APERT综合征

Apert综合征是一种先天性疾病，主要特征为颅突突，中面部发育不全，以及手脚和趾骨有骨结构融合的倾向。大多数病例是零星的，但是已经报道了常染色体显性遗传（Mantilla-Capacho et al。，2005）。

Cohen（1973）对所有“颅突神经综合征”进行了综述。

Apert综合征是由10q26号染色体上FGFR2基因（176943）的杂合突变引起的。

Crouzon综合征（123500）和Pfeiffer综合征（101600）是具有重叠特征的等位基因疾病。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Apert（1906）定义了一种包括颅骨畸形的综合症，其特征为头颅性头颅型头顶畸形，并且手和脚的关节突部完全融合，具有骨结构融合的趋势。当所有手指都被蹼击时，该手已与汤匙进行了比较，而当拇指释放时，已与产科手进行了比较。

Blank（1960）对英国出生的54例Apert综合征患者的病例材料进行了汇总。区分了两种临床类别：（1）“典型”的头颅综合征，适当使用Apert的名字；（2）其他形式合为“非典型”的头颅骨突触。区分这两种类型的特征是中指手部肿块，其单个指甲在2-4位数手指中常见，在Apert综合征中发现，而在其他类型中则缺乏。54个中有39个属于Apert类型。12例尸检中有6例显示内脏异常，但没有一个完全相同。绍尔特和圣奥本（1966） 指出Apert综合征的进行性骨质疏松症发生在脚，手，腕骨，骨，颈椎和颅骨，并建议“有症状的进行性骨质疏松症”作为更合适的名称。

在关于克鲁赞病的报告中，道奇等人（1959）描述了2例偶发性Cruzon型颅面部改变并伴有双脚和双脚病例。大多数结论认为，这种疾病实际上是具有异常特征的面部特征的Apert综合征（Temtamy和McKusick，1978）。

Kreiborg等（1992年）发现68％的Apert综合征患者的颈椎融合：单次融合37％，多次融合31％。C5-C6融合是最常见的。相反，子宫颈融合发生在25％的克鲁赞病患者中，并且最常见的仅涉及C2-C3。Kreiborg等（1992）得出结论，当融合存在时，C5-C6参与Apert综合征和C2-C3参与Crouzon病可用于区分这两种情况。在这些患者进行手术麻醉之前，必须对颈椎进行放射照相研究。

Wilkie等（1995）根据Upton（1991）分类的修改版本对Apert综合症的症状严重程度评分。在Apert手中，中间的3位指趾始终是同义词。在最不严重的情况下，类型为1，拇指和食指的一部分与齿状肿块分开；在类型2中，小指不分开；在类型3中，包括拇指和所有手指。同样，脚上的趾甲可能主要涉及3个侧指（类型1）或具有单独大脚趾的指2-5（类型2），或者是连续的（类型3）。

Cohen and Kreiborg（1995）使用临床，皮肤象形文字和放射照相方法研究了Apert综合征的44 对手和37对脚。他们还研究了一个31周死胎的手的组织学切片。他们指出，一般而言，上肢比下肢受到的影响更大。在脚上从未发现过远端指骨和突触的联合。

▼ 其他功能
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不同程度的精神缺陷与Apert综合征有关。但是，也有智力正常的人的报告。在生命早期进行颅骨切除术的个体可能会改善智力。Patton等（1988）对29例患者进行了长期随访，其中14例（48％）智商正常或临界，9例轻度智障（IQ，50-70），4例中度智障（IQ，35- 49）和2（7％）的严重智障（智商低于35）。早期颅骨切除术似乎并未改善智力结果。具有正常或边缘智能的7个辍学学生中有6个正在全职工作或接受职业培训。与诸如Park and Powers（1920），Cohen和Kreiborg（1990）的早期结论相反。得出结论，许多患有Apert综合征的患者患有智力障碍。他们获得了有关30例胼胝体畸形，边缘结构或两者兼有的患者的信息，并建议这些畸形可能是导致智力低下的原因。进行性脑积水似乎并不常见，并经常与非进行性脑室肥大相混淆。

Cinalli等（1995年）发现，在65例Apert综合征患者中，只有4例需要进行分流以进行进行性脑积水。他们的患者中只有1.9％患有小脑扁桃体的慢性疝，在克鲁森综合征的患者中，这一发现占72.7％。

Reiner等人在回顾他们的70名患有Apert综合征的儿童的系列时（1996年）发现50％的1岁前颅骨减压儿童的智商大于70，而在以后的手术中只有7.1％。胼胝体畸形和心室大小与最终的智商没有关系，而透明隔的异常却有关系。智力成就的第三个重要因素是孩子成长的环境。与家人同住的患者中，智商是正常的，占39.3％，而在住院患者中，智商只有12.5％。

