痉挛性截瘫 2，X 连锁; SPG2

SPPX2

痉挛性截瘫 2 可能是由髓磷脂蛋白脂质蛋白基因（PLP1; 300401） 突变引起的，因此与 Pelizaeus-Merzbacher 病（PMD; 312080） 等位。

▼ 说明

遗传性痉挛性截瘫（SPG） 是一组临床和遗传多样的疾病，其特征是进行性、通常严重的下肢痉挛；参见芬克等人的评论（1996）和芬克（1997）。某些形式的 SPG 被认为“不复杂”，即，进行性痉挛单独发生；其他的被认为是“复杂的”，即，进行性痉挛与其他神经系统特征一起发生。 X连锁、常染色体显性（见182600）和常染色体隐性（见270800）形式的SPG已被描述。

有关 X 连锁 SPG 遗传异质性的讨论，请参阅 303350。

▼ 临床特征

Johnston 和 McKusick（1962） 报道了一个家族，其中这种疾病开始时是“纯粹的”。痉挛性截瘫，但患者随后出现眼球震颤、构音障碍、感觉障碍和智力低下，其中一半患者出现视神经萎缩。后来的症状包括肌肉萎缩、关节挛缩以及成年早期需要拐杖或轮椅。 Johnston 和 McKusick（1962） 观察到起病早、进展慢、生存期长，最终累及小脑、大脑皮层和视神经，这是 X 连锁隐性形式的特征。瑟蒙等人（1971） 研究了 2 个患有 X 连锁痉挛性截瘫的相当广泛受影响的家族，其中一个先前由 Johnston 和 McKusick（1962） 报道过。

金特等人（1974） 在尸检时检查了 1 名来自 Johnston-McKusick 家族的患者的中枢神经系统。发现了皮质脊髓和脊髓小脑特征的退化。许多受影响的成员表现出小脑症状。

凯彭等人（1987） 研究了一个大家庭，其中 12 名男性患有 X 连锁隐性单纯性痉挛性截瘫。该疾病的特点是反射亢进和痉挛步态。智力正常，无视神经萎缩或脊髓小脑表现等其他并发症。

戈德布拉特等人（1989）描述了一个患有复杂性X连锁痉挛性截瘫的家庭，其表现包括眼球震颤、视神经萎缩、智力障碍和手臂轻度共济失调。

博诺等人（1993）报道了一个3代家庭，其中一些成员患有复杂形式的痉挛性截瘫并伴有智力低下，而其他成员则患有轻度痉挛性截瘫和正常智力。一名可能是杂合子的女性患有痉挛性截瘫。

奈杜等人（1997） 介绍了一个男孩的案例，该男孩在 3.5 岁时首次接受检查，检查是否为踮脚走路，并在 2 岁时就开始频繁跌倒。他的认知功能完好，行走迟缓，进行性痉挛性截瘫，患有先天性眼球震颤。发现该患者具有与 Johnston 和 McKusick（1962） 家族相同的 PLP1 突变（见分子遗传学），随后建立了家谱联系。观察到该疾病与该家族其他成员的差异。他的病情是从出生时开始的，而其他男孩则是在他们开始走路时或更晚开始的。最重要的是，他的 MRI 扫描显示他患有斑片状脑白质营养不良，但程度比先天性 Pelizaeus-Merzbacher 病中常见的程度要轻。眼球震颤比平常更早出现。该患者也患有赖氨酸尿症，而他未受影响的妹妹和母亲也患有赖氨酸尿症，胱氨酸、精氨酸和鸟氨酸的尿液排泄正常，并且没有高氨血症。由于这些个体在 MRI 扫描正常且具有野生型 PLP 等位基因的情况下临床上无症状，因此赖氨酸尿症被认为是一种良性发现，与此类人群中的 PLP 突变无关。赖氨酸尿症被认为与 Whelan 和 Scriver（1968） 所描述的非常相似；参见 222690。

戈尔曼等人（2007） 报道了一名因 PLP1 基因半合子突变而患有 SPG2 的男孩（300401.0026）。 10 岁时，他因上呼吸道感染而出现学习成绩不佳、复视和动作笨拙的症状。 MRI 显示多灶性 T2 白质高信号区域。高剂量静脉注射甲基泼尼松龙治疗导致临床改善。在接下来的几年里，他出现了以眼球震颤、辨认困难、共济失调、震颤和进行性认知能力下降为特征的神经系统恶化。这些发作对甲基强的松龙治疗有暂时反应，表明存在炎症过程。该患者甚至符合复发缓解型多发性硬化症的标准（MS；128200），包括脑脊液中存在寡克隆带。他的母亲携带这种突变，在四十多岁的时候出现了震颤和不协调的症状，尽管酗酒使情况变得更加复杂。一位患有这种突变的祖父除了轻度震颤外没有任何症状。

▼ 测绘

Keppen 等人的关联研究（1987） 证明了这种疾病的基因座位置，称为 SPG2，位于 X 染色体长臂的中部。与这种纯粹形式的痉挛性截瘫相关的标记（DXS17 和探针 YNH3 识别的另一个标记）位于 Xq21-q22 区域。戈德布拉特等人（1989） 描述了一个具有复杂 X 连锁痉挛性截瘫的家族，并且与位于 Xq13-q21.1 的标记紧密连锁。

