痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传; SPG11
痉挛性截瘫，常染色体隐性遗传，伴有精神障碍和胼胝体薄
痉挛性截瘫，常染色体隐性遗传，复杂，胼胝体薄
HSP-TCC
常染色体隐性痉挛性截瘫 11（SPG11） 是由染色体 15q21 上编码 spatacsin（SPG11; 610844） 的基因纯合或复合杂合突变引起的。
SPG11 基因的双等位基因突变还可引起常染色体隐性青少年发病肌萎缩侧索硬化症 5（ALS5; 602099） 和常染色体隐性夏科-马里-图思病 2X 型（CMT2X; 616668），这是具有重叠特征的不同神经退行性疾病。
▼ 说明
遗传性痉挛性截瘫（SPG 或 HSP）的特点是由于皮质脊髓轴突变性导致下肢进行性无力和痉挛。 SPG11 是复杂 SPG 的一种形式，除了痉挛之外，它还具有神经系统特征。
有关常染色体隐性 SPG 遗传异质性的讨论，请参阅 SPG5A（270800）。
▼ 临床特征
中村等人（1995）报道了2个常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫、精神障碍和胼胝体薄的家系。在第一个家庭中，3 名受影响的兄弟在 21 岁时出现步态障碍，导致使用轮椅。 3名患者的智商均低于60。其他特征包括下肢痉挛、轻微共济失调和轻度感觉障碍。来自第二个家庭的三姐妹（父母是堂兄弟姐妹）与第一家庭中受影响的兄弟具有相似的特征。 4例患者头颅CT、MRI显示额叶、颞叶皮质轻度萎缩，脑室轻度扩张，额叶纵裂增宽。所有患者的胼胝体均明显变薄，这与退行性过程不一致，并且与胼胝体先天性发育不全（ACC；217990）和部分发育不全（例如，304100）不同。周围神经活检显示有髓纤维数量减少、轴突变性和异常雪旺细胞内含物。
上田等人（1998） 报道了 2 位患有 SPG11 的日本同胞，他们在正电子发射断层扫描（PET） 扫描中显示丘脑葡萄糖代谢低下。
赢家等人（2004） 报道了 2 个德国姐妹拥有 SPG11。受影响更严重的姐姐在 24 岁时出现了缓慢进展的痉挛性截瘫，并伴有急迫性尿失禁的加重和认知能力的缓慢下降。两姐妹都肥胖，而其他家庭成员没有超重。系列 MRI 显示胼胝体有进行性萎缩的趋势，以及对称的白质病变。经颅刺激显示缺乏经胼胝体抑制，PET 扫描显示皮质和丘脑代谢低下，并在 4 年内进一步下降。还存在联合轴突损失和脱髓鞘感觉神经病。 SLC12A6 基因（604878） 未发现突变，该基因在胼胝体发育不全伴周围神经病变（ACCPN; 218000） 时发生突变。
卡萨利等人（2004） 报道了来自 12 个意大利家庭的 18 名 HSP-TCC 患者；其中2个家庭是近亲。临床表型是同质的，步态困难始于中位年龄 13 岁（范围 4 至 20 岁），并在大约 10 年内进展为丧失行走能力。神经系统特征包括痉挛、锥体征、反射亢进和严重精神恶化。 MRI 研究显示所有患者的胼胝体均变薄，18 名患者中有 15 名的脑室周围白质发生变化。
洛索斯等人（2006） 报道了 2 个阿拉伯-以色列近亲家庭，其中每个家庭中有 2 名同胞患有常染色体隐性 HSP-TCC。所有患者均在生命的第二个十年出现临床症状，认知能力下降先于步态障碍 2 至 5 年。主要体征包括假性延髓构音障碍、痉挛性截瘫伴下肢反射亢进、上肢反射亢进、伸肌足底反应和远端肌萎缩。每个家庭 1 名受影响同胞的脑部成像显示胼胝体薄、白质异常和轻度额叶萎缩。接受检查的 3 名患者中有 2 名患有轻度轴突周围神经病变。 1 个家庭中的 2 名受影响的兄弟姐妹患有肥胖症。