佩尔兹等（1994年）报道了一个18个月大的女孩，除了典型的Apert综合征外，还患有远端食管狭窄。

Cohen and Kreiborg（1995）评论了136例Apert综合征的皮肤表现（Cohen and Kreiborg，1993）。在所有患者中均发现多汗症。青春期后皮肤变得油性，面部，胸部，背部和上臂上都有痤疮样病变。作者评论并说明了“眉毛间断”现象，这可能是由于潜在的骨缺损所致。额骨的眶板很短，导致蝶骨缝线尽早融合。这导致眶上翼明显向后退和抬高，在侧面最为明显。眉毛的折断对应于该缺陷。几例患者前额皮肤过度皱纹。

Maroteaux和Fonfria（1987）报道了一名看似典型的Apert综合征患者，除了手的后轴多指和脚的前轴多指。作者无法辨别这些发现是代表Apert综合征的低频特征还是独特的综合征。Sidhu和Deshmukh（1988）报道了一对表弟夫妇的孩子中的一个相似病例。但是，Gorlin（1989）怀疑是否存在一个单独的隐性实体，并指出在脚部多指症，尤其是replication骨的复制在Apert综合征中并不罕见。

Lefort等（1992年）报道了一位患有Apert综合征和部分前轴多指畸形的患者，其特征是第一个and骨重复且有6个指骨。

Cohen and Kreiborg（1995）在44例Apert综合征患者中有3例（7％）观察到手的后轴多指畸形，并指出尽管这种情况并不罕见，但并非罕见。作者认为，“顶头颅突”与“顶头突突”代表假性区分，应停止使用这些术语。

Mantilla-Capacho等（2005年）报道了一个女童，具有典型的Apert综合征特征，手脚前轴多指骨远端融合。她没有c裂。遗传分析显示常见的FGFR2突变（S252W; 176943.0010）。作者指出，仅报道了8例Apert综合征和多指症患者，他们的病例是首次通过遗传分析确认的病例。Mantilla-Capacho等（2005年）得出结论，尽管多发性畸形虽然很少见，但应被认为是Apert综合征异常谱的一部分，并建议将Apert综合征视为头颅多突综合征的一部分。

Quintero-Rivera等人在对30例Apert综合征患者的颅骨影像学进行的综述中（2006年）报道了脑室肥大（76％的患者），脑积水（13％），完全不存在隔膜中隔（17％），部分不存在隔膜中隔（23％）以及胼胝体缺损（23％）。此外，有21例半规管异常，28例颈椎椎间孔狭窄，5例Chiari I畸形，5例低位小脑扁桃体和2例颅后窝蛛网膜囊肿。

在对63例颅面外科手术前的Apert综合征患者进行的回顾中，Khong等人进行了研究（2006年）发现，平均年龄为4，至少有14％患有弱视，60％患有斜视，19％患有屈光参差，34％的眼睛患有屈光不正。至少有8％的患者发生暴露性角膜病变和角膜瘢痕，至少有8％的患者发生视神经萎缩。

安德烈（Andreou）等人（2006）报道了一个4岁的Apert综合征的女孩，与FGFR2基因的杂合突变（P253R; 176943.0011）有关。她还患了膀胱低度乳头状尿路上皮癌。在膀胱肿瘤中未发现FGFR3（134934）突变。

▼ 遗传
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尽管Apert综合征的大多数病例都是零星的，但它也遵循常染色体显性遗传。罗伯茨和霍尔（1971）观察到受影响的母亲和女儿。范登·博世（Van den Bosch）（被布兰克（Blank）引用，1960年）观察了母子的典型畸形，韦奇（Weech（1927））报告了母女。有力证据表明常染色体显性遗传。父亲的年龄效应是明显的。

