恶性间皮瘤; MESOM
已在恶性间皮瘤中鉴定出多个基因的体细胞突变。这些基因包括染色体 11p13 上的 WT1（607102）、染色体 1p22 上的 BCL10（603517）、染色体 9p21 上的 CDKN2A（600160）、染色体 22q12 上的 NF2（607379） 和染色体 3p21 上的 BAP1（603089）。
▼ 说明
恶性间皮瘤是一种侵袭性胸部浆膜内肿瘤，其病因与石棉有关。在美国，每年约有 2,000 至 3,000 人被诊断出患有此病，其中大多数人在诊断后 2 年内死亡（Bott 等人的总结，2011 年）。
另请参阅 614327 了解肿瘤易感综合征，该综合征可能在接触石棉后导致恶性间皮瘤的发展，并且是由染色体 3p21 上的 BAP1 基因（603089） 种系突变引起的。
▼ 遗传
关于间皮瘤的病因学，主要注意力适当地集中在环境因素上，特别是石棉暴露。李等人（1978） 报告了一名男子的妻子和女儿患有胸膜间皮瘤，该男子在造船厂担任管道绝缘工约 25 年，还患上了肺石棉肺和肺癌。除了该男子的衣服外，妻子和女儿没有接触到石棉。
里斯伯格等人（1980）描述了瑞典的一个家庭，其中父亲、三个兄弟和一个姐妹死于恶性间皮瘤。五人中有四人可能曾在建筑行业接触过石棉。所有人都是吸烟者。该地区恶性间皮瘤发病率较低。截至报告时，还有其他 8 名同胞未受影响（其中 2 名同胞因其他原因死亡）。作者认为，除了吸烟和石棉之外，遗传因素可能也参与了发病机制。
马滕森等人（1984） 在 2 对同胞中观察到恶性间皮瘤，并提出了遗传诱发因素的问题。
尽管常见的家庭或职业接触可能是家庭聚集的原因，但林奇等人（1985）还提出了间皮瘤发生和/或组织学特征中宿主因素的问题。他们报告了死于恶性胸膜间皮瘤的兄弟。
哈马尔等人（1989） 报道了从事石棉绝缘材料业务的 3 名兄弟患上了间皮瘤。在第二个家庭中，一位因职业接触石棉的父亲死于肾小管乳头状腹膜间皮瘤，11 年他的儿子也死于相同组织学类型的腹膜间皮瘤。尽管儿子有可能二次接触了父亲工作服中的石棉，但对儿子肺组织的定量石棉分析显示，石棉尸体的数量远低于一般城市人口的下限。没有职业接触石棉的情况。一名妇女在婴儿时期患上家族性间皮瘤，并在 32 岁时死于这种疾病，这表明了对孟德尔显性遗传的模拟。
Ascoli 等人的 3 个姐妹和一个表弟的胸膜恶性间皮瘤报告也表明了石棉暴露和宿主易感性的结合（1998）。这 3 名女性曾在同一家糖果店担任糕点师和/或糕点店店员；使用石棉隔热烤箱是推定的暴露源。该男子作为供暖系统保温工人有职业暴露。其他亲属也报告了恶性肿瘤（兄弟患喉癌；母亲患胸膜和肺癌；阿姨和叔叔患肺癌；表弟患肺癌）。
土耳其卡林村和图兹科伊村用于建造的石头中含有的毛沸石是从附近的洞穴中开采出来的，据称会导致一半村民患间皮瘤。鲁什迪-哈马迪等人（2001）构建了遗传流行病学图谱来测试一些村民是否有患间皮瘤的遗传倾向。对 526 个个体的 6 代扩展谱系的分析表明，间皮瘤是遗传性的，可能以常染色体显性方式遗传。居住在瑞典和德国的卡林和图兹科伊移民的恶性间皮瘤发病率与两个土耳其村庄相似或更高，这表明毛沸石只是遗传易感个体恶性间皮瘤病因的辅助因素。这一建议得到了数据的支持，数据显示卡利克镇和附近其他村庄没有出现间皮瘤病例，这些村庄的房屋中含有类似数量的毛沸石。
Carbone 和 Testa（2001） 声称，Roushdy-Hammady 等人的研究最终证明了土耳其卡帕多西亚地区对间皮瘤的遗传易感性（2001）。 Saracci 和 Simonato（2001） 提出了该研究未能证明遗传因果关系的几个原因。原因之一是在1978年之前，Baris等人的研究认识到该地区存在地方性间皮瘤（1978），间皮瘤被诊断为结核病、肺癌、转移性癌症或其他疾病。所报道的家谱中的一些家族成员肯定不晚于 1960 年去世，远早于当地对这种疾病的认识。多根等人（2001） 捍卫了关于毛沸石致癌性易感性的遗传因素的结论。 Saracci 和 Simonato（2001） 指出，考虑到在讨论石棉相关间皮瘤的责任时遗传因素可能具有的重要性，这个问题具有广泛的公共卫生影响。