通过多点连锁分析，Bonneau 等人（1993） 将 SPG2 基因座定位于 Xq21。博诺等人（1993） 表明 SPG2 基因座上的单个基因存在可变的临床表达，解释了 X 连锁痉挛性截瘫的复杂和简单形式。

▼ 分子遗传学

同时缩小了Bonneau等报道的X连锁SPG家族中含有SPG2基因的遗传区间（1993），Saugier-Veber 等人（1994） 发现蛋白脂质蛋白基因是最接近的标记，暗示 PLP 作为可能的候选基因。在一名受影响的男性中，他们在 PLP 基因（300401.0012） 的外显子 3B 中发现了 his139-totyr 突变，并表明它与疾病分离（最大 lod = 6.63，theta = 0.00）。 PLP基因编码2种髓磷脂蛋白，PLP和DM20； his139 突变为 tyr 导致 PLP 突变，但 DM20 正常。索吉尔-韦伯等人（1994） 得出结论，SPG2 和 Pelizaeus-Merzbacher 病是等位基因疾病。

小林等人（1994） 证明，Johnston 和 McKusick（1962） 描述的 X 连锁 SPG 家族显示出疾病表型与 Xq21.3-q24 区域（包括 PLP 基因座）标记物的连锁。通过 SSCP 和直接测序方法，他们发现该家族受影响男性的 PLP 基因外显子 4 中存在 T 到 C 的转变，这将残基 186（300401.0013） 处的异亮氨酸改变为苏氨酸。 ile186 至 thr 突变同时改变了 PLP 和 DM20 蛋白产物，而 his139 至 tyr X 连锁 SPG 突变仅改变 PLP。

卡尤克斯等人（2000） 通过 PCR 扩增和对 PLP 基因的 7 个编码区和剪接位点进行测序，研究了 28 个不存在大量 PLP 重复或缺失的 SPG 家族。其中 4 例（14%）发现异常。与更严重的等位基因 PMD 相比，临床严重程度被发现与突变的性质相关。确定的 4 个突变要么是剪接位点突变，要么是蛋白质的 PLP 特异性胞质内 B-C 环（外显子 3B）的变化。

Inoue（2005） 详细回顾了 SPG2 和 PLP1 基因。

李等人（2006） 报道了一名患有轻度 SPG2 的患者，同时还患有周围轴突神经病。尽管 PLP1 基因没有突变、重复或缺失，但详细的分子分析在患者及其未受影响的母亲的 PLP1 基因下游约 136 kb 处检测到小于 150 kb 的小重复。李等人（2006）表明，由于患者相对温和的表型与 PLP1 缺失突变相似，因此重复导致了 PLP1 基因通过位置效应的沉默。

▼ 动物模型

Nixon 和 Connelly（1968） 将后腿麻痹描述为叙利亚仓鼠的 X 连锁特征。这可能与人类 X 连锁痉挛性截瘫同源。

Kobayashi 等人在 SPG2 受影响的患者中发现了 PLP1 基因（300401.0013） 的突变（1994） 与“rumpshaker”中发现的突变相同。小鼠模型（Schneider 等，1992）。 “摇臀者”是“jimpy”的等位基因；轨迹。 “吉姆皮”小鼠在临床上与 PMD 相似，并表现出少突胶质细胞发育和分化失败，导致早期死亡。 “摇臀者”小鼠虽然像其他 jimpy 突变体一样缺乏髓磷脂，但具有正常的寿命和完整的形态正常的少突胶质细胞。受影响的小鼠在大约 12 天龄时表现出全身性震颤，通常仅限于后端。 “rumpshaker”之间的差异和其他“jimpy”等位基因表明 PLP 具有双重功能：它是少突胶质细胞的早期发育和存活所必需的，也是髓磷脂压缩的末期所必需的。

▼ 历史

布鲁梅尔等人（1957） 报告了一个可能的 X 连锁痉挛性截瘫病例。

来自缅因州的 Baar 和 Gabriel（1966） 报道了一个亲属，该家族有 3 代 13 名受影响的雄性，有 5 个同胞。其特征是智力低下和一岁前死亡。最年长的幸存者44岁。 Bundey 和 Griffiths（1977） 发表了一个 X 连锁隐性痉挛性手足徐动症谱系，他们的结论是可能与 Baar 和 Gabriel（1966） 报道的情况相同。共有 7 名男性被认为受到影响。先证者在 11 个月时出现所有 4 条肢体手足徐动和腿部痉挛。他偶尔会出现癫痫大发作和肌阵挛。他始终无法站立或行走。 13岁时，他患有中度弱智。他和其他受影响的谱系成员的尿酸代谢正常。

古特曼等人（1990） 对一个家庭进行了广泛的研究，该家庭有 7 名兄弟姐妹，其中 5 名兄弟患有复杂的遗传性痉挛性截瘫，并提供了双侧后脑室周围白质病变的磁共振成像证据。研究结果似乎与任何其他已充分描述的痉挛性截瘫病症不一致。活着的 4 名兄弟中，有 3 名出现红绿色视觉缺陷。初步 RFLP 分析表明与 St14（DXS52） 没有关联。