免疫缺陷，常见变量，3； CVID3
CD19 缺陷导致抗体缺乏
有证据表明这种形式的常见变异型免疫缺陷（此处称为 CVID3）是由染色体 16p11.2 上的 CD19 基因（107265） 的纯合或复合杂合突变引起的。
有关常见变异型免疫缺陷遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 CVID1（607594）。
▼ 临床特征
范泽尔姆等人（2006） 对来自 2 个不相关家庭的 4 名患者进行了评估，这些患者对感染的易感性增加、低丙种球蛋白血症和血液中成熟 B 细胞数量正常，表明患有 B 细胞抗体缺陷型免疫缺陷病。该疾病符合常见变异型免疫缺陷综合征的临床诊断。一个家庭包括 3 名哥伦比亚同胞，分别在 35 岁、33 岁和 49 岁接受检查。 3 名同胞均在儿童时期患有中耳炎、鼻窦炎和咽炎。此外，其中1人在18岁至35岁之间曾患过4次肺炎；他被诊断出患有细菌性结膜炎和慢性胃炎（幽门螺杆菌感染）。另一个家庭的先证者是一名土耳其女孩，近亲所生，有从1岁开始反复出现细支气管炎和支气管肺炎病史，从8岁开始有脑膜炎病史。 10岁时，她被诊断为感染后肾小球肾炎，当时她被发现患有低丙种球蛋白血症。
阿塔克等人（2010） 发现了一名土耳其 CVID3 患者，该患者与 van Zelm 等人报告的患者有亲属关系（2006）。两名患者都来自一个非常大的近亲亲属。阿塔克等人（2010） 鉴定并检查了该家族的 30 名成员，他们是 CD19 基因（107265.0001） 杂合截短突变的携带者，发现没有人有免疫缺陷的临床症状。对携带者淋巴细胞的流式细胞术分析发现，携带者和非携带者之间的 B 细胞、T 细胞或 NK 细胞亚群数量没有显着差异。与非携带者相比，携带者 B 淋巴细胞上 CD19 和 CD21（120650） 的表达水平显着降低，并且一些携带者的移行 B 细胞和 CD5+ B 细胞比例降低。体细胞超突变在携带者中没有受到显着影响。研究结果表明，CVID3突变携带者的幼稚B细胞部门可能发生改变，但他们没有免疫缺陷的临床症状或自身免疫现象的证据。
卡内加尼等人（2007） 报道了一名患有 CVID3 的日本男孩，其特征是反复感染，包括 5 岁左右开始的肾盂肾炎和胃炎。实验室研究显示低丙种球蛋白血症，并且对先前的疫苗接种没有抗体反应。他还患有轻度血小板减少症。患者 B 细胞缺乏 CD19 膜表达，并且 CD21 表达减少。与对照组相比，患者的 Ig 类别转换记忆 B 细胞也有所减少。然而，体外研究表明，剩余的记忆 B 细胞能够进行体细胞超突变，可以在刺激后增殖，并可以产生正常水平的 IgM。
范泽尔姆等人（2011） 报道了一名 6 岁摩洛哥男孩，由近亲父母出生，患有 CVID3。他有反复呼吸道细菌感染和与低丙种球蛋白血症相关的败血症病史。他对疫苗接种的抗体反应较差，但对免疫球蛋白治疗反应良好。 T 细胞和 NK 细胞功能正常。流式细胞术分析显示记忆 B 细胞数量减少，且 B 细胞上不表达 CD19。
文斯等人（2011） 报道了一名 31 岁女性，其父母是摩洛哥近亲所生，患有 CVID3 和有些不寻常的表型。她有免疫缺陷的临床证据，例如反复呼吸道感染，但主要并发症是进行性 IgA 肾病和肾小球肾炎，导致终末期肾病。实验室研究表明，她的疫苗接种抗体处于保护水平，具有选择性 IgG1 缺陷，IgD-CD27+ 转换记忆和 IgD+CD27- 初始 B 细胞水平正常。大多数 B 细胞缺乏 CD19 的表达。
▼ 生化特征
van Zelm 等人报告的所有 4 名患者中（2006），实验室研究显示 CD21（120650） 水平下降，但 CD81（186845） 和 CD225（IFITM1; 604456） 水平正常。骨髓中前体 B 细胞区室的组成和血液中 B 细胞总数正常。然而，CD27阳性（186711）记忆B细胞和CD5阳性（153340）B细胞的数量减少。淋巴组织中的次级滤泡尺寸小至正常，并且具有正常的细胞组成。少数表现出从一种免疫球蛋白类别转换为另一种免疫球蛋白类别的分子迹象的 B 细胞含有带有体细胞突变的 V（H）-C（α） 和 V（H）-C（γ） 转录本。患者的反应是： B 细胞通过 B 细胞受体进行体外刺激受到损害，所有 4 名患者对狂犬病疫苗接种的抗体反应都很差。
