发育不良； DTD
DD
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包括发育不良、宽骨扁平椎体变异
破坏性发育不良（DTD） 是由染色体 5q32 上的 DTDST 基因（SLC26A2；606718） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 临床特征
患有骨性发育不良的患者会出现脊柱侧凸、双侧畸形足、耳廓畸形伴软骨钙化、肋软骨过早钙化，以及某些病例中的腭裂。特别有特色的是“搭便车的人”。拇指由于第一掌骨畸形。 “灾难性”一词是指“灾难性的”。 Lamy 和 Maroteaux（1960）从地质学中借用了这一术语：地壳变形是地壳弯曲的过程，由此形成山脉、大陆、海洋盆地等。过去，案例曾以多种不同的名称进行描述。请参阅 Mau（1958） 在他的“多发性先天畸形和挛缩”部分中描述的案例。这些病例经常被扔进医院诊断档案中先天性多发性关节弯曲的废纸篓中。许多所谓的软骨发育不全伴马蹄足的病例都是灾难性侏儒症的例子（例如，Kite，1964）。足部畸形相对难以手术治疗。 Langer（1967） 将表型上为轻度形式的灾难性侏儒症的实体称为“灾难性变体”。骨骼变化在性质上相似，但不太严重。软组织变化不存在或轻微，并且马蹄足不像普通的灾难性侏儒症那样对治疗有抵抗力。 Taybi（1963） 以及 Jager 和 Refior（1969） 的报告中提到了血缘关系。弗里德曼等人（1974）描述了由于气管、喉部和支气管软骨异常导致的气道塌陷导致的死亡。霍姆格伦等人（1984） 观察到一对兄妹患有灾难性发育不良和 E 三体性（可能是 18 三体性）嵌合体。古斯塔夫森等人（1985） 研究了 14 个 DTD 病例，其中包括 3 对同胞。六人在出生后不久就因呼吸和循环功能不全而死亡。作者认为，这些病例（包括 2 对同胞）具有致命的 DTD 类型。所有病例的出生体重均低于非致命病例，并且放射线检查存在差异； 6 例均存在关节重叠和颈椎脱位。6 例死亡病例中有 4 例发现先天性心脏缺陷，但非致命病例均未发现先天性心脏缺陷。
Hall（1996） 描述了同胞中的极端变异性，其中 3 名同胞被诊断患有灾难性发育不良。他评论说，在某些情况下，表型可能足够温和，导致诊断不确定。
Makitie 和 Kaitila（1997） 收集了 121 名芬兰 DTD 患者的生长数据。他们报告称，成年男性平均身高为 135.7 厘米，女性为 129 厘米。生长障碍是进行性的，部分原因是青春期生长突增缺失或较弱。生长障碍的严重程度差异很大，即使在同胞之间也是如此。最终身高与父母中间身高不相关，但与 1 岁时和 5 岁时的身高相关性良好。儿童期相对体重正常，青春期后相对体重增加；头围正常。 Makitie 和 Kaitila（1997） 开发了标准生长曲线，用于跟踪 DTD 患者。他们指出，这些图表将有助于预测成人身高和评估促进生长的疗法。
阿尤比等人（2001） 描述了一位患有灾难性侏儒症且身高不足 100 厘米的女性的成功怀孕。严重限制性肺疾病的呼吸系统并发症需要密切关注。
▼ 诊断
产前诊断
Gollop 和 Eigier（1987） 在妊娠 16 周时通过超声检查发现四肢异常短和拇指侧向突出，诊断出这种疾病。研究是由受影响儿童的先前出生引发的。骨长度的正常值取自 Hobbins 等人（1982）。巴特勒等人（1987） 得出结论，掌指骨模式轮廓（MCPP） 可能是一种有用的诊断工具。格姆布鲁赫等人（1988） 对一名妇女在妊娠 31 周时进行了超声诊断，诊断为破坏性发育不良，但目前尚不清楚该妇女患这种疾病的风险是否增加。
