菲佛氏综合征；颅面部骨骼皮肤发育异常

Pfeiffer综合征是常染色体显性遗传性颅内突增生综合征，具有手脚特征性异常。已经确定了三种具有重要诊断和预后意义的临床亚型。第一类综合症与生活息息相关，包括颅突，中面部缺乏症，拇指宽大，脚趾宽大，近距离畸形和多变。2型由苜蓿叶的手掌和脚掌以及肘关节强直组成。3型与2型相似，但没有苜蓿叶形头骨。眼球突出严重，前颅底明显短。已经发现与3型有关的各种内脏畸形。早期消亡是2型和3型的特征（Cohen，1993）。Cohen and Barone（1994）进一步列出了3种类型的Pfeiffer综合征的发现。

菲佛综合症可能是由8号染色体上的FGFR1基因（136350）或10号染色体上的FGFR2基因（176943）的杂合突变引起的。某些家庭未对应到两个通过连锁研究发现这些基因座，提示其他遗传异质性。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Pfeiffer（1964）发现3代人中有8人受到影响，其中有2例是男性遗传给男性。醒目的特征是宽阔的拇指和大脚趾。拇指的近端指骨为三角形或梯形（有时与远端指骨融合），因此拇指朝外（即远离其他手指）。Martsolf等（1971年）描述了一个受影响的男孩的案例，据说他的母亲和母亲的同父异母兄弟也受到了影响。Saldino等报道了另一种与常染色体显性遗传一致的谱系（1972）。

Noack（1959）报道了一个43岁的男人和他的11个月大的女儿，他们两个都表现出头颅畸形和多突性。描述了拇指和大脚趾与后者重复的情况（前轴多指），以及同指。智力显然是正常的。后续诺亚克的通过菲佛亲族（1964年，1969年）指出，这种疾病是一样的acrocephalosyndactyly输入V.见历史部分。

Baraitser等（1980）报道了一个亲戚关于可变性的范围特别有启发性。先证者具有成熟的综合症，而在前三代的4个同胞中有8人有较大的幻觉，并且趾部有部分综合征（主要是趾2和3）。Vanek和Losan（1982）也说明了表达的可变性。Kroczek等（1986）描述了Kleblattschaedel与Pfeiffer综合征。拉斯穆森和弗里亚斯（1988）描述了一个有严重的菲佛综合症表现的女孩。该病例被认为代表了新的突变，直到对母亲进行了详细检查，发现其右拇指异常与菲佛综合症的轻度表达相一致。人们认为母亲有轻度的面部发育不全。母亲进行镶嵌的可能性似乎很高。母亲的父亲在她出生时已经40岁。

斯通等（1990年）描述了一个患有菲佛综合症的婴儿，其中气管显示出了一个坚固的软骨板代替了软骨环，该固体软骨板延伸了气管的整个长度并超出了隆突。这导致气管狭窄。

Soekarman等（1992年）描述了母子中的经典Pfeiffer综合征。婴儿的儿子有苜蓿叶的头骨异常。手术后儿童的发育似乎是正常的，这表明所有患有三叶叶头骨异常的儿童没有可怕的预后。

Vallino-Napoli（1996）回顾了9例2至12岁的Pfeiffer综合征患者的听力学和耳科特征。9例患者中有8例听力下降。损失的程度各不相同，但在大多数患者中为中度至重度。传导性听力损失7例，混合性听力损失1例；没有人有纯粹的感觉神经丢失。4例有中耳积液病史。CT的主要表现包括外耳道狭窄和/或闭锁，中耳腔发育不全和中耳腔扩大。在少数情况下，小骨小骨发育不良。除1个例外，内耳解剖正常。

罗宾等（1998年）报告了7例3型Pfeiffer综合征儿童的临床病程。尽管他们都有严重的表现，但3例发育基本正常，2例轻度延迟，1例中度延迟。

颅面-骨骼-皮肤发育异常

Shotelersuk等（2002年）描述了一个15岁的泰国男孩，患有未明确的颅骨融合症，其特征是多缝线颅骨融合症，持续性前font门，角膜巩膜硬化，胆道狭窄，听觉口闭锁，拇指和大脚趾闭锁，严重的脊柱侧弯，棘皮症黑人，脑积水和智力低下。放射学检查显示T9-T12时椎体的骨性强直性骨以及肱骨---尺骨关节，腕间关节，第五指的远侧指间关节，腓骨-胫骨关节，inter间关节和第一趾的远侧指间关节。

▼ 诊断
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产前诊断

冈萨雷斯等（2005）报道了3名胎儿在出生前被诊断出患有严重的菲佛综合症，他们的FGFR2基因均具有相同的杂合突变（S351C; 176943.0024）。所有3例患者在尸检时均具有软骨气管袖，无可见气管环。此外，所有患者均具有椎体异常，包括颈椎，胸椎和腰椎融合，其中2例也存在cro尾y外翻。

▼ 遗传
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Pfeiffer综合征是常染色体显性遗传疾病（Pfeiffer，1964；Saldino等，1972）。Cohen（1993）指出，除了至少十几个散发病例外，还报告了7个Pfeiffer综合征谱系（3个3代和4个2代）。

在对克鲁索氏综合征和普发综合征的零星病例进行的研究中，Glaser等人（2000）使用4个基因内多态性筛选总共41个家庭。其中22例（每个综合症11例）提供了信息。他们在22个家庭中发现了11种不同的突变。通过分子手段，他们证明了这些不同突变的起源在所分析的所有情况下都是父系的。与对照组个体的父亲相比，克鲁索氏综合征或普发综合征患者的父亲具有较高的父亲年龄（34.50 +/- 7.65岁对30.45 +/- 1.28，P小于0.01）。该数据扩展了先前的父本年龄信息，该信息涉及导致​​Apert综合征的零星FGFR2突变和导致软骨发育不全的FGFR3突变。