斯蒂万宁等人（2007） 回顾了常染色体隐性遗传性薄胼胝体痉挛性截瘫（ARHSP-TCC） 的特征。认知障碍首先在儿童时期被发现，并在 10-20 年的时间里不知不觉地发展为额叶型的严重功能障碍（Nakamura 等，1995；Winner 等，2004）。一些受影响的个体出现假性延髓受累，伴有构音障碍、吞咽困难和上肢痉挛，与膀胱功能障碍和主要是轴突、运动或感觉运动周围神经病变的体征相关。 PET 扫描显示皮质和丘脑葡萄糖代谢低下。 MRI 显示胼胝体薄，主要出现在头侧三分之一，脑室周围白质高信号，额叶区主要出现大脑皮质萎缩。
德尔博等人（2007） 报道了一位 27 岁的意大利异性同卵双胞胎，患有常染色体隐性遗传 SPG11。这对同胞分别在 12 岁和 15 岁时出现共济失调和认知障碍。该疾病进展迅速，导致痉挛性截瘫、构音障碍和周围神经病变。两人都二十出头，坐轮椅。脑部 MRI 显示两个同胞的胼胝体变薄，皮质萎缩。父母双方身体健康，来自西西里岛的同一个小镇，但否认有近亲关系。遗传分析发现 SPG11 基因存在纯合突变（733delAT; 610844.0004）。
赫尔等人（2007）报道了来自 9 个家族的 18 名经基因证实 SPG11 的患者的临床细节。奥尔梅兹等人此前曾报道过其中几个家庭（2006）。出现步行障碍的平均年龄为 16 岁（范围为 8 至 31 岁）。患者主要表现为下肢麻痹，伴有近端痉挛和反射亢进，伴有足底伸肌反应。步态缓慢、痉挛且轻微共济失调。 85% 的患者出现构音障碍，并且常见小鱼际肌和鱼际肌肌萎缩。 83% 的人存在不同程度的一般精神障碍，并且与 PET 扫描显示的额叶皮层和丘脑代谢低下有关。每个家庭至少 1 名成员进行的 MRI 显示胼胝体头端萎缩和幕上白质变化。周围神经活检显示大纤维髓鞘形成不足和无髓鞘纤维缺失，与混合性轴突和脱髓鞘性多发性神经病的临床表现一致。有证据还表明轴突转移受到干扰。 1 名患者随访 10 年的长期病程显示该疾病有进展。赫尔等人（2007） 得出结论，SPG11 的疾病过程影响皮质脊髓束、通过胼胝体的主要皮质连接和周围神经系统，并可能涉及轴突转移受损。
萨马兰奇等人（2008） 报道了 4 例经基因分析证实患有 SPG11 的西班牙患者。所有人都存在一定程度的智力低下，脑部成像显示胼胝体较薄。这 3 名老年人自童年晚期起就患有痉挛性截瘫，PET 研究显示大脑代谢下降，主要是丘脑和半球的旁中央皮层。萨马兰奇等人（2008） 假设丘脑功能障碍可能导致注意力受损。
临床变异性
克里米拉等人（2009） 在 10 名患有胼胝体薄的 SPG 患者中，有 4 名（40%） 存在 SPG11 基因纯合或复合杂合突变，在 35 名不具有薄胼胝体的 SPG 患者中，有 3 名（8.5%） 存在 SPG11 基因纯合或复合杂合突变。分子研究结果与功能丧失机制一致。
奥伦等人（2009）报道了来自 4 个不相关家庭的 5 名患者在 SPG11 基因中具有 5 个截短突变（参见例如 610844.0007-610844.0009）。两名患者精神运动发育迟缓，其中 2 名患者分别在 3 岁和 4 岁时发病，1 名患者在 14 岁时发病。 4 名患者在 30 岁或 40 岁的时候一直坐在轮椅上；第五名患者在研究时只有 14 ，总体表型较温和。 4例老年患者（29岁至48岁）有下肢痉挛、反射亢进伴足底伸肌反应、括约肌紊乱、手或小腿肌萎缩、胼胝体薄、脑萎缩、脑室周围白质改变。所有患者均存在一定程度的认知功能障碍或精神发育迟滞。其中三人肥胖。 4 名老年患者的一个不寻常的发现是进行性中央视网膜变性，这让人想起凯林综合征（SPG15; 270700） 的表型。奥伦等人（2009） 的结论是，中央视网膜变性可能是这种疾病的一个以前未被认识到的迟发性特征。
