智力发育障碍，伴有身材矮小和不同程度的骨骼异常； IDDSSA

有证据表明身材矮小和可变骨骼异常的智力发育障碍（IDDSSA） 是由染色体 7p22 上 WIPI2 基因（609225） 的纯合突变引起的。

▼ 临床特征

杰拉尼等人（2019） 报道了一个巴基斯坦近亲大家庭，其中 6 人患有类似的复杂神经发育障碍。详细描述了两名成年患者。其特征包括智力发育严重受损、智商低、言语和语言障碍，以及精细和粗大运动里程碑的获得延迟。脑成像显示整体脑容量减少。骨骼异常包括身材矮小、弯曲指、无名指弯曲、拇指发育不全、脚趾重叠、驼背或腰椎异常。心电图显示多种心律失常，但无临床意义；超声心动图正常。两名患者还患有亚临床甲状腺功能减退症。其他特征包括运动障碍、构音障碍以及冷静和顽皮的行为。

马鲁菲安等人（2021） 报告了 3 名同胞，年龄分别为 13 岁、11 岁和 7 ，患有获得性小头畸形、喂养困难、严重运动迟缓、烦躁、言语和社交迟缓，以及严重至极重度智力发育障碍。难治性癫痫发作在同胞婴儿期至 3 岁之间开始。所有同胞均患有运动障碍、反射亢进和痉挛性四肢瘫痪。 11 岁的同胞在 1.5 岁时出现发育退化，13 岁的同胞在 10 岁时出现严重溶血性贫血，并在 14 岁时死于呼吸衰竭。同胞的脑 MRI 结果包括白质体积缺失、脑室扩大、胼胝体发育不全、下蚓部发育不全和小脑齿状核异常。马鲁菲安等人（2021） 还报道了一名 5 岁女孩出现中度运动迟缓、严重言语和社交迟缓以及智力发育受损。她没有癫痫发作。她有共济失调步态和僵硬，以及行为问题，包括刻板行为、易怒和自残。脑部 MRI 显示白质体积减少、脑室扩大、胼胝体发育不全、下蚓部发育不全。

▼ 遗传

Jelani 等人报告的 IDDSSA 在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Jelani 等人在 4 名来自高度近亲巴基斯坦家庭的 IDDSSA 患者中进行了研究（2019） 鉴定了 WIPI2 基因中的纯合错义突变（V249M; 609225.0001）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。另外两名家庭成员受到影响，但 DNA 无法用于研究。与对照组相比，来自其中一名患者的成纤维细胞表现出应激诱导的自噬体形成受损，WIPI2 斑点减少，LC3（MAP1LC3A；601242）脂化减少，自噬通量减少。转染 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该突变显着降低了 WIPI2 与其他参与自噬的基因的相互作用，包括 ATG16L1（610767）；然而，这些异常在患者细胞中并不明显。

Maroofian 等人在 4 名 IDDSSA 患者中，包括来自埃及家庭的 3 名同胞和来自沙特家庭的 1 名患者（2021） 鉴定了 WIPI2 基因中的纯合错义突变（分别为 V184G，609225.0002 和 R242W，609225.0003）。两个家庭都是近亲结婚。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。