哈斯特巴卡等人（1993） 使用 DNA 标记来预测有 DTD 既往史的家庭中 5 个胎儿的状况。结果预测，3 人不受影响，2 人受影响。这些结果与超声检查获得的结果一致，并且在所有情况下都正确预测了胎儿的表型。因此，DNA分析是妊娠前三个月产前诊断的可靠手段；超声检查可以在妊娠中期进行产前检测。
通过常规产前超声检查，Jung 等人（1998） 对一位严重肥胖的母亲在妊娠 21 周时进行了灾难性发育不良的产前诊断。管状骨按比例缩短约正常长度的 50%，不存在胸椎发育不良，头围正常，将诊断范围缩小为严重但非致命性骨骼发育不良。手和足部的尺偏使得灾难性发育不良成为最可能的诊断。在父母的要求下，终止了妊娠。尸检临床检查证实了这一诊断，其中高度特异性的“搭便车拇指”。类似的大脚趾脱位、面部畸形和腭裂也被发现。对产前超声视频进行回顾性重新评估发现拇指错位，再加上手腕尺骨偏斜和可疑的足足，使诊断成为可能。拇指偏向三维使得二维超声演示变得困难。
▼ 群体遗传学
哈斯特巴卡等人（1990） 指出芬兰已知有 160 名 DTD 患者。
▼ 测绘
在一项针对 13 个芬兰家庭（有 2 或 3 个兄弟姐妹患有灾难性发育不良）的研究中，Hastbacka 等人（1990） 证明了与 5 号染色体上标记的连锁。在与 D5S72 基因座零重组时，最高的成对 Lod 评分估计值为 7.37。没有证据表明存在异质性。研究结果将 DTD 基因座置于腺瘤性息肉病大肠杆菌（APC; 611731） 基因的远端。从DTD位点与远端5q上16个多态性标记的关系来看，Hastbacka等人（1991） 得出结论，该基因座可能位于 5q31-q34 区域。哈斯特巴卡等人（1992） 使用连锁不平衡作图来估计疾病基因座和标记之间的重组分数，建立芬兰人群中的等位基因同质性，并估计标记基因座的突变率。
哈斯特巴卡等人（1992） 证明了灾难性发育不良的显着连锁不平衡，表明 DTD 基因应位于 CSF1R 基因（164770） 的 0.06 cM（或约 60 kb）范围内。
在 Treacher Collins 综合征（154500） 相关基因的定位克隆过程中，Treacher Collins 综合征协作组（1996） 表明，DTDST 基因位于 5q32-q33 上 TCOF1 基因（606847） 近端约 900 kb 范围内。 1.
▼ 分子遗传学
哈斯特巴卡等人（1992）证实了其DTD家族中CCTT重复序列的高突变率；在 3 例中，儿童中存在非亲本等位基因。在每种情况下，新的等位基因都因单个重复单元而不同。由于 DTD 家族总共提供了 234 个减数分裂，因此这些数据表明突变率约为 1.3%（范围 0.3-2.7%）。他们估计，大约 5% 到 6% 的 DTD 引起等位基因并非源自共同祖先突变。
哈斯特巴卡等人（1994） 在非芬兰的骨性发育不良患者中发现了 DTDST 基因的突变。
哈斯特巴卡等人（1999） 报道了芬兰创始人突变的鉴定，该突变是在先前未描述的 DTDST 基因的 5-prime 非翻译外显子的剪接供体位点中的 GT 到 GC 转变（606718.0010）。该突变通过严重降低 mRNA 水平发挥作用。在芬兰84个DTD家庭中，69个家庭患者携带2个拷贝的突变，14个家庭携带1个拷贝，1个家庭不携带该突变。因此，大约 90% 的芬兰 DTD 染色体携带剪接位点突变，Hastbacka 等人（1999） 指定为 DTDST（Fin）。出乎意料的是，他们发现具有明显祖先单倍型的 DTD 染色体中的 9 条并不携带芬兰突变，而是携带其他 2 条突变。其中 8 条染色体具有 R279W 突变（606718.0002），1 条具有 V340 缺失（606718.0008）。一种可能的解释是，这 3 个 DTD 突变出现在一个群体中，而在该群体中，这种“罕见”的突变发生在一个群体中。该单倍型实际上很常见，并在该群体中赋予了杂合子优势，导致该单倍型上出现过量的 DTD 突变，然后与该单倍型罕见的更大群体混合。然而，没有证据支持这种祖先群体的存在或 DTD 染色体赋予的杂合子优势。第二种可能性是，具有稀有单倍型的染色体更容易发生突变，尽管同样没有证据支持这种假设。第三种可能性是，罕见单倍型上存在多个突变只是一个偶然问题。
