IA型生长激素缺乏症；Korsakoff综合征； 生长激素1

生长激素（GH）由垂体前叶的嗜酸或促生长细胞合成。人类生长激素的分子量为22,005，包含191个氨基酸残基和2个二硫键（Niall等，1971）。

细胞遗传学位置：17q23.3
基因座标（GRCh38）：17：63,917,202-63,918,838

▼ 克隆和表达
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到1977年，不仅确定了GH的氨基酸序列，而且还确定了GH结构基因中的核苷酸序列（Baxter等，1977）。

Masuda等人通过cDNA的分子克隆（1988）证明人GH的20-kD变体由与22-kD形式相同的基因（GHN或GH1）产生，并且涉及选择性剪接的过程。

Chen等（1989）对GH基因簇的整个66,500 bp进行了测序。通过使用基因特异性寡核苷酸筛选垂体和胎盘cDNA文库，检查了该簇中5个基因的表达。根据该分析，GHN基因在垂体只转录，而其它4个基因（CSL，603515 ; CSA，150200 ; GHV，139240 ;和CSB，118820）仅表达在胎盘组织。CSL基因在其他4个基因用作内含子5启动子剪接供体位点的序列中具有从G到A的转变。突变导致不同的剪接模式，因此导致CSL基因mRNA和推导的多肽的新序列。

GH和CSH（CSA）具有191个氨基酸残基，并且在氨基酸序列上显示出约85％的同源性（Owerbach等，1980）。他们的信使RNA具有90％以上的同源性。

▼ 基因功能
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人类GH结合2 GHR（600946）分子并通过受体二聚化诱导信号转导。Sundstrom等（1996）指出，在高浓度下，GH起拮抗剂作用，因为在各个结合位点的亲和力差异很大。通过减少低亲和力结合位点的结合，可以进一步增强这种拮抗作用。突变的，无生物学活性的GH可能发挥作用的可能机制是充当正常GH与其受体GHR结合的拮抗剂。

GH合成和释放的调节受到一系列基因的调节，这些基因包括转录因子PROP1（601538）和PIT1（173110）。PROP1和PIT1调节垂体细胞分化为生长体，合成并释放GH。在GH释放中重要的基因包括GHRH（139190）和GHRHR（139191）。）基因。GHRH合成并从下丘脑释放后，它到达垂体前叶，在那里与GHRHR结合，从而将信号转导到体细胞营养体中，从而促进了储存在分泌颗粒中的预先合成的GH的释放。在GH合成和释放中重要的其他基因产物是GHR和生长激素结合蛋白（GHBP）。GHBP衍生自膜结合受体（GHR），在循环中仍与GH结合。GH与2个GHR分子结合后，产生IGF1的信号（147440）进行转导。可以通过切除GHR分子的细胞外部分，将与膜锚定GH受体结合的GH分子释放到循环系统中。此时，GHR的胞外部分被称为GHBP，用于稳定循环中的GH。GH合成途径中的最终基因包括IGF1及其受体（IGF1R; 147370），其产物刺激包括骨骼和肌肉在内的各种组织的生长（Phillips，1995 ; Rimoin and Phillips，1997）。

Boguszewski等（1997）研究人员调查了不同病因的身材矮小（身高低于-2 SD评分）的青春期前儿童中循环性非22-kD GH1亚型的比例。研究小组由17名3至13岁的特纳综合征（TS）女孩组成；25例年龄在3到13岁之间的小胎龄（SGA）婴儿，没有出生后追赶性生长；和24名年龄在4至15岁之间的特发性矮小儿童（ISS）。将结果与23名年龄在4至13岁之间，具有正常身材（身高+/- 2 SD得分）的青春期前健康儿童的研究结果进行了比较。通过22 kD GH排斥试验确定血清非22 kD GH水平，以总GH浓度的百分比表示。正常儿童中非22 kD GH亚型的中位比例为8.1％；出生于SGA的儿童（9.8％; P = 0.05）和患有TS的女孩（9.9％; P = 0.01），但在ISS儿童中则没有（8.9％）。在出生于SGA的儿童中，非22 kD GH同工型的比例与自发GH分泌的不同估计值直接相关，而与身高SD得分却呈负相关。作者得出结论，循环中非22 kD GH同工型的比例可能对正常和异常生长具有重要意义。

Mendlewicz等（1999年）研究了遗传和环境因素在24小时GH分泌调节中的作用。以15分钟为间隔，从16对34岁的10对单卵和9对双卵正常男性双胞胎中获得24小时血浆GH的分布。主要的遗传效应被证明对清醒过程中的GH分泌（遗传估计为0.74）以及较小的24小时GH分泌。还确定了对慢波睡眠和身高的重要遗传影响。这些结果表明，成年后人的GH分泌明显依赖遗传因素。

Hindmarsh等（1999年），通过在45位男性和38位女性志愿者（年龄为59.4至73.0岁）中构建24小时血清GH谱，研究了老年人的GH分泌模式，以及与IGF1，IGFBP3相关的模式（146732）和GH结合蛋白水平; 体重指数 和腰围/臀围比例。与男性相比，女性的平均24小时血清GH浓度存在极高的差异，这是由于女性的谷底GH水平显着较高的结果。峰值无明显差异。男性的血清IGF1水平明显更高。峰值GH值与血清IGF1水平相关，而谷值GH水平与血清​​IGF1水平无关。GH以男性200分钟和女性280分钟的显性周期分泌。ApEn评估的GH分泌在女性中更为混乱，并且疾病增加与IGF1水平降低有关。男女的体重指数与GH呈负相关。在男性中，谷值是主要决定因素，而在女性中，峰值是主要决定因素。男女之间的低谷GH水平与腰臀比率和分泌障碍增加呈负相关。这些数据证明了老年人中GH分泌的性二态模式。

De Groof等（2002年）评估了27名因脑膜炎球菌败血症导致严重脓毒性休克的儿童的GH / IGF1轴和IGF结合蛋白（IGFBPs），IGFBP3蛋白酶，葡萄糖，胰岛素（176730）和细胞因子的水平。入场。中位年龄为22个月。未存活和幸存者之间被发现的总IGF1，免费IGF1，IGFBP1（水平显著差异146730），IGFBP3蛋白酶活性，IL6（147620）和TNFα（191160）。小儿死亡风险评分与IGFBP1，IGFBP3蛋白酶活性，IL6和TNFA的水平以及总IGFI和游离IGFI的水平显着相关。非存活者的GH和IGFBP1水平极高，而总和游离IGFI水平显着降低，并伴有高水平的细胞因子IL6和TNFA。

