富含嘌呤元素结合蛋白 A; PURA

PUR-α

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HGNC 批准的基因符号：PURA

细胞遗传学位置：5q31.3 基因组坐标（GRCh38）：5:140,114,109-140,125,619（来自 NCBI）

▼ 说明

PURA 基因编码一种高度保守的蛋白质，在 DNA 复制、基因转录、RNA 转移和 mRNA 翻译中发挥调节作用（Hunt 等人总结，2014）。 PURA 对于中枢神经系统中正常的大脑发育、突触形成以及神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞的增殖至关重要（Tanaka 等人的总结，2015）。

▼ 克隆与表达

Bergemann 和 Johnson（1992）鉴定了 HeLa 细胞核提取物中约 28 kD 的蛋白质，该蛋白质与富含嘌呤的重复元件特异性结合，该重复元件位于人类 c-myc 基因上游 DNA 结合位点以及复制起点和多种真核生物中的转录起始位点。伯格曼等人（1992）从人胎肝 cDNA 文库中克隆并测序了编码该蛋白的 cDNA，命名为 PURA。推导的 322 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端富含甘氨酸的区域、3 个 23 个氨基酸的 I 类基序重复、2 个 26 个氨基酸的 II 类基序重复、一个两亲性螺旋和一个 C 端富含谷氨酰胺-谷氨酸的结构域。对人胎肝、HeLa 细胞、肺肿瘤细胞和肝癌细胞的 Northern 印迹分析显示 4 个转录物的表达，从 2.0 kb 到 5.0 kb，它们要么是多个 PURA 转录物，要么是同源 mRNA。 RACE-PCR 表明存在 3 个 1.6 至 2.1 kb 的 PURA 转录本。

凯尔姆等人（1997）克隆了小鼠 Pura（p46）和 Purb（p44），并将它们鉴定为先前指定的血管肌节蛋白单链 DNA 结合因子 2 的 2 个成分，它们特异性地结合在增强子和增强子内富含嘌呤的区域。血管肌节蛋白的外显子（Kelm 等，1996）。

▼ 基因功能

伯格曼等人（1992）使用凝胶位移分析表明 PURA 优先结合含有富含嘌呤元素的单链 DNA。

Pur-α 是一种单链 DNA 结合蛋白，对存在于真核 DNA 复制的几个起始区中的构型（GGN）n 的富含嘌呤元件具有特异性亲和力。它与大 T 抗原和细胞蛋白 YB-1（154030）相互作用，激活人类细胞中的 JC 病毒 DNA 转录（Chen 等，1995）。 Pur-α 的功能活性及其进化保守性表明，它可能代表 DNA 复制和差异基因表达之间的重要联系。

加利亚等人（2000）回顾了PURA的结构和功能。 PURA 的中心重复区域介导与其单链 DNA 靶序列以及调节蛋白的结合，两者均受 RNA 调节。 PURA 在其 C 端部分包含一个两亲性 α 螺旋，与几种带有 PSYC（或“psycho”）多瘤病毒的大肿瘤抗原具有有限的同源性。主题。它还包含 N 末端富含甘氨酸的区域。 PURA 参与许多细胞基因的转录控制，包括 MBP（159430）、FE65（APBB1; 602709）和神经元 ACHR（例如 CHRNB2; 118507），以及 JCV 和 HIV-1 的病毒启动子，在中枢神经系统中复制。 PURA 还参与细胞生长的控制，并与低磷酸化形式的 RB1（614041）相互作用。

脆性 X染色体连锁震颤/共济失调综合征（FXTAS；300623）是一种由包含 55 至 200 个三核苷酸 CGG（309550.0004）重复的 FMR1 前突变等位基因引起的神经退行性疾病。 Jin 等人使用小鼠和果蝇脑裂解物进行凝胶迁移测定，然后进行蛋白质纯化和质谱分析（2007）表明 Pur-α 结合（CGG）105。 Pur-α 以序列特异性方式结合 CGG 重复序列，FXTAS 果蝇模型中 Pur-α 的过度表达以剂量依赖性方式抑制 CGG 重复序列介导的神经变性。此外，免疫组织化学分析表明，Pur-α 在野生型果蝇眼中普遍表达，但在表达（CGG）105 的果蝇眼中，它被隔离在内含物中。人 PURA 存在于死后 FXTAS 脑组织的泛素阳性包涵体中。金等人（2007）假设 PURA 通过结合前突变 CGG 重复序列而与其正常功能隔离，导致 FXTAS 的病理变化。

▼ 测绘

Ma 等人使用 16 kb 基因组探针以及 cDNA 探针与人类/仓鼠细胞系 DNA 印迹杂交（1995）将 PURA 基因对应到 5q31。该区域在血液系统恶性肿瘤和其他癌症的髓性白血病中经常被删除。与 PURA 基因同源的序列也存在于 6q14 处。