梅加巴恩等人（1999） 报道了一名 1 岁的黎巴嫩女孩，她是二表亲父母的第一个孩子，她的临床特征提示为发育不良，但具有不寻常的放射学特征，包括严重的扁椎、宽干骺端和腓骨过度生长，这在一定程度上让人想起变性发育不良（见 156550）。 SLC26A 基因分析揭示了错义突变的纯合性（606718.0009）。梅加巴恩等人（2002） 报道了一个流产的女性胎儿，该家庭的第三个孩子，其临床特征与 Megarbane 等人描述的女孩所观察到的几乎相同（1999）。梅加巴恩等人（2002） 认为这代表了 DTDST 软骨发育不良的一种独特形式，这是一种介于轻度 II 型去骨质增生（256050） 和严重形式的营养不良之间的临床变异。
Bonafe 等人在 7 名患有灾难性发育不良的芬兰人中进行了研究（2008） 鉴定了 SLC26A2 基因中 2 个突变的复合杂合性：常见的芬兰突变（IVS1+2T-C; 606718.0010） 和 T512K 突变（606718.0013）。
在一名女孩中，其特征提示为发育不良，以及通常在 Desbuquois 发育不良（见 251450）中观察到的特征，例如新生儿脊柱侧凸、髋臼顶平坦和股骨近端猴扳手配置（在早期但不在后来的 X 光照片中出现），潘泽等人（2008） 鉴定了 SLC26A2 基因突变的复合杂合性：常见的 R178X 突变（606718.0005） 和新的 A133V（606718.0014） 突变。
▼ 基因型/表型相关性
Macias-Gomez 等人在一名患有骨发育不全的墨西哥女孩中表现出一些不寻常的临床和放射学特征，这些特征通常在 II 型老年骨质增生中观察到（2004） 鉴定了 SLC26A2 基因中 R279W（606718.0002） 和 R178X（606718.0005） 突变的复合杂合性。患者患有外耳囊性肿胀、颈椎后凸、根茎畸形、“搭便车”症状等。拇指、双侧马蹄内翻足和短脚趾的特征高度提示为萎缩性发育不良。然而，她还表现出严重且进行性的颈椎后凸、肱骨远端 V 形、桡骨弯曲、骶骨水平以及第一和第二脚趾之间的间隙，这是 II 型骨质增生的典型特征。马西亚斯-戈麦斯等人（2004） 得出结论，轻度和重度突变的组合导致了中间的临床表现，代表了明显的基因型-表型相关性。
▼ 动物模型
福利诺等人（2005） 产生了 Slc26a2 敲入小鼠，由于异常剪接导致硫酸盐转运蛋白部分功能丧失。纯合突变小鼠的特征是生长迟缓、骨骼发育不良和关节挛缩，概括了人类 DTD 表型的基本特征。骨骼表型包括软骨甲苯胺蓝染色减少、软骨细胞大小不规则、次级骨化中心形成延迟以及长骨骨质疏松。软骨细胞、成骨细胞和成纤维细胞的硫酸盐吸收受损。尽管硫酸盐吸收缺陷具有普遍性，但仅在软骨中检测到显着的蛋白聚糖硫酸不足。软骨细胞增殖和凋亡研究表明，增殖减少和/或终末软骨细胞分化缺乏可能导致骨生长减少。
▼ 历史
Elima 等人在芬兰人群中患有灾难性发育不良的患者中（1989） 通过两种方法排除 COL2A1 基因（120140） 作为突变位点：患者的 Southern 分析； DNA，覆盖 30 kb COL2A1 基因的任何限制性片段均未显示与疾病相关的差异；使用 RFLP 标记进行多点连锁分析，其 lod 得分为 -2.95。
迪亚布等人（1994）报道IX型胶原蛋白（120210）在十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳上出现异常。主要缺陷不在 IX 型胶原蛋白中，这一事实表明，萎缩性发育不良对应到 5 号染色体，而 COL9A1 对应到 6 号染色体。