在啮齿动物和人类中，GH分泌存在性二态性，这会影响血清IGF1的浓度。Geary等（2003年）研究了IGF1，IGF2的血浆浓度（147470），脐带血中的IGFBP3和GH取自足月出生的987名单身高加索孕妇的后代，并将这些值与出生体重，身长和头围相关联。IGF1，IGF2和IGFBP3的脐带血血浆浓度受与出生大小有关的因素影响：分娩时的胎龄，分娩方式，产妇身高和母亲的同等水平。血浆GH浓度与IGF1和IGFBP3的血浆浓度成反比。子代性别和胎次可解释脐带血浆IGF1浓度的10.2％变异性和IGFBP3的2.7％变异性。男性的出生体重，身长和头围测量值大于女性（P小于0.001）。男性的平均血浆IGF1和IGFBP3浓度显着低于女性。男性的脐带血浆GH浓度高于女性，但IGF2的性别之间没有差异。在调整了胎龄，胎次和产妇身高之后，IGF1和IGFBP3的脐带血血浆浓度以及性别说明了出生体重变异的38.0％，出生时长25.0％和头围的22.7％。

Ho等（2002年）指出，人类GH基因簇包括主要在垂体生长激素中表达的GHN，以及在胎盘绒毛内衬的合体滋养层细胞中特异性表达的4个基因CSA，CSB，CSL和GHV。垂体和胎盘中的转录激活都需要多组分基因座控制区（LCR）。此外，2个基因与GH LCR重叠：SCN4A（603967对5'端和CD79B（）147245上的3'端）。Ho等（2002年）研究了携带87-kb人转基因的小鼠，该转基因包含GH LCR和大部分GH基因簇。通过删除转基因片段，他们显示了位于GHN启动子14.5 kb 5-prime处的人GH LCR的单个决定簇在促进启动子反式因子结合和激活GHN转录中具有关键，特异性和非冗余的作用。Ho等（2002年）发现，相同的决定因素在建立包含整个GH LCR和连续GHN启动子的32kb乙酰化结构域中起着至关重要的作用。这些数据支持通过LCR介导的靶向和核心组蛋白乙酰化的广泛遗传进行远程基因激活的模型。

Ho等人使用携带87-kb人GH转基因的小鼠（2006年）发现在GH LCR内插入Pol II终止子可阻断与LCR相邻的CD79B基因的转录并抑制GHN表达。然而，插入对GH基因座内的乙酰化影响很小。CD79B的选择性消除也抑制了GHN表达。Ho等（2006年）得出结论，Pol II追踪和组蛋白乙酰化没有联系，GHN表达需要CD79B基因的转录而不是翻译。

人CD79B / GH基因座包含6个紧密相连的基因，具有3个互斥的组织特异性和相互交叉的控制元件。因此，激活GHN的垂体细胞特异性转录事件会异位激活CD79B，而激活CD79B的B淋巴细胞特异性事件则不会激活GHN。Yoo等人使用DNase I超敏位点作图，人和小鼠细胞系的染色质免疫沉淀测定以及转基因小鼠模型（2006年）发现在B细胞中CD79B / GH位点的染色质结构和转录控制的组织特异性模式不同于垂体和胎盘。Yoo等（2006年） 提出这种基因表达途径和转录相互作用很可能在真核生物基因组内的多个位点并列。

除了表达在垂体和胎盘和功能中的生长和繁殖，催乳素（PRL; 176760），GH，和胎盘催乳素（CSH1; 150200）在内皮细胞中表达，并具有血管生成作用。Ge等（2007）发现BMP1（112264）和BMP1样蛋白酶在体外和体内处理PRL和GH产生具有抗血管生成活性的大约17 kD N末端片段。

▼ 基因结构
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GH，PL（CSH1）和PRL基因包含5个外显子。4个内含子出现在相同的位点，支持进化同源性（Baxter，1981）。GH基因簇中的所有5个基因都处于相同的转录方向（Ho等，2002）。

Baxter（1981）发现证据表明在第17号染色​​体上存在至少3个GH和3个CSH，也称为胎盘促乳激素（PL）基因，无论它们位于GH：GH：GH：PL：PL：PL还是排列好的GH： PL：GH：PL：GH：PL不清楚。

▼ 生化特征
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晶体结构

Sundstrom等（1996年）结晶的GH拮抗剂突变体，gly120到arg，其受体为1对1复合物，并确定了2.9埃分辨率的晶体结构。具有激动剂的1对1复合物与天然GHR 1对2复合物非常相似。两种结构之间的比较表明，两种复合物中激素或其受体的构象只有极小的差异。

▼ 演变
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Owerbach等（1980年）估计GH和CSH基因在约50至6000万年前分化，而PRL和GH基因在约4亿年前分化。

人类PL和人类GH比大鼠GH和人类GH更相似（PL比乳汁产生更多的促进生长的作用。）Baxter（1981）提出，催乳素基因在进化过程中与GH和PL基因共同祖先的基因早有差异（胎盘催乳素是内分泌学会的正式名称；Grumbach（1981）提出了具有功能合法性的术语绒毛膜生长激素。）

▼ 测绘
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通过限制酶切图谱和体细胞杂交的结合，Owerbach等人（1980）将生长激素，绒毛膜生长激素（CSH）和第三个生长激素样基因（GH2; 139240）的基因分配给了被分配给第17号染色​​体的生长激素基因簇。

Lebo（1980）通过荧光激活的染色体分选技术证实了GH基因对17号染色​​体的分配。乔治等（1981）将GH和CSH的基因分配到17q21-qter区域。

Ruddle（1982）发现GH基因家族位于半乳糖激酶（604313）和胸苷激酶（TK1; 188300）之间，而半乳糖激酶更接近着丝粒。

Harper等（1982）使用原位杂交将GH基因簇分配给17q22-q24。基因拷贝数实验表明，每个单倍体基因组两个基因均存在约3个拷贝。GH基因簇中的基因序列被认为是GHN-CSL-CSA-GHV-CSB（Phillips，1983）。正常生长激素（GHN，现称为GH1）编码GH。CSA和CSB均编码绒毛膜生长激素。GHV，或生长激素变体，现称为GH2。

