骨骺发育不良，多发性，伴有近视和耳聋；胶原蛋白，2型，Stickler综合征1型；α-1

胶原蛋白是细胞外基质的主要结构成分。II型胶原，也称为软骨胶原，是软骨细胞合成的主要胶原。玻璃体中存在相同类型的胶原蛋白。II型胶原蛋白由3条α-1（II）链组成。它们被合成为较大的原胶原链，其中含有称为原肽的N和C末端氨基酸序列。分泌到细胞外基质后，前肽被切割，形成成熟的II型胶原分子（由Strom和Upholt总结，1984年；Cheah等，1985年）。

细胞遗传学位置：12q13.11
基因座标（GRCh38）：12：47,972,966-48,006,211

▼ 克隆和表达
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Strom和Upholt（1984）分离了重叠的基因组DNA克隆，其中包含大多数鸡II型胶原蛋白的编码序列。他们发现，由于内含子较小，II型鸡基因比I型鸡α-2基因（COL1A2; 120160）紧凑2至3倍。编码序列显示与I型α-1（COL1A1; 120150）约75％的同源性，与I 型α-2和III（COL3A1; 120180）约63％至67％的同源性）序列。II型的碱基组成和密码子用法与α-1（I）非常相似，而与α-2（I）和III型不同。鸡II型基因似乎在每个单倍体基因组中都存在一个副本。使用与鸡COL2A1前胶原基因相对应的探针筛选重组人DNA文库，Strom和Upholt（1984）分离了一部分人COL2A1基因。

Sangiorgi等（1984）从软骨cDNA文库中分离出编码pro-α-1（II）胶原链的牛克隆。由于牛和人胶原蛋白的紧密同源性，牛克隆可用于从人基因组文库中分离相应的基因。

通过比较氨基酸序列，van der Rest等人（1986）显示软骨钙素是II型胶原原的C-肽。软骨钙素是一种钙结合蛋白，存在于发育中的胎儿软骨基质和生长板软骨中，在下部肥大区发生矿化。它似乎在软骨内骨化中起作用。关于它与C-前肽身份的新证据表明，它在II型胶原三螺旋的组装中也很重要。参见156550，以获取II型胶原蛋白C肽异常加工导致原纤维组装不良和称为Kniest发育异常的临床疾病的证据。

研究沙鼠，Slepecky等（1992）证明II型和IX型（120210）胶原蛋白在内耳中显示共定位。

Wu和Eyre（1995）提供的证据表明，以前称为XI型胶原的α-3链（COL11A3）实际上是从COL2A1基因转录而来的。

▼ 测绘
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通过分析人-鼠细胞杂种的DNA，Sangiorgi等人（1984年）将COL2A1基因定位于第12号染色体。用牛cDNA探针进行的类似实验证实了这一结果。Solomon et al。使用克隆的基因作为来自一组种间体细胞杂种的DNA Southern印迹的探针（1985）也分配了COL2A1基因座到12号染色体。

通过体细胞杂交研究和原位杂交，Huerre-Jeanpierre等（1986）将COL2A1分配给12q13.1-q13.2，将COL3A1分配给2q31-q32.3。Law等（1986）使用了整个COL2A1基因的粘粒克隆在Southern分析来自含有12号染色体片段的体细胞杂种的DNA中。两个杂种包含相似的末端缺失12q14.3-qter，但是该基因为1阳性，而1为阴性。这导致了Law等人（1986）得出的结论是该基因位于12q14.3。

高桥等（1990）描述了一种“新的”非同位素原位杂交方法。它涉及通过将溴脱氧尿嘧啶核苷（BrdU）掺入与胸腺嘧啶核苷同步的细胞中来复制R带。可以在碘化丙啶染色的R带前中期检测到荧光信号。他们通过将COL2A1基因的定位优化为12q13.11-q13.12来说明系统的优势。通过非同位素原位杂交，高桥等人（1990年）表明，COL2A1基因紧邻脆弱站点fra（12）（q13.1）。

▼ 基因功能
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Lovell-Badge等（1987年）在小鼠胚胎细胞中引入了含有人II型胶原基因的粘粒，其中包括4.5 kb的5-prime和2.2 kb的3-prime侧翼DNA。仅在显示出内源性（小鼠）基因转录的组织中发现了人类II型胶原mRNA，而在软骨中发现了人类II型胶原。这些发现表明，导入的DNA满足了基因正确的时空调节的顺式作用要求。

▼ 分子遗传学
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已经发现几种骨骼和眼部疾病是由COL2A1基因突变引起的。这些有时被称为II型胶原病。

先天性脊柱干phy发育异常

正如Horton（1987）所证明的那样， 先天性SED（183900）和Langer-Saldino软骨发育不良（200610）的COL2A1缺陷的第一个证据是发现溴化氰消化II型胶原的异常模式。通过证明COL2A1（120140.0001和120140.0002）的突变，可以证实SED先天性缺陷。

II型Achondrogenesis

Godfrey和Hollister（1988）提供的证据表明，他们以致命的围生期形式的短肢侏儒症致死的研究患者（200610）对异常的pro-α-1（II）链是杂合的，该链破坏了组装和/或折叠的类型。 II型胶原蛋白。Vissing等（1989）证明II型胶原蛋白基因的突变是单碱基改变，其将氨基酸943的甘氨酸（GGC）的密码子转换成丝氨酸（AGC）的密码子（120140.0002）。

斯蒂克勒综合症，I型

Francomano等（1987年，1987年）证明了COL2A1和Stickler综合征（STL1; 108300）的绝对联系；在θ= 0.0时，总lod得分为3.96。在一个患有Stickler综合征的家庭中，Ahmad等人（1990，1991）确定了COL2A1基因（突变120140.0005）。

还已在非综合征性眼型I型Stickler综合征中发现了COL2A1基因的突变（120140.0014）（609508）。

Miyamoto等人在患有I型Stickler综合征的患者中，其临床诊断为耳突性巨mega性骨 s发育不良（OSMED; 215150）。等（2005）在COL2A1基因的内含子10（709-2A-G；120140.0048）中鉴定了剪接受体突变。

软骨发育不良相关的骨关节炎

Knowlton等（1989）发现COL2A1基因与早熟形式的与软骨发育不良相关的家族性原发性全身性骨关节炎（OA）紧密连接（无重组）（604864）。在这个家庭的完整报告中，Knowlton等人（1990）指出，一名16岁的男性患有中指掌关节和髋部骨关节炎，以及双侧前庭的分离性骨软骨炎。一名38岁的女性还患有脊柱，手腕，指间近端关节和远端指间关节的骨关节炎。椎体被Schmorl结弄平。连锁分析表明该突变位于COL2A1基因座中，在多点分析中其最大lod得分为2.39。形态计量学表明躯干较短，产生的上段与下段之比异常低。在Knowlton等人描述的近亲中，COL2A1基因发生突变（120140.0003）（1990年）由Ala-Kokko等人确定（1990）。

Nelson等（1998）提供了进一步的证据表明，II型胶原蛋白的合成在骨关节炎中增加。他们使用免疫测定法显示，从新合成的分子向细胞外释放的II型胶原蛋白C肽的含量与健康和骨关节炎关节软骨中该分子的合成直接相关。在OA软骨中，II型胶原蛋白的含量通常显着升高（平均为7.6倍）。OA软骨中II型前胶原的增加未在血清中反映出来，血清中观察到明显减少。

最刻薄的发育不良

Wilkin等（1999）指出，最先发现发育异常的患者中，COL2A1基因中先前描述的12个显性​​突变中有10个引起II型胶原分子的小缺失。他们添加了4个新的突变，使总数达到16。所有4个新的突变也是小缺失。发现第五位患者先前报告有28 bp的缺失（120140.0012）。