Allanson（1986）描述了2名患有Apert综合征的姐妹，这些姐妹出生于正常，无亲戚的父母。提出了萌发镶嵌。

Rollnick（1988）描述了据称是受影响父亲和女儿中男性遗传艾珀特综合症的第一个例子。

▼ 诊断
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产前诊断

伦纳德等（1982年）通过胎儿镜检查对Apert综合征进行了产前诊断。

Chang等（1998）排除了在患有FGFR2基因突变的受影响妇女的胎儿中诊断出Apert综合征的可能性（P253R; 176943.0011）。

▼ 发病机理
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Lomri等（1998）分析了来自具有FGFR2突变的Apert综合征婴儿和胎儿的颅盖细胞的增殖和分化。组织学分析显示，与年龄匹配的对照组相比，Apert胎儿颅骨中的骨化过早，骨膜下骨形成的程度增加以及碱性磷酸酶阳性的骨母细胞。分离自Apert综合征婴儿和胎儿的成骨前颅骨颅盖细胞在基础条件下或对外源性FGF2的反应中显示正常的细胞生长。相比之下，碱性磷酸酶阳性颅盖细胞的数量是Apert突变最频繁的S252W突变胎儿颅盖细胞的数量的四倍（正常值）（176943.0010），表明成骨细胞谱系中细胞的成熟率提高。这些和其他结果表明，Apert FGFR2突变导致进入成骨途径的前体细胞数量增加，最终导致胎儿发育过程中骨膜下骨基质形成增加和颅骨骨化过早。因此，在Apert综合征的颅骨突触中，改变的基因型和细胞表型之间建立了联系。

Miraoui等（2010年）使用微阵列分析来研究Apert颅突神经病中FGFR2突变激活的信号通路。转录组分析显示，与野生型细胞相比，人类Apert颅骨成骨细胞中EGFR（131550）和PDGFR-α（173490）的表达异常增加。EGFR和PDGFR的药理抑制作用减少了Apert成骨细胞表型成骨细胞基因的病理上调和体外基质矿化。活化的FGFR2通过激活PKC-α（176960）依赖的AP1来增强EGFR和PDGFR-α mRNA表达（参见JUN，165160）转录活性。Apert成骨细胞中EGFR蛋白表达的增加部分归因于转录后机制，该机制涉及Sprouty2（602466）-Cbl（165360）相互作用增加，导致Cbl螯合和EGFR泛素化减少。

▼ 分子遗传学
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在所有40例不相关的Apert综合征患者中，Wilkie等人（1995）确定了FGFR2基因的外显子7中2个突变之一的杂合性：S252W（176943.0010）或P253R（176943.0011）。这些发现证实了Apert综合征与Crouzon综合征是等位基因。

对于患有Apert综合征的患者，Oldridge等人（1997）鉴定了FGFR2基因的外显子7的非规范突变（S252F；176943.0017）。

在260例Apert综合征的病例中，Oldridge等人（1999年）发现172个带有S252W突变，而85个带有P253R突变，这表明Apert综合征的分子机制非常特殊。两名患者在第9外显子（176943.0025）或附近插入了Alu元素。

Lajeunie等（1999）在36位Apert综合征患者中分别鉴定出S252W和P253R突变，分别为23位（64％）和12位（33％）。一名受影响的胎儿患有S252F突变。

Moloney等（1996年）发现118例Apert综合征患者中有74例具有FGFR2 S252W突变，而44例具有P253R突变。Moloney等人使用易发突变外显子侧翼的相邻内含子的序列分析和一种新颖的基于PCR的测定法ARMS（扩增难治性突变系统）来确定57个信息家族中的突变等位基因和附近多态性的相位（1996）确定在所有情况下，突变等位基因均起源于父系。作者指出，在许多疾病中明显存在父系偏向点突变，但在Apert综合征中观察到偏向父系突变是不寻常的。注意到父亲的年龄效应。数据表明，涉及CpG二核苷酸的S252W突变比不涉及P253R突变的父本年龄效应更强。

Glaser等（2003）使用等位基因特异性肽核酸PCR测定法确定148个21-80岁的男性精子中的FGFR2突变频率。在没有孩子的Apert综合征的男性中，年龄最大的人群中具有FGFR2突变的精子数量增加。这些年长的男性也更有可能在精子中同时具有两种突变。但是，这种与年龄相关的突变频率增加不足以解释Apert综合征的出生频率。相反，在年龄较小且患有Apert综合征儿童的男性中观察到的突变频率明显更高，这表明选择具有特定突变的精子。Glaser等（2003年）得出的结论是，导致父亲年龄影响的因素可能包括选择的子集和一部分因患有艾珀特综合症的孩子而导致的一部分男性中更高数量的突变精子。在白细胞中未观察到这些突变的频率与年龄相关的增加。选择和/或质量控制机制，包括DNA修复和凋亡，可能会导致突变频率上的细胞类型差异。

▼ 基因型/表型的相关性
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Park等（1995年）报道了36位Apert综合征患者，其中35位在FGFR2基因中携带S252W或P253R突变，这两个突变的发生率分别为71％和26％。对29种不同临床特征的研究表明，由2个主要突变定义的2个亚组之间无统计学显着差异。