▼ 发病机制
van Zelm 等人使用流式细胞术分析（2014） 发现与对照组相比，CD19 缺陷患者和 CD40L（CD40LG; 300386） 缺陷患者中除 CD27 阴性/IgA 阳性 B 细胞外的所有记忆 B 细胞亚群数量均减少。类别转换后的转录本分析表明，患者转录本的体细胞突变较少，并且 IgG2 和 IgA2 亚类的使用减少。与对照相比，患者中抗原结合突变的选择强度也存在缺陷，而维持超抗原结合的选择是正常的。患者对免疫球蛋白自身反应特性的选择受到损害。体细胞超突变分析显示，CD40L 缺陷时 AICDA（605257） 和 UNG（191525） 活性降低，但 CD19 缺陷时 UNG 活性增加，错配修复减少。范泽尔姆等人（2014） 得出结论，B 细胞抗原受体和 CD40 信号通路都是选择免疫球蛋白反应性所必需的，但它们在体细胞超突变过程中差异介导 DNA 修复通路，从而共同塑造成熟的 B 细胞库。
▼ 遗传
van Zelm 等人报告的 CVID3 在家庭中的遗传模式（2011） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
van Zelm 等人在 4 名患有常见变异性免疫缺陷的患者中（2006） 鉴定了 CD19 基因中的纯合截短突变（107265.0001 和 107265.0002）。 1 名患者的 CD19 水平检测不到，而其他 3 名患者的 CD19 水平大幅降低。van Zelm 等人根据实验室研究（2006） 得出结论，CD19 基因突变会导致一种低丙种球蛋白血症，其中成熟 B 细胞对抗原刺激的反应有缺陷。基于 CD19 在 B 细胞受体对抗原识别的信号传导中的关键作用，van Zelm 等人（2006） 认为 CD19 复合体其他成员（CD21、CD81 和 CD225）的缺陷也可能导致人类抗体缺陷。
Kanegane 等人在一名患有 CVID3 的日本男孩中进行了研究（2007） 鉴定了 CD19 基因中的杂合剪接位点突变，该突变遗传自他的母亲并导致截短的蛋白质（107265.0003）。另一个等位基因携带 68.5 kb 的缺失，包括 ATP2A1（108730）、CD19 和 NFATC2IP（614525） 基因。无法利用父本 DNA 来确定大缺失是遗传的还是从头发生的。
van Zelm 等人在一名近亲结婚的 6 岁摩洛哥男孩身上发现了 CVID3，但 B 细胞上缺乏 CD19（2011） 鉴定了 CD19 基因中的纯合错义突变（W52C; 107265.0004）。该取代发生在 D1 胞外免疫球蛋白超家族恒定结构域的保守残基处。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。对患者细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，细胞内蛋白质含量减少，并且突变蛋白更小，表明加工异常和糖基化不成熟。患者 B 细胞在刺激后表现出钙从内质网到细胞质的延迟流入，这与信号传导缺陷一致。与对照组相比，患者仅存的少量记忆 B 细胞表现出体细胞高突变大大减少。 52 位色氨酸存在于免疫球蛋白和 T 细胞受体的所有可变域中，并且在 B 细胞的 117 Ig 类别转换转录物中未发生突变。患者细胞中野生型CD19的表达恢复了B细胞表面CD19的表达。研究结果表明，W52 残基对于免疫球蛋白超家族结构域的正确折叠和稳定性至关重要。
Vince 等人在 2 名无关的 CVID3 患者中（2011） 在 CD19 基因中鉴定出 2 个不同的纯合截短突变（107265.0005 和 107265.0006）。