COL2A1具有10个框内CGA密码子，它们可以通过甲基化脱氨基机制突变为TGA终止密码子。Wilkin等（2000）使用限制性核酸内切酶分析或等位基因特异性扩增分析了这10个密码子。在40例Stickler综合征患者中，有8例发现了5个COL2A1 CGA密码子的突变，这表明这些是该疾病中常见的突变位点。

Korkko等（2000年）使用构象敏感的凝胶电泳法对12例软骨发育不全的II型/软骨形成患者进行了COL2A1突变分析，随后进行了测序。在所有患者中都鉴定出突变。10个具有单碱基取代，1个具有共有RNA剪接位点的变化，而1个是编码序列的18 bp缺失。突变广泛分布于整个基因。

Nishimura等人在2例Torrance类型的胸椎型骨骼发育不良的偶发病例中（1512年）（2004年）确定日的COL2A1基因（新生突变120140.0039 - 120140.0040）。

股骨头缺血性坏死和Leg-Calve-Perthes病

股骨头的血管坏死（参见ANFH1，608805）导致残疾，通常需要手术干预。大多数ANFH病例是零星的，但Liu等人（2005年）通过表型对应到12q13鉴定了该疾病的常染色体显性遗传的3个家族。刘等（2005）在家庭中进行了单倍型分析，从Aqh的关键区间选择了候选基因在12q13上，并对来自ANFH的遗传和零星形式的人的COL2A1基因的启动子和外显子区域进行了测序。在2个家庭中，他们鉴定出相同的gly1170-ser-ser突变（120140.0043），在不同的单元型背景上。在第三个家族中检测到gly717-to-ser突变（120140.0044）。

宫本等（2007年）在患有常染色体显性遗传疾病的日本家庭的受影响成员中鉴定出gly1170-ser-ser突变（120140.0043），表现为Legg-Calve-Perthes病（LCPD; 150600），这是成长中儿童的一种ANFH。

Kannu等人在一名40岁男子中被诊断出18岁时股骨头缺血性坏死，并在33岁时接受了双侧髋关节置换术（2011年）确定了COL2A1基因的C-前肽区的杂合错义突变（120140.0054）。作者指出，与该患者中发现的突变不同，C-前肽区域的突变通常会导致明显的骨骼发现。

由COL2A1突变引起的其他疾病

在COL2A1基因引起突变的其它病症包括spondylometaphyseal发育不良（SMD; 184252 ;见120140.0013）; Strudwick型脊柱干met端发育不良（184250 ;参见120140.0017）; 多发性骨phy发育不良伴近视和传导性耳聋（132450 ;参见120140.0029）; 脊柱侧弯周围发育不良（271700 ;参见120140.0030）; 肩pon骨发育不良，托兰斯型（151210 ;参见120140.0039）; 捷克发育不良（609162 ;参见120140.0018）; 血源性视网膜脱离（参见609508; 参见120140.0045）; 玻璃体视网膜病变伴指骨epi骨发育不良（120140.0037）; 和Stanescu型脊椎干phy端发育不良（SEDSTN; 616583 ;参见120140.0055）。

Machol等（2017）报告了2例不相关的被诊断患有脊椎eta 骨赘生物的角部骨折类型的患者（见SMDCF，184255），其中报告了COL2A1基因的杂合突变，分别是G345D和G945S。Barat-Houari等人先前已在诊断为Strudwick型脊柱干met端发育异常（SEMDSTWK，184250）的患者中检测到G345D突变（2016），并且Terhal等人先前曾报道过G945S突变（2015）在一个荷兰家庭的5名受影响成员中，他们被诊断为先天性自发性脊椎干phy骨发育不良，类似于多发性骨phy发育不良（参见EDM1，132400）。注意到沃尔特等（2007年）Machol等人还描述了一名COL2A1突变的患者，主要患有干phy端受累和明显的“角骨折”（2017）提出SMDCF可能是一种异质性疾病，一部分患者表现出与II型胶原病的重叠。

软骨肉瘤的体细胞突变

Tarpey等（2013）报道的49个个体软骨肉瘤（综合基因组分析215300）和主要软骨胶原基因COL2A1的识别超突变性，具有插入，缺失，和在箱子37％鉴定重排。突变的模式与选择可能损害正常胶原生物合成的变体一致。另外，Tarpey等（2013）在IDH1（鉴定的突变147700）或IDH2（147650）（59％），TP53（191170）（20％），将RB1途径（见614041）（33％），和Sonic hedgehog信号（600725）（18 ％）。

关联待确认

Helfgott等（1991）提出，II型胶原不仅可能与遗传性疾病（如先天性脊柱肺phy发育不良和Stickler综合征）伴随的感音神经性耳聋有关，而且在某些获得性双侧进行性感音神经性听力减退的病例中也可能是自身免疫过程的目标。

▼ 基因型/表型的相关性
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Liberfarb等（2003）基于对病历的回顾和对10个家庭中6个家庭的25个其他家庭成员的临床评估，对10个家庭的47个患病成员进行了基因型/表型相关性分析，并确定了COL2A1基因的7个突变。年龄范围为2至73，平均年龄为34.7岁。在所有10个具有COL2A1突变的Stickler家庭中，临床上均表达了经典的Stickler表型，并且所有证据均显示了玻璃体变性1型。近视存在于47个家庭成员中的41个。临床表达中有很大的家族间和家族内变异性。某些临床特征的流行是年龄的函数。Liberfarb等（2003年）得出的结论是，很难根据COL2A1突变的基因型来预测表型的严重性。

Nishimura等（2005）在56个怀疑患有II型胶原病的家庭中搜索了COL2A1突变，并在41个家庭中发现了38个突变。有突变和无突变的病例之间没有放射学差异。三螺旋区中所有22个错义突变和1个读框内缺失的表型均沿SED谱下降。甘氨酸到丝氨酸的置换产生了交替的区域，产生了更严重和更温和的表型。甘氨酸至非丝氨酸残基取代专门产生了更严重的表型。SED光谱的梯度不一定与骨骼外表现的发生有关。三螺旋区或N-前肽区中的所有9个截短或剪接位点突变均引起了Stickler综合征I型或Kniest发育不良（156550），并且两种表型均一致存在骨骼外变化。所有6个C-前肽突变产生一系列非典型的骨骼表型，并产生眼部而非耳鼻喉科的变化。

Hoornaert等（2006年）指出，大多数COL2A1突变是三螺旋结构域中强制性甘氨酸残基的替代。在少数已报道的非甘氨酸错义突变中，精氨酸至半胱氨酸取代占主导。Hoornaert等（2006）研究了11名患者的临床和放射学表型，他们确定了COL2A1基因中的arg-cys突变。每个突变导致相当恒定的位点特异性表型，但从未观察到围产期致死性疾病。R75C（120140.0018），R519C（120140.0003）患者的特征是身材正常且无眼外受累）或R1076C突变。第三和第四只短脚趾是R75C突变的一个显着特征，指关节近距离近距是R1076C替代的关键特征。在具有R704C（120140.0029）突变的患者中观察到Stickler发育异常伴近视。R365C（120140.0033）和R789C（120140.0016）突变分别导致经典的Stickler不典型增生和先天性脊柱干phy发育不良。

Barat-Houari等（2016）在136名先证者队列中筛选了COL2A1基因，临床和/或放射学怀疑II型胶原蛋白疾病。作者确定了71个先证者中分布在整个COL2A1基因中的66个不同突变。他们指出，各种疾病的分子谱是不同的，例如，在Stickler综合征中发现了所有变异类型，而在SEDC中仅发现了错义变异。Barat-Houari等（2016）指出，由于缺乏明确的表型与基因型相关性，他们的结果证明了专注于单个基因进行遗传诊断的局限性，并建议应使用靶向的下一代测序方法来筛查患有骨骼疾病的患者其他候选基因的发育异常。

