终末骨发生，II 型； AO2

AOII
新生儿骨发育不良 I

此条目中涉及的其他实体：
DE LA CHAPELLE 发育不良，包括； DLCD，包括

有证据表明 II 型端骨发育不良（AO2） 和 de la Chapelle 发育不良是由 SLC26A2 基因（606718） 的纯合或复合杂合突变引起，该基因编码破坏性发育不良硫酸盐转运蛋白（ DTDST），位于染色体 5q32 上。

有关晚成骨遗传异质性的讨论，请参阅 AO1（108720）。

▼ 临床特征

沉默等人（1987） 描述了 4 例新生儿死亡侏儒症，类似于端骨形成，但具有一些独特的放射学和特征性组织病理学特征。他们提议将其命名为“atetelosteogenesis II”。 II型骨质增生，也称为I型新生儿骨发育不良，其特征是四肢严重缩短、胸部小、脊柱侧凸、马蹄内翻足、外展拇指和大脚趾以及腭裂。放射学检查结果包括颈椎后凸、脊柱侧弯、腰椎前凸、骶骨水平、椎骨扁平、冠状裂、圆形髂骨、髋臼扁平。肱骨远端通常是二叉的，股骨远端是圆形的。第二和/或第三掌骨以及第一和第二跖骨通常比手和脚的其他骨头大。由于胸腔较小导致气道塌陷和肺发育不全，患者出生后不久就会因呼吸功能不全而死亡。根据有关父母近亲结婚和未受影响父母的后代复发的报告，推测 AO II 作为常染色体隐性遗传。 AO II 与通常的非致死性常染色体隐性软骨发育不良、破坏性发育不良（DTD; 222600） 相似，但更严重（Sillence 等人，1987 年；Hastbacka 等人，1996 年）。

德拉夏贝尔发育不良

德拉夏贝尔等人（1972） 描述了近亲父母的死产儿子和女儿存在迄今为止未被识别的骨骼发育不良。四肢短得惊人，腓骨和尺骨几乎呈三角形。奇怪的是，中间的指骨是双的。两名同胞均患有腭裂、卵圆孔和博塔利导管未闭。该男孩还患有内分泌和血液学异常。可以推测这种骨骼发育不良与尺骨、腓骨和下颌骨发育不全类型的中粒侏儒症（249700） 之间的关系。惠特利等人（1986）报道了原家庭中的第三个受影响的孩子（女儿）和一个由无关父母所生的男婴的散发病例。所有人都存在腭裂。呼吸功能不全是每位患者的明显死亡原因。呼吸结构的软骨异常，并且该异常导致了喉部狭窄、气管支气管软化和肺发育不全的一致三联征。根据惠特利等人的说法（1986），Salonen（1982）报道的可能的 de la Chapelle 发育不良病例已被重新分类为 I 型骨质增生（108720）。

▼ 诊断

产前诊断

诺雷斯等人（1992） 描述了一个标记为 AO 类型 II 的病例，其中产前超声检查和新生儿放射学检查结果相互关联，为该实体的产前诊断提供基础。常染色体隐性遗传得到随后妊娠复发的支持。产前超声检查可以识别以下形态特征：椎体冠状裂、干骺端和骨骺异常、脊柱偏差（例如颈椎后凸和水平骶骨）、骨盆中额外的骨化中心以及拇指和脚趾的轴前偏差。

▼ 分子遗传学

由于 II 型端骨发生与较温和的、通常非致命性的骨性发育不良之间的相似性，Hastbacka 等人（1995, 1996） 研究了 3 名 AO2 患者的培养皮肤成纤维细胞，发现它们存在硫酸盐转运缺陷和蛋白多糖硫酸化缺陷，如骨性发育不良。此外，通过直接测序，他们观察到所有 3 名患者的 DTDST 基因均发生突变（参见 606718.0002-606718.0004）。其中一种突变也在灾难性不典型增生患者中被发现。因此，赫尔辛基的 de la Chapelle 描述 AO2 可能并非偶然，因为芬兰的营养不良异常常见。 AO2 病例可能是由一种突变的复合杂合性引起的，该突变在纯合时会导致灾难性发育不良，而另一种突变则会导致更严重的缺陷。

罗西等人（1996） 研究了 3 名 DTDST 基因突变患者的成纤维细胞培养物：一名患有营养不良（由 DTDST 突变引起的病症中最轻的），一名患有更严重的 II 型骨质增生，另一名患有称为 AO2 的中间表型/DTD。在所有 3 例患者中均发现无机硫酸盐掺入大分子的情况减少。这 3 例患者中的每一位均被发现在 DTDST 基因产物的第三个细胞外环中存在 arg279 至 trp 突变（606718.0002） 的杂合子。在 2 名患者（DTD 和 OA2/DTD）中，未发现其他结构突变，但成纤维细胞 cDNA 的 PCR 扩增和 SSCP 分析显示野生型 DTDST 等位基因的 mRNA 水平降低。罗西等人（1996） 指出这 2 名患者可能是“芬兰”基因的复合杂合子。该突变尚未在 DNA 水平上进行表征，并且已知会导致 DTDST 表达减少。第三名患者（AO2）具有 R279W 突变，并伴有一种新的突变，即胞嘧啶 418 的缺失，预示着移码提前终止。根据之前的观察，过早终止密码子会降低 mRNA 水平，该等位基因在 cDNA 中代表性不足。总共 11 名 AO2 或 DTD 患者中存在 DTDST R297W 突变，强调了这些情况之间的重叠。在 8 名分析的 IB 型软骨发育不全（ACG1B） 患者（该软骨发育不良家族中临床上最严重的成员）中未发现这种突变，表明 R279W 突变允许硫酸盐转运蛋白具有一些残留活性。

在 de la Chapelle 等人报告的受影响患者中（1972），博纳菲等人（2008） 鉴定出 SLC26A2 基因中的纯合突变（606718.0013）。研究结果证实 de la Chapelle 发育不良与其他 SLC26A2 疾病具有等位基因。

▼ 基因型/表型相关性

Macias-Gomez 等人在一名患有骨发育不全的墨西哥女孩中表现出一些不寻常的临床和放射学特征，这些特征通常在 II 型老年骨质增生中观察到（2004） 鉴定了 SLC26A2 基因中 R279W（606718.0002） 和 R178X（606718.0005） 突变的复合杂合性。患者患有外耳囊性肿胀、颈椎后凸、根茎畸形、“搭便车”症状等。拇指、双侧马蹄内翻足和短脚趾的特征高度提示为萎缩性发育不良。然而，她还表现出严重且进行性的颈椎后凸、肱骨远端 V 形、桡骨弯曲、骶骨水平以及第一和第二脚趾之间的间隙，这是 II 型骨质增生的典型特征。马西亚斯-戈麦斯等人（2004） 得出结论，轻度和重度突变的组合导致了中间的临床表现，代表了明显的基因型-表型相关性。

▼ 命名法

斯特恩等人（1990） 认为所谓的 II 型去骨质增生（Sillence 等人，1987） 实际上是 de la Chapelle 发育不良。他们建议放弃术语“无端骨发生 II 型”，但提出用“无端骨发生 III”来表示一种不同的情况（AO3；108721）。 Superti-Furga 等人（1996） 表示“仍不清楚”； de la Chapelle 发育不良是否与 II 型骨质增生相同。