▼ 测绘
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染色体8

罗宾等（1994）证明了在一些菲佛综合症家庭的第8号染色体标记的连锁。通过在包含链接的DNA标记的人工染色体（YAC）上进行荧光原位杂交，他们将Pfeiffer综合征的1个基因定位在了8号染色体的着丝粒区域。通过排除其他家族的紧密联系，证明了该综合征的遗传异质性。由于FGFR1已被定位到8p12-p11.2，因此它成为Pfeiffer综合征的强大候选基因。

染色体10

通过与菲佛综合征家庭切断了与8号染色体连锁分析，包括最初报告的家庭菲佛（1964年），Schell等（1995）发现标记D10S190和D10S587之间的染色体10q。Crouzon综合征（123500）先前已与该区域相关，并由FGFR2基因突变引起。

▼ 分子遗传学
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Pfeiffer综合征，FGFR1基因突变

Muenke等（1994）在与染色体8连接的5个不相关的菲佛综合症家族的所有受影响的成员中，查出了FGFR1基因的一个特定突变（P252R; 136350.0001）。

罗西等（2003）报道了4个受影响的家族，它们具有共同的FGFR1 P252R突变，所有这些家族都表现出脚的特征性畸形，但是颅骨受累或缺乏。脚的外观为宽而扁平的拇趾，通常在内侧偏斜，并且有第二和第三趾的趾甲。作者认为，即使在没有颅骨突触的孤立病例中，脚的这种特征性外观也应促使寻找FGFR1中的P252R突变。

Pfeiffer综合征，FGFR2基因突变

Schell等。Lajeunie等人（1995）鉴定了与10号染色体相关的患有Pfeiffer综合征的患者的FGFR2基因突变（1995）和Rutland等（1995年）确定了一些患有Pfeiffer综合征的患者的FGFR2基因突变。Lajeunie等（1995）描述了在1个散发病例和1个家族形式的菲佛综合症中FGFR2突变。Rutland等（1995年）报道了7例散发的Pfeiffer综合征患者的FGFR2点突变。这些患者中有6个共享2个错义突变，也已在Crouzon综合征中报告过（见176943.0001和176943.0002）。Crouzon和Pfeiffer表型通常在家庭中“繁殖为真”，并且在不相关的个​​体中发现相同的突变并给出不同的表型是非常出乎意料的观察结果。

贝勒斯等（1996）描述了在10个不相关的家族中存在显性颅脑前突综合征的FGFR3基因的胞外域中的pro250-arg突变（134934.0014）。该突变（749C-G）恰好发生在FGFR3中的位置上，类似于分别在普发症和Apert综合征中报道的FGFR1（P252R; 136350.0001）和FGFR2（P253R; 176943.0011）中的突变。详细审查了Pfeiffer综合征和非综合征性颅脑前突的FGFR突变。

在患有严重的Pfeiffer表型的患者中，Tartaglia等人（1997）报道了在FGFR2基因的外显子IIIa中从头G到C的逆转，导致密码子290的trp-cys错义突变（T290C；176943.0019）。该患者患有苜蓿叶形畸形以及在普发综合征中发现的其他典型的眼，手和足异常。先前已在Crouzon综合征中报道了FGFR2密码子290的错义突变，但在Pfeiffer综合征中没有报道。

Schaefer等（1998）同样在2型菲佛综合症（176943.0032）中发现了T290C突变。婴儿有苜蓿叶头骨，眼球突出，尺尺骨骨ost，拇指宽大和脚趾大。但是，有很多重叠的Antley-Bixler综合征发现（207410）。Trp290似乎是FGFR2基因的主要热点。Meyers等人发现了trp290到arg的取代（1996年）在经典的克鲁佐综合征中，Park等人发现了trp290-gly突变（1995年），一种非典型的轻度克鲁森氏综合症。Schaefer等（1998） 如图（图2）所示，这是两个FGFR2热点区域trp290和cys342的序列，定义了外显子7和9的免疫球蛋白样结构域。

Plomp等（1998年）报告了5名无关患者，分别为2型和2型菲佛综合征。大多数患有这种形式的患者在出生后不久就死亡。死亡原因包括肺部疾病，脑部异常，早产和术后并发症。其中两名患者显示cys342-arg突变（176943.0002）。

颅面-骨骼-皮肤发育异常

Shotelersuk等人 在一个15岁的泰国男孩患有颅面部骨骼皮肤皮肤发育异常（2002年）确定了FGFR2基因中870G-T转化的杂合性，导致在蛋白质基因的胞外域中出现W290C取代（176943.0032）。Schaefer等报道了相同的突变（1998年）的一个病例中，具有与Antley-Bixler综合征重叠特征的Pfeiffer综合征（207410）。

▼ 历史
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Noack（1959）所描述的疾病在MIM的早期版本中被列为“ Acrocephalopolysyndactyly I型（ACPS I）”，并被认为与Apert综合征（101200）不同，其原因是存在多指畸形。在这种早期分类中，将Carpenter综合征（201000）命名为“头颅多突综合征II（ACPS II）”。

罗宾诺和索拉夫（Robinow and Sorauf，1975）描述了一种受到广泛影响的血统，他们称之为“诺亚克综合症”。在家庭中的病症报道Robinow和Sorauf（1975）中讨论了180750。