评论

Kuivaniemi等（1997）列出了所有报告的COL2A1基因中引起疾病​​的突变。

▼ 动物模型
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范登堡（Vandenberg）等人（1991）发现携带部分缺失的人类COL2A1基因的转基因小鼠表现出软骨发育不良的表型，伴有侏儒症，四肢短而粗，鼻子短，颅骨隆起，c裂和骨骼矿化延迟。在来自转基因小鼠的培养的软骨细胞中，该小基因表达为缩短的前α-1（II）链，该链被二硫键连接至正常的小鼠II型胶原蛋白链。因此，该表型可能是通过自杀前胶原的现象耗尽了内源性II型小鼠前胶原所解释的。Garofalo等（1991）产生了在小鼠II型胶原的三螺旋结构域的残基85处具有甘氨酸-半胱氨酸突变的转基因小鼠。后代表现出严重的软骨发育不良，四肢和躯干短，颅面畸形和c裂。患病幼犬因出生时无法使肺部膨胀而死于急性呼吸窘迫。电子显微镜分析显示，典型的软骨细胶原纤维的数量明显减少，软骨细胞的粗面内质网扩张，并且存在异常大的带状胶原纤维束。Garofalo等（1991）推测异常厚的胶原蛋白束与交联缺陷有关。他们指出与脊椎干pi发育不良组的软骨发育不良相似。

Li等（1995）使用胚胎干细胞中的同源重组制备了具有灭活的COL2A1基因的转基因小鼠。杂合小鼠具有最小的表型变化。纯合小鼠经阴道分娩，但在出生前或出生后不久死亡。在这些小鼠中，软骨由高度散乱的软骨细胞组成，完全缺乏通过电子显微镜可辨别的细胞外原纤维。长骨中没有软骨内骨或骨s生长板。然而，许多骨骼结构，例如头盖骨和肋骨通常发育并矿化。Li等（1995年）得出的结论是，组织良好的软骨基质是骨骼某些组成部分发育的主要组织，但对其他组成部分则不是必需的。

Gaiser等（2002年）使用具有arg789-cys变化的II型胶原蛋白转基因（R789C；120140.0016）与将基因表达导向软骨的鼠Col2a1启动子组合，构建了SED先天性转基因小鼠模型。携带转基因的小鼠总体上较短，四肢较短，生长板混乱，鼻子短，c裂，在出生时死亡。使用细胞培养实验和分子模型，Gaiser等（2002年）表明，这种Y位置突变以显性负性方式起作用，导致组装过程中胶原分子不稳定，原纤维形成减少以及软骨模板功能异常。Donahue等（2003年） 在小鼠的Col2a1基因中发现了一个自然发生的arg1147-cys突变，该突变导致隐性SED先天性表型降低，这表明小鼠可以存活到成年并正常繁殖。

▼ 历史
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以下是胶原II基因暂时混乱的方面的说明。Weiss等（1982）描述了在40 kb粘粒克隆cosHco11中分离出的胶原蛋白基因，它与α-1（I）基因具有某些序列同源性，但显然是不同的基因。Solomon等人使用这种胶原蛋白α-1（I）样探针对来自体细胞杂种的DNA的Southern印迹进行了分析（1984年）发现该基因与12号染色体隔离，并且与分配给7号染色体的α-2（I）基因（120160）或与分配给17号染色​​体的α-1（I）基因（120150）不一致。该基因包含带有HindIII的RFLP。Solomon等人绘制的α-1（I）-like基因中有300个碱基对的缺失（1984）由Pope等人证明（1984年）的父亲和儿子，患有一种形式的Ehlers-Danlos综合征II（EDS II; 130010）。在基因的3个引物末端或附近发现了缺失，在其他EDS II病例或400例正常对照中未发现。但是，在4名先天性致死性成骨不全婴儿中被发现。患有EDS II的父亲和儿子和缺失显示胶原纤维的大小和形状发生了改变。随后，显示出“α-1（I）-样”基因编码软骨胶原的α亚基，并且进一步表明该基因存在多态性，在亚洲印第安人中很常见（Sykes等，1985）。）。在教皇等人的4例中（1984），3来自印度或斯里兰卡。这项经验说明了将多态性与病理学混淆的危险。

Meulenbelt等（1996年）确定了在不相关的荷兰高加索人中，分布在COL2A1基因上的RFLP的等位基因频率和成对连锁不平衡。他们的数据表明，与疾病相关的人群研究应至少包括4个RFLP。

Strom（1984）声称发现软骨发育不全的II型胶原基因异常。如果存在这样的缺陷，那么由于玻璃体中存在II型胶原蛋白，人们会期待软骨发育不全的眼部异常。SED先天性更可能是II型胶原蛋白结构缺陷的候选者，因为它是一种将骨骼发育异常与玻璃体变性和耳聋相结合的显性疾病（对II型胶原蛋白的抗体的实验研究表明，这种胶原蛋白类型存在于内耳中；Yoo等，1983）。Strom（1984）的作品在技​​术上可能存在缺陷。

▼ 等位基因变异体（56个示例）：
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.0001先天性脊柱上睑下垂发育异常
COL2A1，390-BP DEL
Lee等人在常染色体显性遗传性先天性脊柱干phy发育不良患者中（183900）（1989）证明了COL2A1基因第48外显子的杂合读框内缺失，该外显子编码该蛋白结构域三螺旋的氨基酸残基964-999。

.0002软骨炎
COL2A1，GLY943SER
Vissing等在Godfrey和Hollister（1988）所描述的“ II型软骨发育不全-软骨形成较轻的病例”（见200610）中描述过（1989）证明了在COL2A1基因的外显子46的G到A转换的杂合性将甘氨酸943转换成丝氨酸（G943S）。取代破坏了完美螺旋形成所需的不变Gly-XY结构基序，并导致过度修饰，细胞内滞留和II型胶原分泌减少。

.0003骨关节炎伴轻度软骨症
COL2A1，ARG519CYS
在Knowlton等人描述的同类中。Ala-Kokko等（1990）对伴有轻度软骨发育不良的骨关节炎（OSCDP; 604864）的研究（1990）发现在α-1（II）链的位置519从精氨酸到半胱氨酸的杂合变化。在接受髋关节手术的受影响家庭成员中，Eyre等人（1991）证明了存在于患者软骨的聚合细胞外胶原中的大约四分之一的α-1（II）链含有arg519-cys取代。该蛋白还表现出其他异常特性，包括二硫键结合的α-1（II）二聚体和翻译后过度修饰的迹象。

Holderbaum等（1993）提到了另外两个因arg519-cys突变而引起的早熟性骨关节炎和轻度软骨发育不良的家庭。他们报道的研究表明，这种突变是在3个已知受影响家庭中的至少2个孤立发生的。

威廉姆斯等（1995年）在患有早发性骨关节炎和迟发性脊柱干phy发育不良的第四个家庭中发现了arg519-cys突变。

Bleasel等（1998）报道在5个轻度自发性脊柱骨干发育不良和早熟的骨关节炎家庭中发现了COL2A1的arg519-cys突变。单倍型分析确定了3个不同的带有突变的单倍型，有3个家庭共享一个共同的单倍型。对于来自一个创建者的3个不同的单倍型，需要3个孤立的重组事件。因此，arg519密码子似乎代表了COL2A1重复突变的可能位点，这在胶原蛋白基因中并不常见。