徐等（1988）通过原位杂交将生长激素复合物分配给17q23-q24。

▼ 分子遗传学
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Phillips等人在Southern印迹分析中使用GH cDNA作为特异性DNA探针（1981年）发现GHN（GH1）基因在2个IA型生长激素缺乏症（Illig型；262400）家族中被删除。另一方面，IB型（612781）（6个家庭）的人的GH基因具有正常的限制性模式。6个家庭中有2个的两个受影响同胞与2个与GH群紧密相关的限制性标记不一致。

Braga等（1986年）报道了意大利表兄弟姐妹的一个儿子和一个女儿的案例，他们的纯合性导致GH基因簇中的7.6kb缺失而导致孤立的生长激素缺乏症（IGHD）。两者均响应人GH的治疗而产生抗体，但都没有干扰生长。该缺失不仅影响GH（GH1）的结构基因，而且影响邻近CSL的序列。

Goossens等（1986）描述了在遗传性生长激素缺乏的情况下GH基因簇中的双重缺失。由于CSL基因（603515）侧翼的2个孤立缺失，总共缺少40 kb的DNA 。两个受影响的同胞是纯合的。父母是“法国血统的罗马人”（即法国吉普赛人），一旦被移走，他们就成为表亲。它们中的限制模式与杂合性一致。

Vnencak-Jones等（1988年）描述了9个无关患者的人GH基因簇内缺失的分子基础。他们的结果表明，在GH1基因两侧存在高度重复的DNA序列，容易通过染色体错位导致不平等的重组事件。

在中国家庭中，何等人（1990）发现2个生长激素缺乏症的同胞具有大约7.1 kb的DNA缺失。亲戚是第二亲戚，是杂合的，但身材正常。受影响的儿童没有接受外源性GH，但是作者怀疑他们的疾病代表了IGHD IA型。

Akinci等（1992年）描述了一个土耳其家庭，其中3个孩子患有IGHD IA型。发现包含GH1，CSL，CSA和GH2基因的大约45 kb的纯合缺失。缺失的终点位于高度同源的DNA序列的2个区域内，该区域位于GH1基因的5个引物和CSB基因的5个引物之间。亲近的父母都是缺失的杂合子。

Mullis等（1992年）分析了78名重度IGHD患者的循环淋巴细胞中的GH1 DNA。分析的对象大致分为3个不同的人群：32个北欧，22个地中海和24个土耳其。在这78例患者中，有10例显示出GH1缺失。8个具有6.7kb的缺失，其余2个具有7.6kb的GH1缺失。10名受试者中有5名开发了针对hGH替代的抗hGH抗体，随后出现了发育不良的生长反应。在所有家庭中都发现父母血缘关系，并且每个父母中都存在相应缺失的杂合性。在这三个人群中，删除病例的比例大致相同。

Phillips和Cogan（1994）列出了GH基因中发现的突变。

高桥等（1996年）报道了一个身材矮小且杂合性强的GH基因突变男孩的案例（139250.0008）。在这个孩子中，GH不仅不能激活GH受体（GHR; 600946），而且还抑制了野生型GH的作用，因为它对源自细胞外结构域的GHR和GH结合蛋白（GHBP）具有更高的亲和力GHR。因此，观察到显性负作用。参见Kowarski综合症，262650。

前mRNA转录物的剪接受内含子边界和分支位点的共有序列调控。体外研究表明，某些基因的小内含子还需要内含子剪接增强子（ISE）来调节剪接位点选择。GH1基因内含子3（IVS3）中的突变可导致外显子3跳跃，从而导致常染色体显性遗传形式的孤立生长激素缺乏症（IGHD II; 173100），导致GH1基因产物被截断，从而阻止了正常GH的分泌。其中一些GH1突变位于IVS3的28至45个核苷酸（长度为92个核苷酸）中。麦卡锡和菲利普斯（1998）通过量化IVS3内缺失对外显子3跳跃的影响来定位该ISE。通过分析点突变体和其他缺失的作用来确定单个核苷酸对ISE功能的重要性。结果表明：（1）具有G（2）X（1-4）G（3）主题的ISE驻留在GH1基因的IVS3中；（2）ISE功能需要运行两次Gs；（3）ISE的单一副本规定外显子3的跳过；（4）ISE功能可以通过相邻的AC元件进行修改。这些发现揭示了一种新的机制，突变可引起人类遗传性内分泌失调，并提示（1）ISE可能调节其他基因的转录物的剪接，（2）这些ISE的突变或与它们结合的交易因子可能导致其他基因的转录。遗传疾病。

长谷川等（2000年）研究了GH1基因的多态性，这与GH产生的改变有关。受试者包括43名没有严重垂体异常的GHD青春期前矮儿童，46名GH分泌正常的矮儿童和294名正常成年人。鉴定出内含子4中的多态性（核苷酸1663处的A或T，称为P1）。还确定了GH1基因启动子区域中的两个其他多态性位点（核苷酸218的T或G，称为P2，以及核苷酸439的G或T，表示为P3），并与P1多态性匹配（分别为A或T）在超过90％的受试者中。P1，P2和P3被认为与GH的产生有关。例如，在没有严重垂体异常的GHD青春期前矮小儿童中，P2的T等位基因频率（58％）与正常GH分泌和正常成年人的矮小儿童（分别为37％和44％）显着不同。此外，在刺激性试验IGF1（147440）具有T / T或G / G基因型在P2的儿童的SD得分和身高SD得分。在整个研究组中，在P2的T / T和G / G基因型之间，IGF1 SD得分和身高SD得分存在显着差异。长谷川等（2000年）得出的结论是，GH分泌部分地由GH1基因的多态性决定，这解释了GH分泌和高度的某些变化。

Dennison等（2004年）研究了GH1基因中常见SNP与婴儿体重，成人骨量和骨丢失率以及循环GH分布之间的关联。检查了基因组DNA的GH基因中有2个SNP，在启动子区域中有1个，在内含子4中有1个。位点GH1 A5157G和T6331A上的纯合子显示出低的基线骨密度和加速的骨丢失。在1年体重，GH1基因型和骨质流失率之间也存在显着（P = 0.04）相互作用。在男性之间，等位基因与循环GH浓度之间存在分级关联。作者得出的结论是，GH1区常见的多样性通过影响GH表达水平而导致骨质疏松。

