高尔基弹压受体复合体成员 2； GOSR2

高尔基圈套，27-KD； GS27
膜蛋白

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HGNC 批准的基因符号：GOSR2

细胞遗传学位置：17q21.32 基因组坐标（GRCh38）：17:46,923,160-46,975,890（来自 NCBI）

▼ 说明

GOSR2 基因编码囊泡对接蛋白的可溶性 NSF 附着蛋白受体（SNARE）家族的成员（Hay 等人，1997）。 GOSR2 定位于高尔基体，介导源自内质网（ER）的囊泡的对接和融合，这与囊泡转移中的作用一致（Larson 等人的总结，2018）。

▼ 克隆与表达

海伊等人（1997）从大鼠肝脏蛋白复合物中分离出大鼠 Gosr2，他们将其称为膜蛋白。作者将 25 kD 的蛋白质称为“膜蛋白”。显示其在相关蛋白质的大型复合物中的成员身份，并强调其对细胞内膜转移的可能重要性。

洛等人（1997）鉴定了编码人类、小鼠和大鼠膜蛋白的 cDNA，他们将其命名为 GS27（Golgi SNARE, 27-kD）。哺乳动物细胞的免疫荧光显示内源性 GS27 与高尔基体及其周围的囊泡结构相关。作者使用体外转运测定证明，GS27 参与了从内侧高尔基体到反式高尔基体以及反式高尔基体网络的蛋白质运动，但与 GS28（GOSR1；604026）不同，GS27 对从内质网到内质网的转运没有影响。顺式/内侧高尔基体。他们得出的结论是，蛋白质通过高尔基体的运动取决于 SNARE 介导的囊泡转移。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析和荧光原位杂交，Bui 等人（1999）将 GOSR2 基因定位到染色体 17q21。

▼ 基因功能

在真核细胞中，高尔基体从内质网（ER）接收新合成的蛋白质，并在共价修饰后将它们输送到细胞中的目的地。这些蛋白质从高尔基体的内（顺）面移动到质膜（反）面，穿过一堆池，朝向反高尔基体网络（TGN）。膜转运反应的特异性被认为是通过囊泡相关 SNARE（v-SNARE）与目标膜上的 SNARE（t-SNARE）正确配对形成复合物来确定的。然后，该复合物招募可溶性 NSF 附着蛋白（SNAP）和 N-乙基马来酰亚胺敏感因子（NSF；601633），形成 20S SNARE 复合物。海伊等人（1997）分离出一种大鼠肝脏蛋白复合物，代表内质网至高尔基体转移反应的中间体。该复合物包含所提出的顺式高尔基体囊泡受体突触融合蛋白-5（603189）、28-kD 高尔基体相关 SNARE（GOSR1; 604026）、酵母 Bet1（605456）和 Sly1 蛋白的大鼠同源物以及 2 个新蛋白 sec22b（604029）和 25-kD 膜蛋白。与 GOSR1、突触融合蛋白-5、sec22b 和大鼠 bet1 一样，membrin 是一种 C 末端锚定、细胞质定向的整合膜蛋白。通过表达表位标记膜蛋白的哺乳动物细胞的免疫荧光，Hay 等人（1997）发现表达的蛋白质主要在一半细胞的内质网中积累，而在其余细胞中主要在高尔基体中积累。该复合物的其他成员定位于高尔基膜，因此该复合物似乎重现了源自不同区室的蛋白质的囊泡对接相互作用。

▼ 分子遗传学

进行性肌阵挛癫痫 6

Corbett 等人在 5 名患有进行性肌阵挛性癫痫 6（EPM6; 614018）的无关患者中（2011）鉴定了 GOSR2 基因中的纯合功能丧失突变（G144W; 604027.0001）。单倍型分析表明，创始人效应很可能起源于欧洲，大约出现于 3,600 年前。

伴有或不伴有癫痫发作的先天性肌营养不良症

Tsai 等人对一名患有先天性肌营养不良症并伴有癫痫发作的 36 个月大男孩（MYOS; 620166）进行了研究（2013）鉴定了 GOSR2 基因中的复合杂合突变：剪接位点突变（604027.0003）和 G144W（604027.0001）。这些突变是通过全外显子组测序发现的；没有进行变体的功能研究。

Larson 等人在一名患有 MYOS 的 6 岁女孩（患者 3）中进行了研究（2018）鉴定了 GOSR2 基因中的复合杂合突变（M1R、604027.0004 和 G144W）。这些突变是通过全外显子组测序发现的；没有进行变体的功能研究。