.0004先天性脊柱上睑下垂发育不良
COL2A1，45-BP DUP，EX48
在偶发性脊柱骨赘发育不良的病例中（183900），Tiller等人（1990）发现内部串联重复在COL2A1的外显子48内45个碱基对重复，导致在蛋白质的三螺旋结构域增加了15个氨基酸。异常分子显示过度的翻译后修饰。任一亲本均未携带该突变，表明存在新的显性突变。复制区域中的DNA序列同源性表明，该突变可能是由于相关序列之间不平等的交叉而引起的。

.0005 I型贴纸综合征
COL2A1，ARG732TER
在一个患有Stickler综合征（STL1; 108300）的家庭中，Ahmad等人（1990，1991）发现了一个单碱基突变改变精氨酸COL2A1的三螺旋结构域的氨基酸732到终止密码子。该突变改变了CG二核苷酸并将密码子CGA转化为TGA。该突变位于外显子40（1991）指出，这种突变在眼睛中产生了明显的变化，只含有少量的II型胶原，但对体内富含相同蛋白质的许多软骨结构却具有相对温和的作用。

.0006 移至604864

.0007软骨发育不良
COL2A1，GLY574SER
在软骨发育不全的情况下（见200610），霍顿等人（1992）通过使用软骨细胞培养系统和PCR-cDNA扫描分析检测到了COL2A1基因的细微突变。从软骨活组织检查中获得的软骨细胞在单层培养物中进行去分化和扩增，然后通过在琼脂糖上的培养进行再分化。单链构象多态性和直接测序分析确定了从G到A的过渡，导致II型胶原蛋白三螺旋域中第574位氨基酸被丝氨酸取代甘氨酸。在培养过程中产生的软骨样结构的形态学评估和由培养的软骨细胞合成的胶原蛋白的电泳分析表明，甘氨酸取代会干扰II型前胶原转化为胶原蛋白，损害细胞内转运和分子分泌，并破坏胶原蛋白原纤维组装。 。

.0008 I型贴纸综合征
COL2A1，1-BP DEL，EX40
在一个患有Stickler综合征的家庭（STL1; 108300）中，Brown等人（1992）发现4个受影响的成员删除了单个碱基对，导致COL2A1基因第40外显子翻译移码。在5个临床未受影响的家庭成员中或15个无关的对照患者中均未发现该突变。所有受影响的成员均具有玻璃体脱水异常，并且均具有视网膜血管周围色素沉着。4名患者中有3名发生视网膜脱离。4例中有3例患有外周皮质“楔形”性白内障，而第4例则患有广泛的核硬化。在所有4例受影响的患者中，上颚有异常：双侧圆环上颚，带粘膜下裂的line白线，双裂悬雍垂和“有缺口的”硬颚。所有患者均报告严重关节疼痛，影像学改变提示在所有4例患者中均发现骨epi发育异常。一名患者在相对年轻的时候就进行了全髋关节置换术。用照片说明骨和眼部的变化，并提供骨骼变化的射线照片。据报道该缺失在第40外显子的第18位处有一个胸苷核苷酸。这导致翻译移码，在第42外显子的下游形成无义密码子TGA，导致该点的翻译过早终止。删除操作还创建了一个新的MspI限制位点。在第42外显子的下游，导致该点的翻译过早终止。删除操作还创建了一个新的MspI限制位点。在第42外显子的下游，导致该点的翻译过早终止。删除操作还创建了一个新的MspI限制位点。

.0009软骨发育不良
COL2A1，GLY853GLU
Bogaert等人在患有严重骨骼发育异常的婴儿中需要持续的呼吸支持，直到他在3个月大时死亡（1992）证明了在COL2A1基因中从GGA到GAA的转变导致了从gly853到glu的突变。病人是杂合的。放射学特征被认为是软骨形成不良的特征（见200610）。出生时已注意到单侧多指。

.0010 I型贴纸综合征
COG2A1，ARG9TER
在一个患有Stickler综合征（STL1; 108300）的家庭中，Ahmad等人（1993）发现了一个单碱基突变，该突变转化了COL2A1基因的密码子9（α-1链的氨基酸按照标准约定编号，其中三螺旋结构域中的第一个氨基酸编号为+1（Baldwin等，1989））突变将CGA密码子（精氨酸）更改为TGA（终止）密码子。该突变位于外显子7上。PCR产物同时含有C和T，表明该患者对该突变是杂合的。该先证者已于1岁时在a裂诊所被发现。他患有严重的近视，身高处于第八个百分位。骨盆X射线显示股骨头较小，股骨两端呈哑铃形。3世代和4个同胞的成员具有严重的近视，通常具有其他眼部表现。

.0011先天性脊柱上睑下垂发育不良
COL2A1，GLY997SER
科尔等（1993）发现一个先天性SED 患儿（183900）在COL2A1基因第48外显子的G到A过渡杂合，导致II型三重螺旋结构域中的丝氨酸取代了甘氨酸-997。胶原蛋白链。

.0012最不高兴
COL2A1，28-BP DEL
Winterpacht等（1993）证明了一个跨性别的12岁的外显子/内含子边界的3bp的28 bp删除，在一个2岁的最凶残的发育不良的女孩（156550）。母亲表现出较轻的表型，符合Stickler综合征。她被证明具有相同的删除马赛克。

Wilkin等（1999年）发现，在患有Kniest综合征的患者中，这种相同的突变发生在COL2A1基因的外显子12和内含子12之间的连接处。该突变删除了剪接供体位点，并预计会导致突变等位基因编码的mRNA跳出外显子。Wilkin等报道的女性患者。Siggers（1974）和Siggers等人（1999）曾报道过他们的患者4（1974），以及Maumenee和Traboulsi（1985）。Kniest发育异常的诊断是在10.5岁时进行的。当时她的身高是110.5厘米（身高4岁10/12岁）。她的脸扁平而圆，眼睛高度近视，鼻梁平坦，前额宽而突出，小舌裂。X线片显示严重的肩突，背脊受累最大。椎体的上，下终板很不规则，有斑点矿化。有大量的背中后凸和腰椎前凸，以及中度脊柱侧弯。椎体的前后直径相对较宽，椎弓根间隙也较宽。四肢和手的骨头短，杆身正常至直径稍减小，干meta端和骨phy大张开。Wilkin等（1999）指出，在这种情况下的删除开始于外显子12中的7个核苷酸，它重复了内含子12的7个核苷酸（从+3到+9），从而为同源重组提供了不平等的交叉导致缺失的基础。

.0013突突型肩周炎
COL2A1，GLY154ARG
Vikkula等人在一个16岁的芬兰男孩中患有脊柱侧足met骨发育不良（184250）（1993）证明了在COL1A2基因的外显子14的1063G-A过渡，导致gly154到arg（G154R）的转换。这是一个杂合的从头突变，在芬兰研究的任何其他骨骼发育不良患者中均未发现。

Kaitila等（1996年）发现了一个不相关的26岁的芬兰人患有脊柱前肾盂干s发育不良的相同的从头杂合G154R突变，并为Vikkula等人报道的患者提供了随访（1993）。自从新生儿期在赫尔辛基大学儿童医院接受随访以来，均对这两名患者进行了随访。临床表型是矮小的不成比例，下肢的内翻/外翻畸形需要矫正截骨术和腰椎前凸。骨骼X光片显示从短的管状骨骼，迟发的骨and发育，轻度的椎骨受累到严重的干phy端异型增生并伴有不规则平整和髋关节“异型增生”。成年后干phy端异常消失。