GH1基因的近端启动子区域是高度多态的，包含至少15个SNP。这种变异表现在40种不同的单倍型中，从基因转换，复发突变和选择方面可以解释高度多样性。Horan等（2003年）通过功能分析显示，12个单倍型与报告基因表达水平显着降低相关，而10个单倍型与水平显着升高相关。前者在一般人群中倾向于比后者普遍（p小于0.01），这可能是选择的结果。单倍型划分确定了6个SNPs是GH1基因表达的主要决定因素，这受位于GH1基因上游14.5至32 kb之间的LCR的影响（琼斯等，1995）。Horan等（2003）使用了一系列LCR-GH1近端启动子构建体来证明，LCR根据近端启动子单倍型将近端启动子活性提高了2.8倍，并且给定的近端启动子单倍型的活性也因不同而有所不同。 LCR单倍型。因此，GH1基因表达的个体差异的遗传基础显得极为复杂。

Millar等（2003年）试图识别GH1基因中的细微突变，该突变被认为是矮身材的一种相对罕见的原因，分为3组：41个矮身材，降低身高速度和骨龄延迟的个体，11个矮身材的个体。身材和IGHD，以及154个控件。在所有3组中均发现了杂合突变，但在身高矮小者中，无论是否患有IGHD，其比例均不成比例。发现二十四个新的GH1基因损伤。15个新的GH1基因突变被认为具有可能的表型意义。尽管大多数此类病变可能不足以单独解决所观察到的临床表型，但它们被认为可能在矮小病因中发挥了重要作用。

Lewis等人在筛查GH1基因中74个家族性矮小儿童的突变中进行了筛选（2004年）确定了4个突变，其中2个是新颖的：在启动子区域中一个ile179-to-met（I179M）取代和一个单碱基对取代。对I179M GH大鼠垂体细胞的蛋白水解和分泌的抵抗力与缺乏明显的错误折叠一致。受体结合研究是正常的，但是分子模型研究表明，I179M取代可能会扰乱GH和含有残基trp169的GH受体环之间的相互作用，从而影响信号转导。与正常激活STAT5（601511）的能力相反，ERK的激活（请参阅176948）I179M变体的）降低至野生型观察到的一半。在药理刺激后，受试者表现出正常的GH分泌。刘易斯等人强烈暗示，I179M变异体与该家族中的矮身表型不共分离（2004年），这种变异本身不足以完全说明观察到的临床表型。

Cogan等（1995年，1997年）和Moseley等人（2002）描述了3个突变（139250.0016；139250.0011；139250.0012），它们不位于内含子3的5-prime剪接位点，但是仍然改变GH1的剪接以引起17.5-kD同工型的增加的产量。所有3个突变均位于富含嘌呤的序列内，该序列类似于外显子和内含子剪接增强子（ESE和ISE）。由于剪接增强子通常激活特定的剪接位点以促进外显子的定义，Ryther等人（2002）（2003年）他们认为这些突变引起的剪接缺陷可能是由于外显子定义缺陷所致，导致外显子跳跃。他们表明，显性负17.5 kD亚型的过表达也破坏了大多数的体养型，导致转基因小鼠的垂体前叶发育不全。他们证明需要双重剪接增强子来确保外显子3的定义，以产生全长的22 kD激素。他们还表明，削弱外显子3识别的剪接增强子突变会产生可变量的17.5kD同工型，这一结果有可能解释IGHD II中观察到的临床变异性。破坏剪接增强子的非规范剪接突变，例如所讨论的3个突变所代表的突变，

Mullis等（2005）研究了总共57个II型IGHD（173100）受试者，这些受试者属于19个家族，具有不同的剪接位点以及GH1基因内的错义突变。在介入序列3的前2 bp内出现剪接位点突变的受试者（5-prime IVS + 1 / + 2 bp; 139250.0009）导致外显子3跳过的可能性更大，可能与其他垂体激素缺乏症有关。另外，尽管据报道具有错义突变的患者受到的影响较小，但是许多表现为错义GH形式的患者表现出一些垂体激素损伤。多种激素缺乏症的发生与年龄无关，即使在同一个家庭中，其发病，严重程度和进展也存在明显差异。Mullis等（2005年）得出的结论是，这些研究具有临床重要性的信息是，所有这些患者的垂体内分泌状况应在过去几年中继续受到密切监测，因为随着时间的流逝，荷尔蒙进一步缺乏可能会发展。

Shariat等（2008年）研究了分离常染色体显性生长激素缺乏症的4代家庭，并确定了受影响个体GH基因的杂合错义突变（EX3 + 1G-A；139250.0025）。分析此变体以及外显子3第一个核苷酸处的GT和GC改变的影响后，阐明了序列改变可导致疾病的多种机制：剪接位点突变，剪接增强子功能，信使RNA衰变，错义突变和废话突变。作者指出，对于IGHD II，仅外显子跳跃会导致显性阴性同种型的产生，跳跃的增加与疾病严重程度的增加相关。

Horan等（2006）在一项对111位高血压患者和155位中风患者的研究中，观察到GH1基因中的4种核心启动子单倍型与高血压和中风的风险增加之间存在关联。女性的联想比男性更重要。Horan等（2006）还观察到女性中风患者缺乏外显子3（GHRd3）的GHR基因的同工型与高血压之间的关联。作者推测GH1和GHR基因的变异体之间涉及高度的复杂相互作用。

佐丹奴等（2008年）研究了GH1基因调控区遗传变异对IGHD的贡献。与正常（P = 0.006）或身材矮小（P = 0.0011）的患者进行比较时，维生素D反应元件内-57位（rs2005172）的G对T多态性的T等位基因显示正显着正相关。控制。基因型-57TT的优势比分别为2.93（1.44-5.99）和2.99（1.42-6.31）。佐丹奴等（2008年）得出结论，常见的-57G-T多态性有助于IGHD易感性，表明它可能具有多因素病因。