Henige 等人对一名患有 MYOS 的 22 个月大女孩进行了研究（2021）鉴定了 GOSR2 基因中的复合杂合突变：G144W 和 Q28X（604027.0005）。这些突变是通过基于三重体的外显子组测序发现的，是反式的，遗传自无症状的父母。没有进行变体的功能研究。预计 Q28X 突变会导致无义介导的 mRNA 衰变或蛋白质截短，从而导致严重的功能缺陷，而 G144W 很可能保留部分功能。海尼格等人（2021）假设可能存在基于残留 GOSR2 蛋白功能的基因型/表型相关性，更多有害突变导致更严重的表型，表现为先天性肌营养不良症。

Stemmerik 等人在一名患有 MYOS 的 48 岁女性中进行了研究（2021）鉴定了 GOSR2 基因中的复合杂合突变（c.204-7A-G, 604027.0006; R107X, 604027.0007）。对患者肌肉组织的 cDNA 分析显示，40% 的 GOSR2 转录物剪接异常，并且肌肉组织中的膜蛋白染色减少。此外，α-肌营养不良聚糖被过度糖基化。 Stemmerik 等人与其他 MYOS 患者相比，该患者的表型相对较轻（2021）假设是由于 MYOS 残留的正常剪接所致。

关联待确认

迈耶等人（2020）进行了一项全基因组关联研究，利用英国生物银行 18,096 名参与者的小梁形态分形分析来研究心脏小梁的图像衍生表型。他们鉴定出 16 个重要位点，其中包含与血流动力学表型和细胞骨架树枝化调节相关的基因。对于扩张型心肌病和心力衰竭，与小梁减少相关的位点与疾病易感性增加相关。 GOSR2 周围的基因座在 2 个患者队列中分别与扩张型心肌病和心力衰竭显示出很强的相关性。在这两个队列中，小梁形成的增加导致疾病风险降低。 CRISPR介导的gosr2敲除青鳉胚胎表现出一系列严重至中度的异常心脏形态异常。迈耶等人（2020）的结论是，他们的研究结果表明心肌小梁在成人心脏功能中的作用，确定了调节结构复杂性的保守途径，并揭示了心肌小梁对心血管疾病易感性的影响。

▼ 动物模型

在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016）发现敲除人类 GOSR2 的小鼠同源物是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 癫痫，进行性肌阵挛，6
先天性肌营养不良症，伴或不伴癫痫发作，包括
GOSR2、GLY144TRP

进行性肌阵挛癫痫-6

Corbett 等人在 5 名患有进行性肌阵挛性癫痫 6（EPM6; 614018）的无关患者中（2011）鉴定了 GOSR2 基因中的纯合 c.430G-T 颠换（c.430G-T，NM_004287.3），导致 Qb-SNARE 结构域中的保守残基发生 gly144 至 trp（G144W）取代。在 584 条对照染色体中未发现该突变。对患者成纤维细胞的研究表明，突变蛋白未能定位于高尔基体，并且突变蛋白无法挽救缺乏 Gosr2 直向同源物的酵母菌株的生长。这些发现表明存在功能丧失效应。单倍型分析表明，创始人效应很可能起源于欧洲，大约出现于 3,600 年前。患者在生命的最初几年出现共济失调，随后在第二个十年出现动作性肌阵挛、癫痫发作、脊柱侧凸和丧失孤立行走能力。

范·埃格蒙德等人（2014）报道了另外 5 名患有 EPM6 的荷兰患者，他们都是 G144W 突变纯合子。表型是同质的，与 Corbett 等人报道的相似（2011）。

伴有或不伴有癫痫发作的先天性肌营养不良症

Tsai 等人讨论了 GOSR2 基因中的 G144W 突变，该突变在先天性肌营养不良伴癫痫发作的患者（MYOS; 620166）中以复合杂合状态发现（2013），参见 604027.0003。

Larson 等人讨论了 MYOS 患者复合杂合状态下发现的 GOSR2 基因中的 G144W 突变（2018），参见 604027.0004。拉森等人（2018）指出，ExAC 数据库中 121,408 个等位基因中的 5 个等位基因中发现了 G144W，没有纯合个体。