▼ 细胞遗传学
Balsara 等人在 24 个源自未经治疗的原发性肿瘤的人类恶性间皮瘤细胞系中（1999） 进行了比较基因组杂交分析来识别染色体失衡。染色体丢失是基因组失衡的主要原因。最常见的代表性不足的部分是 22q（58%） 和 15q11.1-q21（54%）。为了更精确地绘制 15q 缺失区域，使用沿 15q 分布的一组多态性微卫星标记进行杂合性丢失分析，该标记定义了 15q11.1-q15 处染色体丢失的最小区域。巴尔萨拉等人（1999）表明该区域含有一个假定的肿瘤抑制基因，其丢失或失活可能导致许多恶性间皮瘤的发病机制。
穆斯蒂等人（2002） 描述了一个家庭，其中 3 名姐妹患有恶性间皮瘤，2 名胸膜瘤和 1 名腹膜瘤，1 名兄弟患有胸膜斑块。所有家庭成员均曾遭受过环境住宅型石棉暴露。从1951年到1964年的13年里，他们的住房都是由父亲的雇主——一家石棉水泥厂提供的；工厂仓库位于他们居住的大楼的底层。从石蜡包埋的恶性间皮瘤样本中提取的 DNA 通过比较基因组杂交（CGH） 来寻找染色体改变。 9p 号染色体缺失是恶性间皮瘤中的常见现象，也是其中 2 个姐妹中唯一的变化，这表明该区域可能是 1 个或多个肿瘤抑制基因的位点，这些基因在疾病的发展中发挥着重要作用，并且诱导对石棉致癌作用的更大的遗传易感性。
▼ 分子遗传学
Kratzke 等人通过对档案石蜡标本和肿瘤细胞系进行免疫组织化学分析（1995） 发现 p16（INK4）（CDKN2; 600160） 在非小细胞肺癌细胞系中表达，但在 12 个原发性胸廓间皮瘤细胞系中的 12 个和 15 个间皮瘤细胞系中的 15 个中不表达。所有肿瘤标本和肿瘤细胞系均表达野生型 RB1 蛋白（614041）。此外，CDKN2 的转染抑制了 2 个孤立的间皮瘤细胞系的生长。作者得出结论，CDKN2 基因失活是恶性间皮瘤病因学中的一个重要步骤。
巴塞尔等人（2002） 报道了一名 II 型神经纤维瘤病（NF2; 101000） 患者，在长期职业性接触石棉后患上了恶性间皮瘤。肿瘤组织的遗传分析显示，不仅 NF2 基因（607379） 所在的 22 号染色体缺失，而且 14 号和 15 号染色体也缺失，并且 7 号染色体获得了增加（2002） 表明具有 NF2 等位基因突变的个体更容易患间皮瘤。尽管间皮瘤不是 NF2 的常见特征，但作者引用了 Knudson（1995） 的观察结果，即肿瘤抑制基因的体细胞突变，例如 NF2、RB1 或 p53（191170），在以下肿瘤类型中可能很常见这不是遗传性疾病的特征，可能是由于所涉及细胞的增殖时间所致。
Bott 等人通过研究拷贝数变化，然后对 53 个原发性恶性胸膜间皮瘤（MPM） 样本进行候选基因测序（2011） 鉴定出染色体 3p21.1 上的 BAP1 基因（603089） 是一种常见的体细胞失活基因。 53 个肿瘤中有 12 个（23%） 存在非同义突变，16 个（30%） 的 BAP1 基因座至少有单拷贝基因组丢失。具有突变的肿瘤显示 BAP1 核染色缺失。 BAP1 丢失在 MPM 肿瘤的孤立收集中得到证实。突变的体细胞性质在所有与可用正常组织相匹配的肿瘤中得到了证实。表达野生型 BAP1 的间皮瘤细胞系中 BAP1 的敲低导致增殖缺陷，细胞在 S 期积累，并且还下调 E2F（参见例如 189971）反应基因。鉴于 BAP1 在组蛋白泛素化调节中的已知作用，研究结果表明转录失调是一种致病机制。测序还证实了 NF2 基因中频繁的失活突变（53 个中的 11 个；21%），并在 LATS2 基因（604861）（53 个中的 2 个；3.8%）和 LATS1 基因（53 个中的 2 个）中发现了先前未描述的错义突变。 ；3.8%）。