▼ 动物模型
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通过对小鼠-鼠体细胞杂种的DNA进行Southern分析，Cooke等人（1986年）发现GH基因在大鼠10号染色体上，而PRL基因（176760）在大鼠17号染色​​体上。因此，在人类中，这些基因与人类一样，即使它们具有进化关系，它们也位于不同的染色体上。

Morgan等（1987）显示逆转录病毒介导的基因转移可用于将重组人GH1基因导入培养的人角质形成细胞中。转导的角质形成细胞将生物活性GH分泌到培养基中。当将这些培养的​​角质形成细胞作为上皮细胞片移植到无胸腺小鼠上时，它们会重建正常外观的表皮，但是可以从中提取人生长激素。转导的表皮细胞可以是通过嫁接递送基因产物的通用载体。

史密斯等（1997）证明了GH在视网膜新血管形成中的作用，这是不可治愈的失明的主要原因。他们发现，在表达GH拮抗剂基因的转基因小鼠和给予GH分泌抑制剂的正常小鼠中，视网膜新血管形成受到抑制。在这些小鼠中，视网膜新血管形成与血清GH和IGF1水平成反比。抑制与外源性IGF1管理逆转。GH抑制不会减弱缺氧刺激的视网膜血管内皮生长因子（VEGF; 192240）或VEGF受体（VEGFR; 191306）的表达。史密斯等（1997） 提示对GH或IGF1或两者的全身性抑制可能具有预防某些形式的视网膜病变的治疗潜力。

来自灵长类的生长激素的独特之处在于它们能够与灵长类和非灵长类GHR结合并激活，而非灵长类的GH在灵长类中无效。Behncken等（1997）研究了GHR结合灵长类特异性的基础。他们研究了GHR残基arg43（灵长类）或leu43（非灵长类）与其互补激素残基asp171（灵长类）和his170（非灵长类）之间的相互作用。他们发现arg43和his170 / 171之间的相互作用足以解释几乎所有灵长类物种的特异性。

在小鼠前脂肪细胞中，Wolfrum等（2003）发现Foxa2（600288）通过激活前脂肪细胞因子-1（DLK1; 176290）的转录来抑制脂肪细胞的分化，并且Foxa2和Dlk1的表达都被原代前脂肪细胞中的生长激素增强。Wolfrum等（2003年）表明，生长激素的抗脂肪形成活性是由Foxa2介导的。

使用GH缺陷的Socs2（605117）-/-小鼠，Greenhalgh等（2005）证明Socs2-/-表型取决于内源性GH的存在。外源性GH的治疗在总体体重，身体和骨骼长度以及内部器官和组织的重量方面引起过度生长。外源性GH施用后对肝RNA提取物的微阵列分析显示对GH的应答增强。保守的C末端SOCS框基序对于所有抑制功能都是必不可少的。发现SOCS2与GH受体上的2个磷酸化酪氨酸结合，对这些氨基酸的突变分析表明，两者对于SOCS2的功能都是必不可少的。Greenhalgh等（2005年）得出结论，SOCS2是GH信号的负调控因子。

▼ 等位基因变异体（25个示例）：
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.0001 IA型孤立性生长激素缺乏症
GH1，2-BP DEL，FS132TER
五十岚等（1993）确定了一位日本人的生长迟缓患者（IGHD IA; 262400），其复合杂合模式包括1个GH1基因的完全缺失和明显正常大小的GH1基因的保留。DNA序列分析表明母亲和患者的1个GH1等位基因第3外显子的2个碱基缺失。父亲进行了6.7kb的删除（139250.0003），也存在于患者的父亲等位基因上。该患者是一名13岁女性，是健康，非血缘父母的后代。GH治疗始于9岁零2个月大，导致追赶性生长而未产生抗GH抗体。预测外显子3中2个碱基的缺失将在外显子4中氨基酸残基131的密码子之后引入终止密码子。

.0002 IA型隔离生长激素缺乏症
GH1，TRP20TER
在一个患有孤立的IA型生长激素缺乏症（IGHD1A; 262400）的土耳其家庭中，Cogan等人（1993）发现GH1信号肽中的G到A过渡将密码子20从色氨酸（TGG）转变为终止子（TAG）。该突变导致在信号肽的残基19之后翻译终止，并且不产生成熟的GH。对突变纯合的患者没有可检测到的GH，并且响应于外源GH治疗而产生抗GH抗体。

.0003 IA型孤立性生长激素缺乏症
GH1，6.7 KB DEL
Duquesnoy等（1990）描述了两个同胞同胞的案例，这些同胞患有孤立的IA型生长激素缺乏症（IGHD1A; 262400），发现它们是GH1基因缺失和移码突变的复合杂合子。Southern印迹分析表明它们对于6.7kb GH缺失是杂合的。DNA序列分析表明，第371位的胞嘧啶缺失，导致信号肽编码区发生移码，阻止了任何成熟GH蛋白的合成（139250.0004）。患者表现出严重的生长衰竭，并且在对外源性GH治疗产生最初的生长反应后，发展出高滴度的抗GH抗体。

Vnencak-Jones等（1990）和Igarashi等（1993）也描述了删除6.7个kb删除1个GH1等位基因的患者。

.0004 IA型孤立性生长激素缺乏症
GH1，1-BP DEL，371C
为了讨论GH1基因（371delC）中1 bp缺失的问题，Duquesnoy等人在2个同胞中发现了复合杂合状态，孤立出的生长激素缺乏症为IA型（IGHD1A; 262400）（1990），请参阅139250.0003。

.0005 IB型孤立生长激素缺乏症
GH1，IVS4DS，GC，+ 1
在一个近亲的沙特阿拉伯近亲家族中，IB型生长激素缺乏症（IGHD1B; 612781），Cogan等人（1993年）检测到内含子4供体剪接位点的第一个碱基的G到C转换作为生长激素缺乏的基础。通过将突变基因转染到培养的哺乳动物细胞中，并对所得的GH cDNA进行DNA测序，可以确定此突变对mRNA剪接的影响。发现突变引起外显子4供体剪接位点上游上游的隐蔽剪接位点73碱基的活化。改变的剪接导致外显子4的氨基酸103至126丢失，并产生了移码，从而改变了外显子5编码的氨基酸。