▼ 分子遗传学

拉拉尼等人（2014）在接受全外显子组测序的 2,117 名患有各种神经发育障碍的儿科患者中，有 11 名（0.52%）发现了 PURA 基因的从头杂合突变（例如，参见 600473.0001-600473.0005）。携带 PURA 突变的患者具有类似的神经发育障碍，包括新生儿呼吸功能不全、肌张力低下和喂养困难（NEDRIHF; 616158）。有 4 个截短突变、5 个错义突变和 2 个框内缺失。没有对这些变体进行功能研究，但截短突变的存在表明至少部分丧失了导致表型的蛋白质功能。

Hunt 等人在 4 名患有 NEDRIHF 的无关女孩中进行了研究（2014）鉴定了 PURA 基因中的 4 种不同的从头杂合突变（参见例如 600473.0006-600473.0008）。两个突变是截断移码，1 个是错义，1 个是框内缺失。这些突变是通过全外显子组测序发现的；没有进行变体的功能研究。

解密发育障碍研究（2015）报道了 3 名患有神经发育障碍的患者，他们的 PURA 基因存在从头杂合突变。其中 2 名患者的突变是移码；第三个是错义的。

Tanaka 等人在 6 名患有 NEDRIHF 的无关儿童中进行了研究（2015）鉴定了 PURA 基因中的 6 种不同的从头杂合突变（参见，例如 600473.0008-600473.0010）。通过全外显子组测序发现的突变包括错义、移码和小的基因内缺失。没有进行变体的功能研究。

赖金德斯等人（2018）报道了 32 名无关的 NEDRIHF 患者，这些患者与 PURA 基因的新生杂合突变有关。大多数患者是通过研究或临床环境中的全外显子组测序来识别的。整个基因中存在错义、小缺失和移码突变。所有错义变体都发生在 PUR 重复结构域中。尽管一些突变是反复出现的（例如，参见 K97E，600473.0004；F271del，600473.0001；和 F233del；600473.0008），但具有相同突变的患者表现出显着的表型变异。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。然而，作者利用分子模型，根据突变对结构域折叠和蛋白质功能的预测影响对突变进行了分类。总体而言，不存在基因型/表型相关性。

▼ 动物模型

哈利利等人（2003）发现 Pura -/- 小鼠出生时表现正常，但在 2 周大时，它们出现了以严重震颤和自发性癫痫发作为特征的神经系统问题，并在 4 周时死亡。与野生型同窝小鼠相比，Pura -/- 小鼠的海马和小脑区域的神经元数量严重减少，并且这些区域的层压在死亡时是异常的。 DNA 复制标记 Mcm7（600592）的免疫组织化学分析显示，Pura -/- 小鼠中这些区域的前体细胞缺乏增殖。 Pura -/- 小鼠的其他几种组织（包括骨髓系组织）的增殖也较低或不存在，而 Pura +/- 小鼠的增殖处于中等水平。脑切片的评估表明少突胶质细胞和星形胶质细胞的髓鞘形成和病理发育减少。出生后第 5 天，即小脑发育的关键时期，野生型小鼠体内和浦肯野细胞树突中的 Pura 和 Cdk5（123831）均达到峰值水平，但 Pura -/- 小鼠的树突中不存在这两种蛋白。免疫组织化学分析显示，浦肯野细胞层树突中磷酸化和非磷酸化神经丝以及海马突触形成均显着减少。哈利利等人（2003）得出结论，PURA 在特定细胞类型的发育定时 DNA 复制中发挥作用。

拉拉尼等人（2014）发现与野生型相比，PURA 直系同源物 plp-1 无效等位基因纯合的突变秀丽隐杆线虫动物是不育的，并且具有缺陷的运动，这表明 PURA 在种系和体细胞神经元组织中都发挥作用。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 神经发育障碍，伴有新生儿呼吸功能不全、肌张力减退和喂养困难
PURA、3-BP DEL、812TCT

在一名 6 个月大的男孩中，患有神经发育障碍，伴有新生儿呼吸功能不全、张力减退和喂养困难（NEDRIHF; 616158），Lalani 等人（2014）在 PURA 基因中发现了一个从头杂合的 3 bp 框内缺失（c.812_814delTCT），导致保守残基 phe271（Phe271del）的缺失。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，该突变不存在于 dbSNP（版本 134）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中，也不存在于约 6,000 名对照个体的外显子组中。没有对该变体进行功能研究。

.0002 伴有新生儿呼吸功能不全、肌张力减退和喂养困难的神经发育障碍
PURA、2-BP DEL、307TC

在一名 7 个月大的男孩中，患有神经发育障碍，伴有新生儿呼吸功能不全、肌张力低下和喂养困难（NEDRIHF; 616158），Lalani 等人（2014）在 PURA 基因中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（c.307_308delTC），导致移码和提前终止（Ser103HisfsTer97）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，该突变不存在于 dbSNP（版本 134）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中，也不存在于约 6,000 名对照个体的外显子组中。没有对该变体进行功能研究，但研究结果与至少部分功能丧失一致。