.0014针刺综合征，I型，非符号性眼病
COL2A1，GLY67ASP
Korkko等（1993）发现一个家族中II型胶原的α-1链中67位上的天冬氨酸被甘氨酸替代，该家族中受影响的成员患有早发性白内障，视网膜晶格变性和视网膜脱离而不涉及非眼组织。与Korkko等人先前报道的突变比较（1993），COL2A1基因的过早终止密码子是Stickler综合征的常见病因，但COL2A1基因的突变用较大的氨基酸的密码子代替甘氨酸密码子会产生从致死性软骨发育不良到综合征的各种疾病仅累及眼组织。Korkko等（1993）指出表型与家庭描述的相似瓦格纳（Wagner，1938）（请参阅143200）。理查兹等（2006年）表明，这个家庭的疾病更可能是I型Stickler综合征的主要眼病形式（见609508）。

.0015 I型贴纸综合征
CO8462A1，PRO846TER
Ritvaniemi等人在一个连续4代成员中患有Stickler综合征（STL1; 108300）的家庭中（1993）发现在胶原IIα-1链的846位上脯氨酸的密码子CCT的第三个碱基位置上的T缺失。T的删除移动阅读框并产生过早终止。Ritvaniemi等（1993）指出，这是引起Stickler综合征的过早终止密码子的第四个例子。

.0016先天性脊柱上睑下垂发育不良
COL2A1，ARG789CYS
Chan等人在一个具有SED先天性典型临床和影像学特征的4岁女孩中（183900）（1993）发现外显子14中2913C-T过渡的杂合性，导致arg789-cys（R789C）取代。突变导致MaeII切割位点丢失，该位点用于证实先证者是杂合的，而且父母双方均没有突变。从软骨和培养的软骨细胞中提取的II型胶原蛋白约为突变体类型的三分之一，并且含有突变体链的分子的分泌受到损害。但是，从软骨中提取的胶原蛋白的热稳定性是正常的。

Chan等先天性SED患者（1995）确定了R789C突变。值得注意的是，在任何一个物种的II型胶原的三螺旋结构域中通常都找不到半胱氨酸，因此在gly-XY三联体的Y位置用半胱氨酸替代精氨酸是很重要的（Kuivaniemi等，1997）。在该位置的半胱氨酸提供了形成二硫键的机会，从而破坏了胶原原纤维的形成。已在COL2A1基因中描述了另外两个args-cys突变：R519C（120140.0003），导致具有轻度软骨发育不良的骨关节炎（604864），以及R75C（120140.0018），导致具有早熟性骨关节炎的自发性肺垂体发育不良（609162）。

.0017硬膜外输卵管增生型
COL2A1，GLY709CYS
蒂勒等（1993年，1995年）证明了从3例SEMD Strudwick（软骨184250）含有正常α-1（II）胶原链和链，其被翻译后overmodified。1名患者的II型胶原的氰化氢溴化物肽分析和蛋白质微测序表明，α链中的氨基酸取代为gly709-cys。直接DNA测序显示外显子39的最后一个甘氨酸密码子的GGC到TGC转化的杂合性。

.0018捷克语发育不良
COL2A1，ARG75CYS
基于不同的编号系统，该突变也被命名为arg275-cys（R275C）。

在居住于智利奇洛埃岛的一个家庭中，威廉姆斯等人（1993）证明了COL2A1基因的杂合arg75-cys（R75C）突变是自发性骨pi发育不良的基础，掌骨和meta骨缩短，早熟性骨关节炎和关节周围磷灰石样钙化沉积。7个人参与了家庭的3世代。对16个家庭成员的脊椎和周围关节进行全面的体格检查，人体测量和放射学检查发现，其中7例患有脊椎干phy发育不良，迟发性，早熟性骨关节炎和关节周围钙化，而另2例患有相同的综合征而无近距性（Reginato等） 1994年）。这种类型的SEDT与家族性焦磷酸钙二水合物沉积疾病（118600）和特发性髋关节发育异常（均在Chiloe Islanders中流行）之间的关系需要进一步研究。

Hoornaert等（2007）对捷克发育不良的患者（609162）进行了COL2A1基因外显子13的靶向测序，因为这种发育不良的患者与具有R75C突变的患者之间存在表型相似性。他们在5例捷克发育异常的患者中确定了R75C突变的杂合性，其中4例最初患有这种疾病的患者中有2例。所有受影响的个体的身高，脊椎关节炎和后脚趾短均正常。

Matsui等人在一个患有捷克发育不良的日本家庭的受影响父亲，女儿和儿子中说（2009）确定了COL2A1基因的R275C突变的杂合性。在未受影响的母亲中未发现该突变。作者说，这是第一个报道的捷克发育异常的家族，并非欧洲血统，家族史与父亲从头发生这种疾病相符。

.0019最不高兴
COL2A1，IVS20，AG，-2
Winterpacht等（1994年）调查了一个最Knoest发育不良的女孩（156550）的分子缺陷，该女孩的父亲患有先天性骨关节炎的先天性自发性肺结核发育异常（SEDC）。发现父亲是孩子中非镶嵌状态下存在的突变的镶嵌体：内含子20的3-prime端的A到G过渡影响了受体剪接位点的高度保守的AG二核苷酸。结果是利用了位于下游18 bp的隐蔽AG剪接位点，并导致mRNA的18 bp框内缺失。这种情况与120140.0012中描述的情况相似。

.0020最不高兴
COL2A1，GLY103ASP
Wilkin等（1994）使用SSCP分析了一个扩增的含有外显子12的基因组DNA片段，这是怀疑的，因为先前报道的一名患者（120140.0012）从7名最凶残的发育异常的患者中删除了该基因组（156550）。在1例患者中发现了异常，该患者在DNA序列分析中发现从G到A过渡是杂合的，这意味着三重螺旋结构域的甘氨酸103被天冬氨酸替代。在未患病的两个父母的DNA中均未观察到这种突变。蛋白质微测序证实了软骨中异常等位基因的表达。

.0021 II型软骨形成
COL2A1，GLY769SER
Chan等人在具有II型软骨发育不良的胎儿中（200610）（1995）描述了在COL2A1基因的外显子441的核苷酸2853的G-A过渡的杂合性，导致II型胶原链的三螺旋结构域内的gly769-ser-取代。结果是软骨中完全没有II型胶原蛋白，该胶原蛋白具有凝胶状成分。I型和III型胶原蛋白是软骨中发现的主要物种，由培养的软骨细胞与XI型软骨蛋白合成（120280））。培养的软骨细胞产生痕量的Ⅱ型胶原蛋白，该胶原蛋白保留在细胞内而不被分泌。软骨切片的原位杂交表明，软骨细胞同时产生I型和II型胶原mRNA。Chan等（1995）指出gly769取代位于gly775 / leu776的哺乳动物胶原酶切割位点附近。妊娠19周时，通过超声检查发现异常，发现肢体和躯干严重缩短，颈部周围明显水肿。妊娠在妊娠20周时终止。外部检查显示四肢非常短，头大，躯干短，腹部膨出和头颈部水肿。射线照相，由Chan等人提出（1995），显示非常短的管状骨，具有干phy端扩张和拔罐，椎骨和骨骨化缺乏，small骨小翼，耻骨和坐骨骨化缺乏，肋骨短，但颅骨骨化相对正常。

.0022 II型软骨形成
COL2A1，GLY691ARG
Mortier等（1995年）在妊娠中期通过超声检查了男性胎儿，并观察到羊水过少和严重的短肢侏儒症。父母选择在妊娠31周时诱导分娩，而新生儿患有II型软骨发育不全（200610）出生后不久就去世了。四肢和胸部严重缩短，腹部胀大。头比较大，脖子短。放射线照片显示所有椎体均没有骨化。胸部呈钟形，肋骨轻度缩短。肋骨的前端和后端张开并杯状。wings骨翼的宽度增加，坐骨神经切迹的缺口变宽。坐骨和耻骨没有骨化。喇叭形和杯形干phy端明显缩短了所有长骨。电镜观察发现软骨细胞内质网扩张包涵体，软骨基质中胶原纤维稀疏。Mortier等（1995）提到了COL2A1基因中其他3个显性突变的报道，这些突变导致α-1（II）链羧基末端附近的三重螺旋甘氨酸残基被取代，并导致软骨形成不足。Mortier等（1995年）证明了一个单一的碱基变化（从G到C），导致II型胶原三螺旋结构域中的精氨酸取代了甘氨酸691。