.0006 IB型孤立生长激素缺乏症
GH1，IVS4DS，GT，+ 1
Phillips and Cogan（1994）在一个近亲的沙特家庭中患有孤立的IB型生长激素缺乏症（IGHD1B; 612781），发现与139250.0005中描述的核苷酸相同的突变。内含子4供体剪接位点第一碱基的G-T转换与G-C转换具有相同的剪接效果。2个不同家族中这2个不同缺陷纯合的患者对外源性GH治疗反应良好，并且未产生抗GH抗体。类似的剪接突变发生在β-珠蛋白基因中，引起了较轻度的β-地中海贫血，称为β-地中海贫血。

.0007 II型孤立性生长激素缺乏症
GH1，IVS3DS，TC，+ 6
Phillips和Cogan（1994）在一个患有II型生长激素缺乏症（IGHD2; 173100）的土耳其家庭中证实了内含子3供体剪接位点第六个碱基的T-C转变）。将突变的GH基因转染到培养的哺乳动物细胞中，并通过直接对其相应cDNA进行测序来分析GH mRNA转录本。发现该突变使内含子3的供体剪接位点失活，导致内含子2的供体剪接位点与内含子3的受体位点可替代使用。该替代的剪接模式缺失或跳过了外显子3，导致丢失来自相应的成熟GH蛋白产物的32-71位氨基酸。该家族的所有受影响成员对于突变都是杂合的，并且刺激后具有低但可测量的GH水平。所有人均对外源性GH治疗反应良好。显性负作用的机制尚不清楚；

.0008 KOWARSKI综合征
GH1，ARG77CYS
高桥等（1996年）报道了一个身材矮小的患者，其中生长激素的生物活性低于正常范围（Kowarski综合征；262650）。该患者在GH1基因从C到T的转换中是杂合的，该基因将密码子77从CGC（arg）转换为TGC（cys）（R77C）。先证者血清的等电聚焦显示除了正常峰外，还存在异常的生长激素峰。进一步的研究表明，儿童的生长激素不仅不能激活生长激素受体，而且还可以抑制野生型生长激素的作用，因为它对生长激素结合蛋白和生长激素受体具有更大的亲和力。

Petkovic等（2007年）确定了一个身材矮小和部分GH不敏感的叙利亚男孩R77C突变的杂合性。他的母亲和祖父具有相同的突变，表现出部分GH不敏感，身材矮小。功能分析表明，野生型和GH-R77C之间的结合亲和力或生物活性无差异，内质网，高尔基体或分泌小泡内的亚细胞定位程度也无差异。然而，与野生型GH相比，GH-R477C诱导GHR / GHBP基因转录速率的能力降低。Petkovic等（2007年）得出结论，GHR / GHBP表达降低可能是部分GH不敏感并导致该家族生长延迟的原因。

.0009 II型孤立性生长激素缺乏症
GH1，IVS3DS，GA，+ 1
Cogan等（1995）报道了在患有分离的II型生长激素缺乏症（IGHD2；173100）的受试者中GH1基因中内含子3的供体剪接位点的第一碱基（IVS3 + 1G-A）从G到A的转变。），来自瑞典，北美和南非的3个无关亲戚。该转变产生了一个NlaIII位点，该位点用于证明所有3个家族的所有受影响个体均对该突变而言是杂合的。在表达研究中，发现该转变破坏了GH内含子3供体的剪接位点，导致外显子3的跳跃以及成熟GH肽的32至71位氨基酸从突变GH mRNA中丢失。微卫星分析表明该突变在每个家族中孤立发生。在一个家庭中，两个祖父母都没有突变的发现表明它是从头开始的。

林等（1999）在日本IGHD2患者中发现2个突变，在第一个（mutA）和第五个（mutE; 139250.0014）内含子3的核苷酸。两个突变基因都转录了跳过外显子3的GH1 mRNA。作者研究了由突变GH1基因编码的GH的合成和分泌，并测试了突变产物对野生型GH分泌的抑制是否可以在培养的细胞系中得到证实。在COS-1细胞中进行的代谢标记研究表明，从突变mRNA合成了分子量降低的突变GH，并在细胞中保留了至少6小时。另一方面，野生型GH被迅速分泌到培养基中。突变体和野生型GH的共表达不会导致COS-1或HepG2细胞中野生型GH分泌的任何抑制。然而，林等（1999年）得出结论，突变体GH对野生型GH分泌的显性负作用至少部分负责IGHD2的发病机理。他们还暗示，神经内分泌细胞类型特异性机制（包括分泌蛋白的细胞内储存）与抑制有关。

Saitoh等（1999年）描述了一个IGHD2的1岁日本男孩和他的父亲，他们俩都从GH1基因内含子3的供体剪接位点的第一个碱基G到A过渡。突变发生在父亲的头上。没有受影响的家庭成员没有这种突变。

.0010 II型生长激素缺乏症
GH1，IVS3DS，GC，+ 1
Binder和Ranke（1995）报告了在零星的孤立的II型生长激素缺乏症（IGHD2）病例中，GH1基因中内含子3（IVS3 + 1G-C）供体剪接位点的第一个碱基的G-C转换; 173100）在德国患者中。该突变为显性阴性，并且从头出现。他们还报告了RT-PCR数据，表明突变体GH1等位基因的过表达，并推测由于突变体和正常等位基因表达的这种不平衡，可能会产生显性负效应。然而，宾德等（1996）在使用RNA保护测定法确定内含子3 +1 G-to-C突变体和正常GH1等位基因的相对表达的研究中，发现了等量的转录本。在正常的垂体中，他们发现了3个GH1 mRNA物种，其变异体缺少外显子3，约占总GH1 mRNA的5％。相比之下，先证者的淋巴母细胞在内含子1处是杂合的，含有等量的有或没有外显子3的mRNA。此外，分泌的GH1（通过酶联免疫吸附法测定）在培养基中的浓度相同。正常细胞和突变细胞。因此，缺少外显子3的GH1 mRNA与突变基因的剂量成比例表达，并且在淋巴母细胞中未观察到对GH1分泌的显性负作用。Cogan等（1995）。

