夏科玛丽图斯病，X 连锁隐性，4，伴或不伴小脑共济失调； CMTX4
牛颈综合症； COWCK
伴有耳聋和智力低下的腓骨肌萎缩症
神经病、轴突运动感觉、耳聋和智力迟钝； NAMSD
NADMR
有证据表明 X 连锁隐性夏科-马里-图思病 4，伴有或不伴有小脑共济失调（CMTX4），也称为牛乔克综合征（COWCK），是由半合子引起的Xq26 号染色体上的 AIFM1 基因（300169） 发生突变。
AIFM1 基因的半合子突变还可导致具有重叠特征的 X 连锁耳聋 6（DFNX5; 300614） 和更严重的疾病 COXPD6（300816）。
▼ 说明
X 连锁隐性夏科-马里-图思病 4 伴或不伴小脑共济失调（CMTX4） 是一种线粒体疾病，表现为进行性神经功能障碍，具有高度可变的特征。发病年龄从婴儿期到青年期不等，患者可表现出不同的特征，包括听力损失、运动发育迟缓或由于周围神经病变和/或小脑性共济失调导致行走困难。大多数患者会出现所有特征，包括进行性感觉运动轴突神经病变和听觉神经病变引起的耳聋。其他更多变的特征可以包括认知障碍、脑成像中的小脑萎缩、小脑体征，例如构音障碍、异常眼外运动、震颤和辨认困难以及痉挛。存在显着的家族内变异：可变特征与线粒体功能障碍一致。长期使用核黄素治疗可能会对共济失调产生一定程度的轻微改善（Rinaldi 等人，2012 年总结；Heimer 等人，2018 年；Bogdanova-Mihaylova 等人，2019 年总结）。
▼ 临床特征
考乔克等人（1985） 报道了一个意大利裔美国大家庭在儿童早期出现缓慢进行性轴突感觉运动神经病，并伴有耳聋和认知障碍。遗传模式与X连锁隐性遗传一致。在女性中发现了感觉神经传导、肌电图和听力损失的轻微异常，但被认为不够一致，不足以用于携带者识别。 Sladky 和 Brown（1984） 也报道了该家族，并纳入 Fischbeck 等人对 4 个家族的研究中（1986）。
牧师等人（1995） 提供了 Cowchock 等人报告的家庭的后续情况（1985）。该家庭包括 7 名受影响的男性、3 名专性携带者女性和 4 名未受影响的男性。患者在生命的最初几年内受到严重影响，出现远端无力、肌肉萎缩、感觉丧失、反射消失、高弓足和锤状趾。 7 名受影响的男性中有 5 名患有耳聋，这 5 名男性中的 3 名还表现出智力低下或社会性发育迟缓。受影响男性的运动神经传导速度正常至轻度延迟，感觉传导明显异常。杂合女性无症状。
里纳尔迪等人（2012） 提供了 Cowchock 等人报告的该家庭的另一项后续行动（1985）。临床特征包括远端肌肉无力、萎缩和感觉丧失，对下肢的影响大于对上肢的影响。有些患者有认知障碍，有些患者有听力损失。实验室研究显示血清转氨酶升高和血清肌酸激酶升高。肌肉活检显示神经源性萎缩，电子显微镜显示肌膜下区域形状异常的线粒体数量增加。有些患者有认知障碍，有些患者有听力损失。 2 名患者的脑 MRI 显示幕上白质 T2 加权高信号。只有男性受到影响。
X 连锁隐性腓骨肌萎缩症伴小脑性共济失调（临床变异）
阿迪松等人（2015） 报道了一名 39 岁男性患有缓慢进展的线粒体疾病。他的早期发育正常，直到大约 1 岁时，他表现出行走困难。童年时期，他出现肢体和步态共济失调、听力丧失和认知障碍。在第二个十年中，他出现了视力缺陷、远端肌肉无力和萎缩，以及小脑功能障碍的特征，包括构音障碍、头部和躯干颤抖以及意向性震颤。 20 岁时，他开始坐轮椅。血清乳酸仅升高 1 次。脑部影像学显示进行性小脑萎缩、轻度皮质和丘脑萎缩，随后累及脑干和脊髓。神经传导研究显示轴突（主要是感觉）神经病变。他还患有视神经萎缩和视网膜病变，视力进一步丧失。肌肉活检显示慢性去神经支配、参差不齐的红色纤维、COX 免疫染色减少、复合物 IV 活性显着降低，而其他线粒体呼吸酶的活性降低幅度较小。遗传分析发现 AIFM1 基因中存在半合子错义突变（G262S；300169.0014）。阿迪松等人（2015） 得出结论，该患者的共济失调是由小脑萎缩和感觉神经病变引起的；该病例扩大了与 AIFM1 突变相关的表型谱。
海默等人（2018） 报道了一名 17 岁男性患者（患者 1），5 岁时出现听力损失；听性脑干反应（ABR）研究与听神经神经病变一致。 8岁时，他出现步态共济失调和反射低下，后来发展为广泛步态、辨距困难、构音障碍、震颤、运动迟缓和高弓足。脑成像显示小脑蚓部萎缩，神经传导研究显示轴突感觉运动神经病变。遗传分析发现 AIFM1 基因（M340T；300169.0015）存在半合子错义突变，该突变遗传自他的母亲。他的母亲在 50 岁时接受长春新碱治疗乳腺癌后出现严重的轴突神经病变。海默等人（2018） 还报告了一名 11 岁男孩（患者 2）具有不寻常的表型。在童年早期，他患有轻度肌张力减退、粗大运动迟缓和言语障碍。 4 岁时，他出现进行性严重肌阵挛，影响四肢、面部、喉部和上颚。肌阵挛对抗癫痫药物没有反应，也没有脑电图异常，因此作者得出结论，患者患有可能起源于脑干的运动障碍。 2 号患者出现小脑性共济失调和与脑成像中小脑萎缩相关的眼肌麻痹，以及伴有 ABR 下降和深部腱反射减弱的听力损失，这与神经病变一致。 10.5 岁时，他患上了心肌病，提示患有 COXPD6（300816）。据报道，两名患者智力正常。两名患者均未进行肌肉活检或 OXPHOS 活性评估。核黄素的长期治疗导致共济失调的轻微改善。
