者患有小头畸形（-4 SD）和婴儿痉挛症，并因痉挛性四肢瘫痪卧床不起。脑部 MRI 显示后脑回、额叶厚脑回、厚厚的皮质和厚厚的畸形胼胝体。对酵母的研究表明，这种突变导致星形微管的数量和平均最大长度增加，以及纺锤体极体中新微管成核的频率降低。许多表达突变蛋白的细胞也具有异常的有丝分裂特征，这与不正确的核定位和有丝分裂微管组织的缺陷一致。

.0003 复杂皮质发育不良，伴有其他脑部畸形 4
TUBG1、THR331PRO

Poirier 等人在一名患有复杂皮质发育不良并伴有其他脑部畸形 4（CDCBM4; 615412）的 31 岁患者中（2013）鉴定了 TUBG1 基因中的杂合 c.991A-C 颠换，导致 γ-γ 相互作用结构域中高度保守的残基处发生 thr331-to-pro（T331P）取代。母亲体内不存在这种突变，但无法获得父亲的 DNA。该突变是通过对 162 名患有各种皮质发育畸形的个体进行 TUBG1 基因变异筛查而发现的。患者患有正常头畸形、中度智力障碍和早发性癫痫。脑部 MRI 显示后脑回肥厚、后皮质下带异位和厚的、畸形的胼胝体。