.0011 II型生长激素缺乏症
GH1，IVS3DS，GA，+ 28
Cogan等人在2个常染色体显性生长激素缺乏症（IGHD2; 173100）无关亲戚中（1997）报道了GH1基因中的2个内含子3突变。这些突变干扰了剪接并导致外显子3跳跃。但是，该突变未在内含子3分支共有位点或5-prime或3-prime剪接位点内发生。而是，这些突变使与XGGG重复序列同源的序列失序，从而调节了其他基因中的可变mRNA剪接。真核pre-mRNA剪接受内含子边界和分支位点的共有序列调控。Sirand-Pugnet等（1995）证明了额外的内含子序列的重要性，即鸡β-原肌球蛋白中的（A / U）GGG重复序列，它是剪接体组装所需蛋白质的结合位点。Cogan等人发现的突变（1997）在GH基因的第3个内含子中影响了一个推定的同源共有序列并干扰了剪接。第一个突变是内含子3的G-A过渡碱基28，第二个突变是人GH基因的内含子3的18 bp（del + 28-45; 139250.0012）。这些发现表明，XGGG重复序列可能调控人类生长激素基因中的选择性剪接，而这些重复序列的突变会通过干扰替代剪接而导致生长激素缺乏。

.0012 II型生长激素缺乏症
GH1，IVS3DS，18-BP DEL，+ 28-45
为了讨论GH1基因（del + 28-45）中18 bp缺失的情况，这是由Cogan等人在2个不相关的具有常染色体显性生长激素缺乏症（IGHD2；173100）的亲戚中以复合杂合状态发现的（1997），参见139250.0011。

McCarthy和Phillips（1998）提出的证据表明，这种突变和IVS3 +28位置的G-A跃迁（139250.0011）干扰了内含子剪接增强子（ISE），这对于GH1基因转录本的正确剪接至关重要。

.0013 KOWARSKI综合征
GH1，ASP112GLY
高桥等人在一个身材矮小的儿童中（1997年）证明了一种生物失活的生长激素（参见Kowarski综合征，262650）是由GH1基因第4外显子的杂合单碱基取代（A到G）引起的。此更改导致从asp112到gly（D112G）的氨基酸取代。在3岁时，女孩的身高比年龄和性别平均值低3.6个标准差。骨龄推迟了1.5年。她的额头突出，鼻梁发育不良，身体比例正常。尽管血清中可检测到的GH水平较高，但她仍显示出缺乏生长激素的作用，并且外源性GH的补充生长明显。其他研究的结果与产生生物惰性的GH相容，后者阻止了生长激素受体的二聚化，这是GH信号转导的关键步骤。

.0014 II型生长激素缺乏症
GH1，IVS3DS，GA，+ 5
Kamijo等人在一个常染色体显性遗传性孤立生长激素缺乏症（IGHD2; 173100）的父亲和两个女儿中（1999）发现GH1基因内含子3的第五个碱基从G到A的过渡。父亲的祖父母没有表现出这种变异，表明对于父亲而言，这是一个新的变异。Kamijo等（1999年）研究了另外2个（散发的）IGHD II病例。奇怪的是，毫无疑问，在孤立的II型生长激素缺乏症病例中，在IVS3的剪接供体位点发现了如此多的突变。

也参见1392500.0009和Hayashi等人（1999）。

.0015 IB型孤立生长激素缺乏症
GH1，IVS4DS，GC，+ 5
Abdul-Latif等（2000年）确定了一个扩展的，高度近交的贝都因人，患有孤立的生长激素缺乏症，临床上符合IB型标准（IGHD1B；612781）。分子研究表明GH1基因发生了新的突变：内含子4的第5个碱基的G到C转换，这似乎是由于使用了隐秘的剪接位点导致GH缺乏，因此形成了不同的蛋白质。临床观察表明，该家族中显然健康的，非GH缺乏的个体的身材相对较短。Leiberman等（2000年）将潜在杂合子的高度测量值与新鉴定出的突变的携带者状态相关联。实际上，他们发现杂合状态的突变等位基因携带者的身高明显比正常纯合子短。他们发现33个杂合子中有11个（33％），但正常纯合子中的17个中只有1个（5.9％）的高度低于平均值2个或更多标准差。总体而言，发现有48.5％的杂合子的身材矮小，身高在或低于第5个百分位数，而正常的纯合子只有5.9％落入该范围（P小于0.004）。

.0016 II型生长激素缺乏症
GH1，EX3，AG，+ 5
Moseley等（2002年）报道了来自孤立的生长激素缺乏症II型（IGHD2；173100）的受影响个体中外显子3的第5个碱基（外显子3 + 5A-G）从A到G的转变）家庭。该突变会在弱IVS2 3-prime剪接位点之后立即破坏（GAA）n外显子剪接增强子（ESE）基序。该突变还破坏了一个MboII位点，该位点用于在所有受影响的家庭成员中证明杂合性。为了确定ESE突变对GH mRNA加工的影响，用含有正常ESE，+ 5A-G或其他ESE突变的表达构建体转染GH3细胞，并对衍生自所得GH mRNA的cDNA进行测序。所有研究的ESE突变均降低了IVS2 3-prime剪接位点的激活，并由于外显子3 +45隐秘3 -prime剪接位点的激活而导致部分外显子3跳过，或导致了完整的外显子3跳过。跳过部分或全部外显子3分别导致成熟GH蛋白的氨基酸32-46或32-71的密码子丢失。

.0017 II型孤立性生长激素缺乏症
GH1，EX3DEL
Takahashi等人在一个常染色体显性遗传性孤立性生长激素缺乏症（IGHD2; 173100）的日本家庭的受影响成员中（2002年）在外显子3的第一个5个起始位点核苷酸上发现了杂合的G到T转化。对患者淋巴母细胞合成的GH1 cDNA的分析显示，其转录本异常短，正常大小也正常。 。异常转录本的直接测序表明，它完全没有外显子3在IGHD II，一些杂合突变已在捐助剪接位点报道内含子GH1基因或内内含子的3 3（例如，139250.0007，139250.0009，139250.0010），导致异常的生长激素mRNA剪接，导致外显子3缺失。外显子3的缺失导致成熟的生长激素蛋白中缺少32至71位氨基酸残基。这种突变的生长激素对成熟的正常生长激素蛋白的分泌起显性负作用。因此，在高桥等人报道的家庭中（2002），在第一个核苷酸的G到T转换导致外显子3的缺失并导致生长激素缺乏。高桥等（2002）提出外显子3的第一个核苷酸对于GH1 mRNA的剪接至关重要。