▼ 测绘
马丁内斯·穆里略等人（1999） 对来自美国和欧洲的 8 个隐性家族性痉挛性截瘫家系进行了遗传连锁分析。已知的隐性 SPG 位点 SPG5A、SPG7（607259） 以及 X 连锁类型的痉挛性截瘫 SPG1（303350） 和 SPG2（312920） 被排除在 7 个家族中； 1 个家族显示的数据与 8 号染色体基因座的连锁一致。其他家族在 15q 上的标记物显示出阳性 lod 分数。对于标记 D15S1007、D15S971、D15S118 和 D15S1012，非染色体 8 家族的最大多点组合 lod 得分为 3.14，距离标记 D15S1007 6.41 cM，位于 D15S971 和 D15S118 之间的区域。数据表明 15q13-q15 上存在常染色体隐性家族性痉挛性截瘫的新位点，作者认为这可能是一种常见形式。与15q染色体相关的7个家族中有两个患有复杂形式的SPG，伴有胼胝体衰减和智力退化； 3个家庭有SPG和高弓足，但胼胝体无异常，2个家庭有单纯的HSP。
Shibasaki 等人在 13 个患有复杂 HSP 并伴有精神障碍和胼胝体薄的日本家庭中的 10 个中（2000） 发现与染色体 15q13-q15 的连锁（从 D15S994 到 D15S659 端粒 1.2 cM 位置处的最大多点 lod 得分为 9.68）。
卡萨利等人（2004） 证明了 12 个意大利 HSP-TCC 家族中有 5 个家族与 15q13-q15 存在关联（标记 D15S659 的最大累积对数得分为 3.35）。单倍型分析排除了创始人效应。 7 个家系中与 SPG11 基因座缺乏强连锁表明遗传异质性。
Lossos 等人通过对 2 个具有 SPG 和薄胼胝体的阿拉伯-以色列近亲家族进行连锁和单倍型分析（2006） 将候选 SPG11 基因座细化至染色体 15q13-q15 上标记 D15S971 和 D15S143 之间的 13 Mb（17 cM） 间隔（两个家族的最大多点 Lod 分数分别为 3.1 和 2.5）。第三个具有相似表型的阿拉伯-以色列近亲家族被排除在 SPG11 基因座之外，表明遗传异质性。
斯蒂万宁等人（2006） 报道了 6 个患有常染色体隐性遗传 HSP-TCC 的地中海家族，显示与 SPG11 基因座的连锁（标记 D15S659 处的对数分数呈阳性）。单倍型重建允许将基因座细化至 6 厘米间隔。遗传分析排除了来自 5 个家庭的指标患者中 MAP1A（600178） 和 SEMA6D（609295） 基因的突变，这些突变与 SPG11 存在关联。在另外 4 个 HSP-TCC 家族中，排除了与 SPG11 基因座的连锁，表明遗传异质性。
斯蒂万宁等人（2007） 使用 SPG11 候选区间和 SPG21 相邻和重叠位点（248900） 以及胼胝体发育不全伴多发性神经病（218000） 的候选区间中的 34 个微卫星标记对 12 个 ARHSP-TCC 家族进行基因分型。在 SPG11 区间内的 10 个家系中获得了范围从 0.60 到 3.85 的最大正多点 lod 分数，这对应于家系中的最大预期值。这些家族的综合多点 lod 评分达到 17.32。其余两个亲属之间的联系尚不明确。两个近亲家族的单倍型重建具有与 SPG11 连锁的有力证据，进一步将最可能包含负责基因的区域限制为 D15S778 和 D15S659 之间的 3.2-cM 纯合区域。该区间包含大约 40 个基因。