博格丹诺娃-米哈伊洛娃等人（2019） 报道了一个多代爱尔兰大家庭，其中 7 名男性患有 CMTX4 并伴有小脑性共济失调。 6 名患者在 14 至 34 岁之间出现听力损失，几年后出现行走困难和步态共济失调，尽管 2 名患者从小就有步态异常。第 7 名患者（患者 III-1）的病程更严重，听力损失（18 个月）和步态异常（4 年）更早出现，并且有明显的小脑体征，包括缓慢的眼跳、平滑追踪中断、小脑脑成像显示构音障碍、联动运动障碍、不协调和明显的小脑萎缩。只有一名其他受影响的家庭成员患有构音障碍，另一名成员的追求缓慢中断：这些发现与脑成像中轻微的小脑萎缩有关。患者中其他常见（如果有所不同）的特征包括耳鸣、高弓足、锤状趾、远端肌肉无力、萎缩、主要是下肢的感觉障碍以及上肢和下肢的反射减退。四名患者出现痉挛，通常与足底伸肌反应有关。电生理学研究与长度依赖性感觉运动轴突神经病一致，主要累及桡神经。此外，3 名患者患有色盲，但与该特征相关的基因没有突变。遗传分析发现 AIFM1 基因（M340T; 300169.0015） 中存在半合子错义突变，该突变与该家族中的疾病分离。博格丹诺娃-米哈伊洛娃等人（2019） 评论了该家族特征的家族内变异性以及与 Heimer 等人报告的具有相同突变的患者的表型差异（2018），这对于影响线粒体功能的疾病来说并不罕见。
▼ 遗传
考乔克等人（1985） 观察到 2 代中有 7 名受影响的男性通过女性相连，这与 X 连锁隐性遗传一致。
▼ 测绘
在一项针对 4 个受影响家庭的研究中，包括 Cowchock 等人报告的家庭（1985），Fischbeck 等人（1986） 发现近端长臂上的标记 DXYS1 和近端短臂上的 DXS14 之间的 X 染色体着丝粒区域存在连锁。该位置与同一工作人员在其他 3 个家庭中以及其他人研究的 X 连锁腓骨肌萎缩症的几个家庭中进行的连锁研究表明的位置相关。菲施贝克等人（1987） 发现 PGK（311800） 的连锁关系与 X 连锁腓骨肌萎缩症（CMTX1; 302800） 的连锁关系不同，表明这是一个遗传上和临床上不同的实体。
牧师等人（1995） 使用 X 染色体上的 DNA 标记来绘制 X 连锁隐性遗传性运动和感觉神经病的异常形式的基因座，该病在一个 3 代家庭中伴有耳聋和智力迟钝，最初由 Cowchock 等人报道（1985）。 Xq 上 19 个微卫星标记的连锁研究和单倍型分析表明 DXS425（Xq24） 和 HPRT（Xq26.1） 是侧翼标记。
▼ 分子遗传学
通过对 Cowchock 等人报道的 1 名原生家庭患者进行外显子组测序（1985），里纳尔迪等人（2012） 鉴定出 AIFM1 基因中的半合子突变（E493V; 300169.0002）。桑格测序证实该突变与家族中的疾病分离。对重组 E493V 突变蛋白的研究表明，一些结构变化改变了蛋白的氧化还原特性，但不影响呼吸链复合物的活性。与对照组相比，患者肌肉活检显示凋亡细胞数量增加，表明不依赖半胱天冬酶的细胞死亡途径被激活。
Ardissone 等人在一名患有 CMTX4 并伴有小脑性共济失调的 39 岁男性中（2015） 鉴定出 AIFM1 中的半合错义突变（G262S; 300169.0014）。这种突变是通过对一组与线粒体疾病有关的基因进行测序而发现的，它遗传自未受影响的母亲。在 ExAC 数据库中没有找到它。对患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示该蛋白的量减少，表明突变蛋白的不稳定性。
Heimer 等人在 2 名患有 CMTX4 且伴有小脑性共济失调的无关男孩中进行了研究（2018） 鉴定了 AIFM1 基因中的半合子错义突变（M340T, 300169.0015 和 T141I, 300169.0016）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，影响了高度保守的残基。该突变在一名患者身上从头发生，而另一名患者则遗传自未受影响的母亲。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
Bogdanova-Mihaylova 等人在来自多代爱尔兰家庭的 7 名患有 CMTX4 并伴有小脑性共济失调的男性中（2019） 鉴定出半合子 M340T 突变。该突变是通过全基因组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