.0018 II型生长激素缺乏症
GH1，IVS2AS，AT，-2
Fofanova等（2003年）研究了居住在俄罗斯的26个家庭的28个儿童的突变，这些儿童的总孤立生长激素缺乏症（IGHD）。他们发现了3个导致IGHD II型的显性负突变（IGHD2；173100）：（1）内含子2的3 -prime受体剪接位点的第二个碱基从A到T的转变（IVS2-2A-T）；（2）内含子3（IVS3 + 2T-C; 139250.0019）的5个主要供体剪接位点第二个碱基的T到C转换；（3）内含子3的5个主要供体剪接位点的第一个碱基从G到A的转变（IVS3 + 1G-A；1392500.0009）。IVS-2A-T突变是GH1内含子2中第一个鉴定出的突变。作者得出的结论是，GH1内含子3的5个主要供体剪接位点是一个突变热点，IVS3 + 1G-A突变可被认为是俄罗斯患者IGHD2中常见的分子缺陷。

.0019 II型生长激素缺乏症
GH1，IVS3DS，TC，+ 2
为了讨论GH1基因（IVS3 + 2T-C）中的剪接位点突变，该基因在Fofanova等人的患有分离的II型生长激素缺乏症的儿童（IGHD2；173100）中发现（2003），参见139250.0018。

从数据库中删除.0020

.0021 KOWARSKI综合征
GH1，CYS53SER
Besson等人在一名身材矮小且具有非生物生长激素（Kowarski综合征；262650）的塞尔维亚患者中（2005年）检测到GH1基因纯合的cys53-to-ser（C53S）突变。该突变是由核苷酸位置705（G705C）的G到C转换引起的。在表型上正常的表兄弟父母是该突变的杂合子。预测该突变会导致不存在与cys165的二硫键cys53。在GH受体（GHR; 600946）的结合和Jak2（147796）/ Stat5（601511）激活实验中，Besson等人（2005年）观察到，在生理浓度（3-50 ng / ml）下，与野生型相比，突变体GH-C53S中的GHR结合和Jak2 / Stat5信号通路激活均显着降低。该突变体需要更高的浓度（400 ng / ml）才能引发类似于野生型GH的反应。Besson等（2005）得出的结论是，二硫键cys53与cys165的缺失会影响GH对GHR的结合亲和力，进而影响GH激活Jak2 / Stat5信号通路的能力。

.0022 II型生长激素缺乏症
GH1，IVS3、22-BP DEL
Vivenza等人在2岁的孩子和她的母亲在诊断时出现严重的生长衰竭（IGHD2; 173100）（分别为-5.8和-6.9 SD评分）（2006年）确定了GH1基因的IVS3杂合的22 bp删除，命名为IVS3del + 56-77，删除了假定的分支点序列（BPS）。两名患者均显示出大约等量的2种主要mRNA物种，即正常等位基因编码的全长物种，以及跳过突变等位基因编码的外显子3的异常剪接产物。它们的临床表型与在其他具有剪接位点突变的IGHD2患者中观察到的表型相关。

.0023 II型孤立性生长激素缺乏症
GH1，ARG183HIS
Gertner等人在一个具有显性生长激素缺乏症（IGHD2; 173100）的大家庭中（1998年）检测到GH1基因外显子5的核苷酸6646杂合G到A过渡，导致arg183到他的取代（R183H）。

赫斯等（2007年）研究了2个大家庭的34个患病成员中GH1基因中的R183H突变导致IGHD2的表型与基因型的相关性。来自家族1的52个成员中的二十四个和来自家族2的14个成员中的十个在杂合状态下携带相同的突变。家庭1中受影响的受试者明显较短（-2.6 vs -0.1标准偏差评分（SDS），p小于0.0001），IGF1明显较低（147440）血清水平（-1.9 vs -0.5 SDS，p小于0.0001），与基因型正常的家庭成员相比。受影响的成年人身材表现出很大的变异性，范围从-4.5至-1.0 SD（平均-2.8 SDS），其中5名成员的身高正常（大于-2 SDS）。12名儿童被诊断出患有IGHD。两个受影响的儿童的GH峰值水平正常，尽管其中1个随后表现出GH功能不全。这两个家庭的患病儿童的身高，生长速度，骨龄延迟，诊断年龄，GH反应高峰和IGF1水平均表现出较大的差异。赫斯等（2007年） 结论是，这些详细的表型分析显示了携带R183H突变的患者的可变表达，反映了受影响患者，甚至在家庭中的GH缺乏症谱，以及存在其他修饰高度确定的基因。

.0024 II型孤立性生长激素缺乏症
GH1，EX3，AC，+ 2
Petkovic等人在2个孤立的家系中发现了单独的II型生长激素缺乏症（IGHD2; 173100）（2007年）在外显子3（外显子3 + 2A-C）中发现了杂合的剪接增强子突变，该突变编码GH蛋白（E32A）中32位的谷氨酸向丙氨酸变化，并导致在mRNA水平上错配，产生了大量的17.5-kD GH同工型。与表达野生型GH的细胞相比，共表达野生型和突变体GH-E32A蛋白的小鼠垂体细胞在福司柯林刺激后，细胞增殖以及GH产生显着降低。这些结果与共聚焦显微镜分析相辅相成，与野生型GH相比，共聚焦显微镜分析显示与分泌颗粒共定位的GH-E32A衍生同工型显着降低。Petkovic等（2007年） 得出的结论是，发生在外显子剪接增强子（ESE1）中的GH-E32A突变直接削弱了对外显子3的识别，因此与22-kD野生型相比，外显子3跳过的17.5-kD GH同工型的产生增加了GH同工型。

.0025 II型生长激素缺乏症
GH1，EX3，GA，+ 1
Shariat 等人在一个4代家庭中，孤立了常染色体显性生长激素缺乏症（IGHD2; 173100）（2008）确定了GH基因的外显子3的+ 1G-A过渡的杂合性。预测该变化将编码从glu32到lys（E32K）的取代；然而，转染研究表明，表达突变体后，外显子3的跳跃比野生型增加了约6倍（分别为39％和6％）。功能分析表明，该变体削弱了3个主要的剪接位点，同时破坏了位于外显子3前7个碱基内的剪接增强子。