Slaney等（1996年）发现了2种FGFR2突变对Apert综合征的综合征和c裂的不同作用。在70名与Apert综合征无关的患者中，有45名具有S252W突变，而25名具有P253R突变。患有P253R突变的患者，手和脚的症状更为严重。相反，在具有S252W突变的患者中c裂明显更为常见。在与Apert综合征相关的其他畸形的患病率中未发现令人信服的差异。

Lajeunie等（1999年）通过基因分析证实，在36例Apert综合征患者中，临床差异很大。两名患者没有颅骨融合的临床或影像学证据。在另外2名具有非典型形式的综合征和颅骨异常的患者中，检测到特定的突变有助于做出诊断。

von Gernet等人在21位接受了颅面手术的Apert综合征患者中（2000年）发现具有P253R突变的患者术后颅面外观更好，而这些患者的症状严重程度更为明显。6名患者发生P253R突变，15名患者发生S252W突变。

▼ 细胞遗传学
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Dodson等（1970）描述了在患有Apert综合征的患者中染色体2的短臂向染色体11或12的长臂的缺失-移位。他们发现了另外3例Apert综合征的染色体异常报道。

▼ 人口遗传学
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Blank（1960）估计Apert综合征的发生率为160,000例新生儿中的1例。

科恩等（1992）研究了在丹麦，意大利，西班牙和美国4个地区的Apert综合征的出生率。总共有57例婴儿的患病率约为每百万个婴儿15.5例，是早期研究确定的两倍。突变率计算为每个基因每代7.8 x 10（-6）。Apert综合征约占所有颅前突增生病例的4.5％。Czeizel等（1993年）报道匈牙利经验证的Apert综合征出生率是每百万活产9.9例。突变率经计算为每个基因每个世代4.6 x 10（-5）。给出了1980年至1989年之间观察到的其他14个“前哨”异常的数据。

Tolarova等（1997）报告指出，从1983年至1993年，加利福尼亚出生缺陷监测计划确定了33名患有Apert综合征的婴儿。加利福尼亚大学旧金山分校的颅面异常中心增加了22例样本。从这31例病例计算出的出生率是每百万活产中12.4例。每个世代每个基因的计算突变率为6.2 x 10（-6）。亚洲人的患病率最高（每百万活产中有22.3例），而西班牙裔的患病率最低（每百万中有7.6例）。在以人群为基础的31名受影响婴儿的子样本中，受影响的男性和女性人数几乎相等，但在旧金山抽样中，受影响的女性更多（性别比0.79）。在所有情况下，母亲的平均年龄为28.9，父亲的平均年龄为34.1岁。孩子出生时，几乎有一半的父亲年龄超过35岁。在超过20％的病例中，父母双方都超过35岁。

▼ 动物模型
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希尔等（2013）使用二维和三维成像评估携带P253R FGFR2突变的小鼠在P0和P2天之间的出生后大脑和颅骨发育（176943.0011）。产后第2天大致相当于人类婴儿的10个月大。与未受影响的同窝仔相比，在P0时，突变的大脑大1％，突变的头骨小2％。在P2处，杂合突变小鼠的颅骨比对照组小9％，尽管尺寸减小不是均匀分布的。与对照组相比，包括skeleton部在内的面部骨骼减少了11％，而神经颅骨减少了3％，并且颅骨后部神经颅骨的高度增加。P2突变小鼠的大脑大小与对照小鼠总体上没有什么不同，但是胼胝体缩短，中外侧增加和大脑后额尾生长减少。该发现与在Apert综合征的人类婴儿中观察到的发现相似。结果表明，在出生后的突变小鼠和对照小鼠中，大脑和头骨的大小和形式表现出不同的生长方式。但是，从P0到P2的颅脑关系的变化意味着受突变影响的每个组织都保持一定程度的孤立性，而不是一个组织指导另一个组织的发育。

▼ 命名法
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Vogt（1933）描述了一些病例，这些病例表现出Apert病的手足畸形特征以及Crouzon病的面部特征，这是由高度增生的上颌骨引起的。该综合征的症状不如Apert病严重，拇指和小指通常无关节。Nager和de Reynier（1948）将这种畸形命名为Vogt头畸形，而其他作者将其命名为Apert-Crouzon病，表明这两种异常的相似性。Temtamy和McKusick（1969）在较早的分类中将其称为ACS II。没有关于这种特定表型的遗传性遗传的报道，但这可能是由于生殖适应性低。

▼ 历史
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惠顿（Wheaton，1894）可能提供了Apert综合征的第一个描述（Mantilla-Capacho et al。，2005）。