.0003 伴有新生儿呼吸功能不全、肌张力减退和喂养困难的神经发育障碍
普拉，GLN186TER

在一名 10 个月大的男孩中，患有神经发育障碍，伴有新生儿呼吸功能不全、张力减退和喂养困难（NEDRIHF; 616158），Lalani 等人（2014）鉴定了 PURA 基因中的从头杂合 c.556C-T 转变，导致 gln186 到 ter（Q186X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，该突变不存在于 dbSNP（版本 134）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中，也不存在于约 6,000 名对照个体的外显子组中。没有对该变体进行功能研究，但研究结果与至少部分功能丧失一致。

.0004 伴有新生儿呼吸功能不全、肌张力减退和喂养困难的神经发育障碍
普拉，LYS97GLU

在一名 21 个月大的女孩中，她患有神经发育障碍，伴有新生儿呼吸功能不全、肌张力低下和喂养困难（NEDRIHF; 616158），Lalani 等人（2014）鉴定了 PURA 基因中的从头杂合 c.289A-G 转换，导致高度保守残基处的 lys97-to-glu（K97E）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，该突变不存在于 dbSNP（版本 134）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中，也不存在于约 6,000 名对照个体的外显子组中。没有对该变体进行功能研究。

.0005 伴有新生儿呼吸功能不全、肌张力减退和喂养困难的神经发育障碍
普拉、LEU100PRO

在一名 23 个月大的女孩中，她患有神经发育障碍，伴有新生儿呼吸功能不全、肌张力低下和喂养困难（NEDRIHF; 616158），Lalani 等人（2014）鉴定了 PURA 基因中的从头杂合 c.299T-C 转变，导致高度保守残基处的 leu100 到 pro（L100P）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，该突变不存在于 dbSNP（版本 134）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中，也不存在于约 6,000 名对照个体的外显子组中。没有对该变体进行功能研究。

.0006 伴有新生儿呼吸功能不全、肌张力减退和喂养困难的神经发育障碍
PURA、2-BP DEL、726GT

Hunt 等人在一名患有神经发育障碍并伴有新生儿呼吸功能不全、张力减退和喂养困难的 4 岁女孩（患者 1）中（NEDRIHF; 616158）（2014）在 PURA 基因中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（c.726_727delGT, NM_005859.4），导致 Pur 重复 III 结构域发生移码和提前终止（Phe243TyrfsTer50）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有对该变体进行功能研究。亨特等人（2014）指出，由于 PURA 基因仅包含 1 个外显子，因此突变不会导致无义介导的 mRNA 衰减。

.0007 伴有新生儿呼吸功能不全、肌张力减退和喂养困难的神经发育障碍
普拉，ILE206PHE

Hunt 等人在一名患有神经发育障碍并伴有新生儿呼吸功能不全、张力减退和喂养困难的 12 岁女孩（患者 3）中（NEDRIHF; 616158）（2014）鉴定出 PURA 基因中的从头杂合 c.616A-T 颠换（c.616A-T, NM_005859.4），导致 Pur 中高度保守的残基处发生 ile206 至 phe（I206F）取代重复II域。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有对该变体进行功能研究。

.0008 神经发育障碍，伴有新生儿呼吸功能不全、肌张力减退和喂养困难
PURA、3-BP DEL、697TTC

Hunt 等人在一名患有神经发育障碍并伴有新生儿呼吸功能不全、张力减退和喂养困难的 6 岁女孩（患者 4）中（NEDRIHF; 616158）（2014）鉴定了一个从头杂合的 3-bp 缺失（c.697_699delTTC, NM_005859.4），导致 Pur 重复 III 结构域中高度保守的残基（Phe233del）缺失。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有对该变体进行功能研究。

田中等人（2015）在一名患有 NEDRIHF 的 6 个月大女孩中发现了新的杂合 c.697_699delTTC 突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库中均未发现该突变。没有对该变体进行功能研究。

.0009 伴有新生儿呼吸功能不全、肌张力减退和喂养困难的神经发育障碍
普拉，ILE188THR

在一名患有神经发育障碍并伴有新生儿呼吸功能不全、张力减退和喂养困难的 8 岁男孩中（NEDRIHF; 616158），Tanaka 等人（2015）在 PURA 基因中发现了一个从头杂合的 c.563T-C 转变，导致 PUR 重复 II 结构域中高度保守的残基发生 ile188 到 thr（I188T）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库中均未发现该突变。没有对该变体进行功能研究。

.0010 伴有新生儿呼吸功能不全、肌张力减退和喂养困难的神经发育障碍
PURA、9-BP DEL、NT302

在一名患有神经发育障碍并伴有新生儿呼吸功能不全、张力减退和喂养困难的 5 岁女孩中（NEDRIHF; 616158），Tanaka 等人（2015）在 PURA 基因（c.302_310del）中发现了一个从头杂合的 9-bp 缺失，导致 PUR 重复 I 结构域中 3 个保守残基（Thr101_Ser103del）的框内缺失。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库中均未发现该突变。没有对该变体进行功能研究。