▼ 分子遗传学
斯蒂万宁等人（2007） 通过对所有外显子及其剪接位点的直接测序分析了 3.2-cM SPG11 候选区间中的 18 个基因，并鉴定了 11 个家族中 KIAA1840 基因（610844） 的 10 个突变。编码 Spatacsin 的 KIAA1840 基因在神经系统中广泛表达，但在小脑、大脑皮层、海马体和松果体中表达最为显着。这些突变要么是无意义的，要么是插入或缺失导致移码，表明存在功能丧失机制。除2个亲属外，所有突变均处于纯合状态，其中受影响的个体是复合杂合的。在超过 1 个家系中仅发现 2 个突变：3 个近亲北非亲属中的 R2034X（604360.0001），以及 2 个葡萄牙家族中的外显子 3（604360.0002） 中的 5 bp 缺失。
SPG11 基因似乎是 ARHSP-TCC 最常见的基因。 Ste血管非炎性蛋白 等人研究的队列中只有一个家庭（8%）（2007） SPG11 没有突变，表明至少还有一个其他负责基因。另一方面，SPG11 基因是否解释了 ARHSP 的其他临床表型仍有待确定。
痉挛性截瘫被认为是由外显子背部死亡引起的。线粒体代谢、内体和跨高尔基体转移以及轴突转移与多种 HSP 相关（Crosby 和 Proukakis，2002）。尽管 Spatacsin 的功能仍不清楚，但实验证据表明它在所有组织中表达并且在物种间高度保守，表明它具有重要的生物学功能。可能存在至少一个跨膜结构域表明spatacsin可能是一种受体或转运蛋白。
Hehr 等人在来自 9 个无关家族的 18 名 SPG11 患者中（2007）在纯合或复合杂合状态的 SPG11 基因中鉴定了 11 个不同的突变，包括 10 个新突变（参见例如 610844.0005-610844.0006）。其中 4 个家庭是近亲家庭，其中包括 Olmez 等人最初报告的 3 个土耳其家庭（2006）。突变分布在整个spatacsin基因中，没有明显的聚集性。
鲍尔等人（2009） 使用高分辨率比较基因组杂交（HRCGH） 来鉴定 3 名 SPG11 患者的 SPG11 基因缺失，通过基因测序仅鉴定出 1 个突变 SPG11 等位基因。 HRCGH 分析表明所有 3 名患者均存在杂合基因组缺失；然而，定量 PCR 仅证实 1 名患者存在 8.23 kb 缺失。 8.23-kb 的缺失导致外显子 31 至 34 丢失，并且在先证者受影响的姐妹和未受影响的父亲中也发现了这种情况。兄妹俩的临床特征与点突变患者没有差异。
斯贾斯塔德等人（2018） 在挪威家族（家族 1）的 SPG11 基因（c.2316+1G-A） 中发现了一个纯合剪接位点突变，最初由 Sjaastad 等人报道（1976），其中 2 名兄弟和 1 名姐妹患有进行性痉挛性截瘫、智力发育受损、视网膜色素沉着以及高肌肽水平是正常值的 20 倍（参见 236130）。该家族中的 SPG 表型与 SPG11 相关，并且高肌肽水平升高似乎不是 SPG11 的生物标志物，因为在其他 SPG11 患者中尚未发现这种情况。 c.2316+1G-A 突变此前已被 Erichsen 等人发现（2008） 一名患有 SPG11 的挪威男性没有该疾病的家族史。
▼ 群体遗传学
布赫里斯等人（2009） 在来自突尼斯南部的 38 个不相关的家庭中，有 13 个（34.2%） 发现了遗传性痉挛性截瘫的分子基础。最常见的 SPG 形式是 SPG11，有 7 个家庭（18.4%），SPG15（270700） 有 4 个家庭（10.5%）。 SPG4（182601） 和 SPG5（270800） 各存在于 1 个家庭中。