.0023 I型贴纸综合征
COL2A1，1-BP DEL，EX50
通过直接测序COL2A1基因，Ahmad等人（1995年）证明了患有Stickler综合征的家庭的受影响成员（STL1；108300）在外显子50中具有单个碱基缺失，从而在COL2A1基因的球状C-前肽的外显子51中导致过早的终止密码子。该缺失涉及外显子50的92位的胞嘧啶。该家族的三代人受到影响。该先证者因3岁时的1只眼的白内障和全部视网膜脱离而被转诊。注意到外翻明显，关节过度伸展，pa裂和扁平相。还记录了轻度听力损失。父亲的左眼自8岁起因视网膜脱离而失明。右侧视网膜脱离发生在39岁。他还表现出关节的过度伸展和一些脊柱改变。先证者的父亲叔叔在15岁时潜入游泳池后，左视网膜脱离。在35岁时，发现关节过度伸展和左耳听力下降。其他亲属中存在关节过度伸直的情况，有些人还出现了皮埃尔·罗宾综合症。

.0024 I型贴纸综合征
COL2A1，IVS17，AG，-2
在原始的明尼苏达州的基础上，斯蒂克勒等人。威廉姆斯等人（1965）定义了斯蒂克勒综合症（STL1；108300）（1996）在COL2A1基因中发现了一个剪接位点突变。他们使用构象敏感的凝胶电泳（SSGE）筛选整个基因中的突变。他们注意到在PCR产物中该基因区域（包括外显子17至20）中有一个突出的异源双链体。PCR扩增的基因组DNA的直接测序确定了3个主受体剪接位点-2处的A到G过渡。 IVS17。来自受影响和未受影响家庭成员的DNA测序证实，该突变与疾病表型分离。聚（A）+ RNA的RT-PCR分析表明，突变等位基因利用了该基因第18外显子的一个隐蔽剪接位点，在第18外显子的开始消除了16 bp。这种移码最终导致了一个过早的终止密码子。威廉姆斯等（1996）指出这是经典Stickler综合征中剪接位点突变的第一个报道。他们提供了令人满意的历史背景，可以查看这种疾病中的COL2A1突变。

.0025最讨厌的发育不良
COL2A1，1-BP DEL，IVS18，G，+1
Spranger等（1997）证明Kniest（1952）报道的最初患者具有涉及COL2A1基因内含子18起始的GT二核苷酸的单碱基（G）缺失。Spranger等人从对该疾病其他病例中发现的分子缺陷进行综述（1997年）得出结论，该病是由于小框内缺失而引起的，通常是由于COL2A1剪接位点突变导致外显子跳跃所致。Spranger等（1997年）提供了有用的随访，对50岁以下的原始患者进行随访。她身材矮小，关节活动受限和失明，严重残障，但精神敏锐，过着积极的生活。介绍了4.5岁和29岁的放射学结果。

.0026最讨厌的发育不良
COL2A1，IVS24，GA，+ 5
Weis等人以新生儿致死性最致命的发育不良形式（156500）（1998）发现缺失了对应于COL2A1序列外显子24的18个残基。扩增的基因组DNA片段的序列分析确定了1个等位基因中内含子24的剪接供体共有序列的+5位置发生了G到A的转变。软骨基质分析表明，在已经交联成原纤维的胶原分子中存在异常短的α-1（II）链。看起来正常的α-短链和短的α-链已经结合形成异三聚体分子，其中链在缺失位点的两个方向上都处于对齐状态，并被正常链外显子24域外的环有效地容纳。这种调节可能会整体上缩短螺旋结构域，从而使原纤维内的分子间关系错位，提供了一种共同的分子机制，通过这种机制，一组不同的突变可能会产生Kniest表型。该患者为一名女婴，是妊娠37周的产物，在10天时死于呼吸窘迫。她有短肢，短棍、,裂，中面发育不全和胸部狭窄。X线片显示椎体扁平，冠状裂痕，肋骨略微缩短，股骨呈哑铃状。

.0027脊柱上睑干SE发育不良，硬毛型
COL2A1，GLY304CYS
参见120140.0017。Tiller等在2名无关的SEMD Strudwick患者中（184250）（1995）发现在COL2A1基因gly304到cys突变和gly292到val突变。

.0028硬膜外输卵石性乳突增生症
COL2A1，GLY292VAL
参见120140.0027和Tiller等（1995）。

.0029多发性表皮发育不良，伴有弱视和传导性聋（1个家庭）
COL2A1，ARG704CYS
在一个南非非洲人的家庭中，患有多发性骨epi发育异常，近视和传导性耳聋（132450），Ballo等人（1998）在COL2A1基因的外显子39的核苷酸2503发现了杂合的C到T转换。这导致在残基号704处的args-cys取代，发生在胶原三螺旋的Gly-XY基序的X位置。Stickler综合征的近视和耳聋特征（108300）的影像学表现与多发性骨phy发育不良（MED）一致。引起Stickler综合征的COL2A1突变导致过早终止密码子，而引起自发性肺垂体发育异常的突变是甘氨酸改变或Gly-XY单元Y位置的arg-cys取代。Ballo等（1998）指出，此突变可能代表第一个报告的Stickler综合征1型非终止性COL2A1突变，或者代表MED表型的第一个COL2A1缺陷。

.0030腰椎上皮异型增生
COL2A1，5-BP DUP
Zabel等（1996年）描述了COL2A1基因第51外显子重复5 bp，导致终止密码子的患者，该患者具有明显的表型标记的脊柱侧弯周围发育不良（271700）。该突变以杂合状态存在，患者是散发的（新突变）。该患者为女孩，出生于健康的非血缘父母，出生时身高45厘米。怀疑由于胳膊和腿的根茎缩短而导致骨骼发育异常。7个月大的X线检查提示先天性SED。患者14岁时身高127.4厘米，手指短而宽，脚趾II-V非常短。其他发现是鼻中部表面发育不良，鼻梁凹陷，严重的近视，颈部和躯干短，腰椎前凸加重以及肘关节伸展受限。较短的掌骨在手部X射线中令人印象深刻，而非常短的脚趾II-V在脚部照片中令人印象深刻。5 bp重复是第一个位于COL2A1螺旋结构域外的C末端。它似乎影响螺旋的形成，并改变了软骨细胞的形态，II型胶原的原纤维结构和软骨基质的组成。

.0031先天性脊柱上睑下垂发育不良
COL2A1，GLY973ARG
Sobetzko等（2000年）描述了一个婴儿，患有异常的综合症，大头畸形和严重的骨骼发育不良。父亲和祖父的指趾异常病史导致诊断出遗传性强的遗传格里格头多突综合征（GCPS; 175700）。在解释了指趾发现和大头畸形后，认为骨骼变化最适合先天性SED（183900）。分子分析证实了婴儿中存在2个主要突变：GLI3突变（E543X; 165240.0010）（也存在于父亲和祖父体内）和从头开始的COL2A1突变导致gly973到arg氨基酸取代。因此，这个男孩将Greig综合征与一种严重的SED相结合。很好地说明了两种遗传疾病的结合所带来的诊断困难以及分子诊断的实用性。