Henige 等人讨论了 MYOS 患者复合杂合状态下发现的 GOSR2 基因 G144W 突变（2021），参见 604027.0005。

.0002 癫痫，进行性肌阵挛，6
GOSR2、3-BP DEL、491AGA

Praschberger 等人对一名患有进行性肌阵挛性癫痫 6（EPM6; 614018）的 61 岁女性进行了研究（2015）鉴定了 GOSR2 基因中的复合杂合突变：框内 3-bp 缺失（c.491_493delAGA），导致蛋白质 SNARE 结构域中高度保守的残基 Lys164（K164del）缺失，以及常见的G144W 突变（604027.0001）。该患者的兄弟患有颈肌张力障碍，为 G144W 突变杂合子。没有进行突变的功能研究。该患者是 43 名患有类似疾病的患者之一，他们接受了 GOSR2 基因缺陷筛查。

.0003 先天性肌营养不良症，伴有癫痫发作
GOSR2、IVSDS、G-A、+1

Tsai 等人对一名患有先天性肌营养不良症并伴有癫痫发作的 36 个月大男孩（MYOS; 620166）进行了研究（2013）鉴定了 GOSR2 基因中的复合杂合突变：剪接位点突变（c.336+1G-A）和 G144W（604027.0001）。这些突变是通过全外显子组测序发现的；没有进行变体的功能研究。

.0004 先天性肌营养不良症，伴有癫痫发作
GOSR2，MET1ARG

Larson 等人在一名患有先天性肌营养不良症（MYOS；620166）的 6 岁女孩（患者 3）中进行了研究（2018）鉴定了 GOSR2 基因中的复合杂合突变：c.2T-G 颠换（c.2T-G, NM_001012511），预计会改变起始密码子并具有致病性，以及 G144W（604027.0001）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。她有一个患有类似疾病的妹妹，5 岁时死于呼吸衰竭；无法获得妹妹的 DNA。 c.2T-G 变体存在于 ExAC 数据库中 18,808 个等位基因中的 1 个中，而 G144W 存在于 121,408 个等位基因中的 5 个中，没有纯合个体。没有进行变体的功能研究。患者 3 的骨骼肌活检显示活跃的营养不良过程，通过蛋白质印迹分析和免疫荧光研究检测到 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239）糖基化低下。 α-肌营养不良聚糖的糖基化是正常的，涉及高尔基体的膜转移测定动力学与患者成纤维细胞中的对照相似。两姐妹都在 2 岁左右出现癫痫发作；患者 3 的癫痫发作通常很顽固。

海尼格等人（2021）指出 c.2T-G 突变将导致 met1 到 arg（M1R）的替换。

.0005 先天性肌营养不良，无癫痫发作
GOSR2、GLN28TER

Henige 等人在一名 22 个月大的患有先天性肌营养不良症但无临床癫痫发作的女孩（MYOS; 620166）中进行了研究（2021）鉴定了 GOSR2 基因中的复合杂合突变：c.82C-T 转换（c.82C-T, NM_004287.3），导致 gln28-to-ter（Q28X）取代，以及 G144W（604027.0001）。这些突变是通过基于三重体的外显子组测序发现的，是反式的，遗传自无症状的父母。预计 c.82C-T 转变会导致无义介导的 mRNA 衰减或蛋白质截短，从而导致严重的功能缺陷。然而，尚未进行变体的功能研究。该患者有严重的发育迟缓，需要饲管，并且在没有临床癫痫发作的情况下显示出癫痫样活动的脑电图证据。未进行肌肉活检。

.0006 先天性肌营养不良症，伴有癫痫
GOSR2，c.204-7A-G

Stemmerik 等人在一名患有先天性肌营养不良症（MYOS；620166）的 48 岁女性中进行了研究（2021）鉴定了 GOSR2 基因中的复合杂合突变：c.204-7A-G 转变（c.204-7A-G，NM_004287.4），导致异常剪接，以及 c.319C-T 转变，导致异常剪接在 arg107-to-ter（R107X; 604027.0007）替换中。这些突变是通过对 256 个基因进行下一代测序鉴定的，并通过桑格测序证实，是在父母的携带状态下发现的。这两种变体在 gnomAD 数据库中的报告频率较低。患者肌肉组织的 cDNA 分析表明，40% 的 GOSR2 转录物剪接异常，肌肉组织中膜蛋白染色减少。

.0007 先天性肌营养不良症，伴有癫痫发作
GOSR2、ARG107TER

讨论 GOSR2 基因中的 c.319C-T 转变（c.319C-T，NM_004287.4），导致 arg107-to-ter（R107X）取代，该取代在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态被鉴定： Stemmerik 等人提出的先天性肌营养不良症伴癫痫发作（MYOS; 620166）（2021），参见 604027.0006。