.0032 I型贴纸综合征
COL2A1，IVS25DS，GA，+ 1
弗雷迪（Freddi）等人（2000）描述了一种新的策略，用于筛选基于COL2A1基因无意义突变的I型Stickler综合征（STL1; 108300）家庭，该方法采用了基于RNA的蛋白质截断试验。为了克服无法产生胶原蛋白II的软骨细胞的问题，他们对可及细胞（淋巴母细胞和成纤维细胞）的非法转录本进行了RT-PCR，然后将它们与环己酰亚胺预孵育，以防止无意义的突变诱导的mRNA降解。然后将覆盖COL2A1编码区的5个重叠的RT-PCR片段进行转录和体外翻译，以鉴定由终止密码子过早产生的较小的截短的蛋白质产物。使用这种方法，弗雷迪等（2000年）筛选了患有Stickler综合征的4代家庭，并确定了所有受影响个体中均存在的蛋白截短突变。靶向测序将突变确定为内含子25的5个主要剪接供体位点+1位置的G到A过渡。该突变导致上游8 bp的隐蔽剪接位点被激活，导致异常的mRNA剪接和引入提前终止密码子的翻译移码。没有环己酰亚胺的保护，突变mRNA无法检测到，这表明突变mRNA受到了无义介导的mRNA衰变的影响。

.0033 I型贴纸综合征
COL2A1，ARG365CYS
理查兹等（2000年）观察到COL2A1基因的arg365-to-cys（R365C）反复突变在2例散发性的Stickler综合征不相关病例中（STL1; 108300）。该突变位于Gly-XY三螺旋区的X位置，并导致与单倍体功能不全相关的膜性玻璃体异常。

.0034 I型针刺综合征，非符号眼
COL2A1，LEU467PHE
理查兹等（2000年）观察到在一个患有Stickler综合征（STL1；108300）的家庭中，COL2A1基因的leu467-phe-（L467F）突变产生了一种异常的“原纤维”玻璃体凝胶，没有所有正常的层状结构。全身受累较轻，许多家庭成员缺乏关节松驰或影像学异常，听力下降，中面发育不全，鼻腔发育异常和中线裂开。理查兹等（2005年）提到这个家庭中的表型是不典型的Stickler综合征/显性流源性视网膜脱离（609508）。他们指出，氨基酸取代是由20996C-T跃迁引起的。

.0035先天性脊柱上睑下垂发育不良
COL2A1，THR1370MET
Unger等（2001）报道了一个因假性软骨发育不良而双杂合子的儿童（177170），其原因是COMP基因（600310.0014）和先天性脊柱干发育不良（183900），这是由于COL2A1基因的thr1370-met突变引起的。这个孩子从母亲那里继承了假软骨发育不良，从父亲那里继承了先天性脊柱干phy发育不良。他的临床和影像学检查结果比任何一种疾病都严重。

.0036 I型针刺综合征，非符号眼
COL2A1，2-BP DEL，4274GT
Gupta等（2002年）研究了一个大的加拿大加拿大血统，最初由Alexander和Shea（1965年）描述为代表瓦格纳病（14 3200年）。在受影响的个体中，他们在外显子2中发现了一个新的移码突变（4274del2bp），导致COL2A1蛋白的早期截断（cys57终止； C57X）。突变发生在外显子中，该外显子选择性地存在于玻璃状胶原mRNA中，但通过组织特异性交替剪接在软骨mRNA中不存在。作者得出的结论是，软骨中第2外显子的选择性缺失解释了为什么这个家族没有表现出Stickler综合征的进展性脊柱关节炎（108300），这是COL2A1突变的更常见结果。

理查兹等（2006年）表明，这个家庭的疾病更可能是I型Stickler综合征的主要眼病形式（见609508）。

.0037玻璃体视网膜病变伴颞叶表皮增生
COL2A1，GLY1105ASP
理查兹等（2002年）描述了一个大家族，具有遗传性的遗传性视网膜脱离，过早的关节炎和指骨骨phy发育异常，导致近视。证明了与COL2A1基因的联系，突变分析确定了外显子52中第1105位密码子从GGC（糖基）到GAC（asp）（G1105D）在分子的C-前肽区的变化。糖蛋白到asp的变化发生在所有原纤维胶原蛋白分子高度保守的区域。产生的表型不容易与II型胶原病的既有亚组相适应。

.0038 II型软骨形成
COL2A1，GLY316ASP
在连续两次怀孕的健康，非近亲的年轻夫妇中，Faivre等人（2004年）观察到致死性软骨发育不全的类型II（200610年）。在第二只胎儿中发现了COL2A1基因外显子22中1340G-A过渡的杂合性，导致gly316到asp（G316D）氨基酸取代。在父母中未发现该突变。Faivre等（2004年）假设在1个父母的种系镶嵌，作为这种常染色体显性遗传疾病复发的解释。

.0039斜方肌骨骼发育不良，矫正型
脊柱上皮异型增生，包括
COL2A1，TYR1391CYS
Nishimura等人在Torrance类型的偶发性胸椎骨发育不良（151210年）中偶发性案例（2004）在COL2A1基因的外显子53鉴定了从头杂合的4172A-G过渡，导致tyr1391对cys（Y1391C）突变影响蛋白质的C前肽区域。

Hoornaert等（2007年）在最初诊断为捷克发育异常的女孩中发现了COL2A1基因的杂合4172A-G过渡（Kozlowski等人，2004年，案例三）。病人的身材矮小（14岁时标准偏差为-4.55）和脚趾短。Hoornaert等（2007）提示该患者患有脊柱周围神经发育不良（271700）。

.0040斜方肌骨骼发育不良，矫正型
COL2A1，4-BP DEL，4413AGGG
Nishimura等人在Torrance类型的偶发性胸椎骨骨骼发育不良（151210）中发生了偶发病例（2004年）在COL2A1基因4413delAGGG的第54外显子中发现了从头4 bp缺失，导致移码并在1480密码子处过早终止。儿童时期最刻薄的不典型增生（参见156550）；该患者在报告时为5，在婴儿期因呼吸系统疾病幸免。

.0041腰椎上皮异型增生
COL2A1，1-BP DEL，4337G
Zankl等在2例脊柱侧周周围发育不良患者中（271700）（2004年）确定了COL2A1基因的突变。第一例患者在第52外显子的4337核苷酸处有一个杂合的1 bp缺失，导致密码子1446移码和下游25个氨基酸的提前终止密码子。第二位患者的第51外显子出现截短突变（请参见120140.0042）。患者的父母或100个对照染色体中都没有突变。两名患者均发生了马蹄内翻，中面部发育不全，早期发作的高度近视，肩突、,骨发育异常以及童年时期出现的类似E的近距离发育。作者指出，该表型与Zabel等人所描述的非常相似（1996）（请参阅120140.0030）。

.0042腰椎上皮异型增生
CYS1438TER，COL2A1
Zankl等人在患有脊椎侧周周围发育不良的患者中（271700）（2004）确定了COL2A1基因的外显子51的一个杂合的4314C-A颠倒，导致cys1438对ter（C1438X）替换。参见120140.0041。

.0043股骨头缺血性坏死，原发性，1
腿小腿皮病（包括）
COL2A1，GLY1170SER
Liu等在2个常染色体显性遗传性股骨头坏死家族中（ANFH1; 608805）（2005）在COL2A1基因的外显子50发现G到A转换，预计导致II型胶原的Gly-XY重复的1170密码子（G1170S）用丝氨酸替换甘氨酸。突变等位基因出现在两个家族中每个单体型的不同背景上。

宫本等（2007）在日本家庭的受影响的成员中发现了相同的杂合3508G-A突变，其常染色体显性遗传疾病表现为Legg-Calve-Perthes病（LCPD; 150600）。

.0044股骨头缺血性坏死，原发性，1
COL2A1，GLY717SER
在一个患有常染色体显性遗传性股骨头坏死的家庭中（ANFH1; 608805），Liu等人（2005）确定了COL2A1基因的外显子33的G到A转换，导致在717密码子（G717S）处甘氨酸到丝氨酸的变化。

.0045 I型贴纸综合征
包括流鼻血性视网膜脱离，常染色体显性
COL2A1，ARG453TER
Wilkin等人在散发性Stickler综合征（STL1; 108300）的患者中（2000年）在COL2A1基因中发现了从C到T的过渡，从而导致了arg453到ter（R453X）的取代。该患者有c裂，感觉神经性听力减退，关节松弛，高度近视，玻璃体视网膜变性以及视网膜断裂和脱离。

Go等人在一个没有系统特征的家庭中，没有Stickler综合征的系统特征，但主要是遗传性的眼源性视网膜脱离或视网膜泪液（609508）（2003年）鉴定了R453X突变，他们注意到该突变位于外显子30中（Wilkin等人（2000年）已将该突变置于外显子28中）。他们指出，先前报道的以眼部Stickler综合征为主的病例与外显子2的蛋白截短突变有关，该外显子需要进行可变剪接。

.0046常染色体显性遗传性视网膜脱离
COL2A1，GLY118ARG
理查兹等（Richards et al。）在一个家族中，遗传性视网膜脱离占主导地位的受影响成员（609508），通常没有与斯蒂克勒综合症（108300）相关的全身性临床体征（骨骼，口腔或听觉）（2005）在COL2A1基因的外显子15鉴定了10838G-A过渡，导致gly118对arg（G118R）替换。

.0047脊柱上睑下垂型乳突增生型
COL2A1，ARG792GLY
Sulko等人在具有SEMD Strudwick（184250）的单卵双胞胎女孩中（2005）确定杂合性的COL2A1基因外显子41的79A-G过渡，导致arg792到gly（R792G）替代。在未受影响的父母或90个对照中未检测到突变。

.0048 I型贴纸综合征
COL2A1，IVS10AS，AG，-2
Miyamoto等人在一名22岁的日本女性中患有Stickler综合征（STL1; 108300），其临床诊断为耳骨巨响性骨phy发育不良（见215150）（2005）确定了COL2A1基因的内含子10（709-2A-G）内的剪接受体位点突变。预测该突变会引起外显子11的跳跃，推测该外显子11会导致COL2A1产物三螺旋区的框内缺失。

.0049 I型针刺综合征，非象征性眼
COL2A1，IVS51DS，TC，+ 2
理查兹等人在一个以I型Stickler综合征为主的眼科疾病的家庭中（609508）（2006年）发现内含子51的供体剪接位点显示从GT到GC的变化。他们使用剪接的报道基因构建体证明，可以从该突变等位基因产生正常的转录本。一些GC供体的剪接位点自然存在于人类基因组中（Thanaraj和Clark，2001年）。软骨和眼组织之间来自突变GC等位基因的正常剪接效率是否存在差异尚不清楚。然而，理查兹等（2006年）我们观察到并非所有用突变小基因转染的细胞都能够正常加工突变mRNA，因此组织特异性错配可能是该家族主要眼表型的一种解释。另一种解释是，与软骨发育相比，玻璃体发育（快速，次生玻璃体在妊娠12周后完全发育）比软骨发育更容易降低II型胶原的水平，而软骨发育需要更长的时间。 。

.0050 I型针刺综合征，非SYNDROMIC眼
COL2A1，TRP47TER
理查兹（Richards）等人在一个以眼科形式主要为I型Stickler综合征的家庭（609508）（2006）发现了一个无意义的突变，trp47到ter（W47X），是由于COL2A1基因第2外显子的141G-A跃迁所致。他们观察到了另外两个因剪接外显子2突变而导致的主要眼部Stickler综合征的例子。另一个导致该表型的突变位于IVS51的供体剪接位点（120140.0049）。

.0051 I型贴纸综合征，非象征性眼
CYS64TER COL2A1
McAlinden等在2例非综合征性眼Stickler综合征非相关患者中（609508）。等（2008）在COL2A1基因的外显子2中鉴定出杂合的192C-A转化，导致cys64-to-ter（C64X）取代。使用小基因构建体的体外研究表明，C64X，C57Y（120140.0052）和W47X（120140.0050）突变导致剪接模式变化和IIA：IIB mRNA比率降低。这些发现表明，该突变存在于外显子2的功能性顺式调控元件中，这对调节该外显子的可变剪接机制很重要。McAlinden等（2008年）假定该突变不会导致无意义的介导的衰变和单倍体功能不足，而是mRNA剪接比的改变，其作用仅限于眼睛。在Stickler综合征患者中，COL2A1外显子2突变的眼外表型缺失可能是由于通过无义介导的可变剪接而产生的同工型IIB所致。由于同种型IIA在成人眼玻璃体中表达，因此眼表型可能是由于成熟眼中的同种型IIA量不足所致。

.0052 I型针刺综合征，非符号眼
CYS57TYR COL2A1
McAlinden等人在患有非综合征性眼stickler综合征的患者中（609508）（2008）鉴定了COL2A1基因的外显子2的杂合的170G-A过渡，导致cys57对轮胎（C57Y）替换。

.0053 II型软骨形成
COL2A1，GLY346VAL
Forzano等在3名胎儿中有致命的II型致死性软骨发育的胎儿（200610年）出生于健康的，非近亲的年轻夫妇（2007）确定了COL2A1基因外显子3中1037G-T转化的杂合性，导致了gly346-to-val（G346V）取代。较早出生的胎儿也患有软骨发育不良II型。父亲的血液DNA带有与镶嵌症一致的低突变信号。父亲的成纤维细胞，发根，颊涂片和尿液的其他DNA分析显示，所有组织中的镶嵌都很弱。Forzano等（2007年）指出，这是首次证实的COL2A1突变体细胞镶嵌术，导致4个后代发生致命的骨骼发育异常。

.0054股骨头缺血性坏死，原发性，1
COL2A1，THR1383MET
Kannu等人在一名40岁的男子中被诊断出18岁的股骨头缺血性坏死（ANFH1; 608805）（2011年）确定了COL2A1基因第51外显子中4148C-T过渡的杂合性，导致在高度保守的C-前肽区域内发生thr1383-to-met（T1383M）取代。在未受影响的家庭成员或150个年龄，性别和种族匹配的对照中未发现该突变。除双侧髋关节变性外，患者的骨骼检查正常。他没有面部畸形，眼科和听力检查均正常。

.0055肋骨型输卵管性睑缘发育异常
COL2A1，GLY207ARG
Jurgens等人在一个母亲和女儿以及一个没有亲属关系的韩国男孩中患有Stanescu型脊椎干pi发育不良（SEDSTN；616583）（2015年）确定了COL2A1基因中c.619G-A过渡（c.619G-A，NM_001844.4）的杂合性，导致在保守残基处发生了gly207-arg（G207R）取代。在第一个家庭的未受影响的祖母中没有这种突变。无法获得来自外祖父的DNA。在韩国家庭中，两个未患病的父母均未出现这种突变，表明先证者发生了新生。

.0056肋骨类型的骨盂输卵管增生异常
COL2A1，ASP1219HIS
Hammarsjo等人在Stanescu型脊椎干phy发育不良（SEDSTN; 616583）的3代家族的6个受影响成员中（2015）在COL2A1基因的第51外显子中鉴定了c.3655G-C转换（c.3655G-C，NM_001844.4）的杂合性，导致在高度保守的残基内从asp1219-his（D1219H）取代αI（II）前胶原链的羧基肽。该突变与家庭中的疾病隔离开来，在来自当地种族混合人群的249个外显子组或ExAC，1000个基因组计划，dbSNP（内部版本137），ESP6500或Leiden开放变异数据库中均未发现。