具有 1 型血小板反应蛋白基序的解整合素样金属蛋白酶，19； ADAMTS19

HGNC 批准的基因符号：ADAMTS19

细胞遗传学位置：5q23.3 基因组坐标（GRCh38）：5:129,460,298-129,738,683（来自 NCBI）

▼ 说明

ADAMTS19 是锌依赖性蛋白酶 ADAMTS 大家族的成员。有关 ADAMTS 基因家族的一般描述，请参见 ADAMTS1（605174）。

▼ 克隆与表达

Cal 等人利用与 ADAMTS 蛋白金属蛋白酶结构域的同源性（2002） 在基因组数据库中鉴定出 ADAMTS19。他们通过PCR和胎儿组织cDNA文库的5-prime和3-prime RACE获得了全长克隆。推导的蛋白质包含一个N端信号肽，后面是一个前肽；包含 Zn 结合基序的金属蛋白酶催化结构域；解整合素样结构域；中央血小板反应蛋白 I（THBS1; 188060） 样基序；富含半胱氨酸的结构域；间隔区； 4 个 C 端 THBS1 重复序列；和蛋白酶孔蛋白（PLAC）样结构域。它还具有 5 个 N-糖基化位点。 ADAMTS19 与 ADAMTS17（607511） 具有 56% 的序列同一性，其中催化结构域内具有 88% 的同一性。 PCR 分析显示 ADAMTS19 在胎儿肺中表达，但在所检查的任何成人组织中均不表达。在骨肉瘤 cDNA 文库中检测到表达。

Wunnemann 等人在 Adamts19 敲除小鼠中使用 lacZ 报告基因和单细胞 RNA 测序（2020） 在胚胎日（E） 10.5 左右观察到骨骼和软骨区域的表达。首先在心房 E12.5 周围、心室小梁心肌和心脏垫区域的心脏中观察到弱的、弥漫性 lacZ 染色。在 E14.5 左右，所有 4 个瓣膜中 lacZ 的强局部表达均可见，并且直到成年期才可检测到。值得注意的是，瓣膜中的 lacZ 活性是瓣膜间质细胞（VIC） 特异的，在内皮单层中未检测到，这凸显了 Adamts19 作为 VIC 的标记物。

▼ 基因功能

温尼曼等人（2020） 对小鼠瓣膜间质细胞（VIC） 进行了基因调控网络分析，并在 Axin2（604025） 的调节子中鉴定了 Adamts19，该调节子由 Lef1（153245）（一种 Wnt（参见 164820）/β-连环蛋白（参见 116806）转录）介导。调解人；这是胚胎第 14.5 天时 VIC 最具歧视性的调节因子。作者指出，人胚胎干细胞中 LEF1 和 β-catenin 的公开染色质免疫沉淀测序数据显示，在用 Wnt3a（606359） 处理后，ADAMTS19 和 AXIN2（604025） 近端启动子处强烈诱导结合峰，进一步证实 ADAMTS19 受到直接调控通过 Lef1 和 Wnt 信号传导，以及人类 VIC 中的实验证实了 ADAMTS19 Wnt 体外反应性。作者指出，Axin2（Wnt 信号通路的负调节因子）的敲除小鼠会出现纤维化粘液瘤性二尖瓣疾病，让人想起在纯合 Adamts19 缺失小鼠中观察到的主动脉表型，作者认为 Lef1 调节子包含对 VIC 功能至关重要的基因，例如 Adamts19 和 Axin2，这种调节子的扰动可能会导致生命早期的瓣膜成熟缺陷和瓣膜疾病。 Adamts19 敲除小鼠中的进一步实验表明，心内膜 Klf2（602016） 的上调先于血流动力学改变，这表明 Wnt-Admts19-Klf2 轴的紧密平衡对于适当的瓣膜成熟和维护是必需的。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Cal 等人（2002） 将 ADAMTS19 基因定位到染色体 5q31。他们指出，其他几个 ADAMTS 基因对应到 5 号染色体，但它们没有聚集。

Stumpf（2022） 根据 ADAMTS19 序列（GenBank BC156492） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 ADAMTS19 基因对应到染色体 5q23.3。

▼ 分子遗传学

Wunnemann 等人通过对 2 个患有先天性心脏瓣膜病（CVDP2; 620067） 的不相关近亲家族进行全外显子组测序（2020） 鉴定了 ADAMTS19 基因中截短变体的纯合性。在第一个家庭中，受影响的兄弟姐妹是纯合子，基因组缺失包含 ADAMTS19 的外显子 1 至 8 以及 microRNA MIR4460；在第二个家庭中，受影响的姐妹是纯合的无义突变（R656X；607513.0001）。两个家族中的突变均随疾病完全分离，并且都是罕见变异，在 ExAC 数据库中发现了 1 个杂合个体的缺失，并且无义突变在 gnomAD 数据库中以低次要等位基因频率存在。

Massadeh 等人在来自 3 个不相关的近亲家庭的 6 名患有先天性心脏瓣膜疾病的儿童中（2020） 鉴定了 ADAMTS19 基因截短突变的纯合性：来自沙特家庭的受影响兄弟姐妹中的剪接位点突变（607513.0002），来自另一个沙特家庭的受影响同胞中的无义突变（R1180X; 607513.0003），以及不同的突变。来自摩洛哥血统家庭的 2 名受影响的姐妹出现无义突变（R653X；607513.0004）。在有 DNA 可用的 2 个家族中，这些变异与疾病完全分离，并且在 gnomAD 数据库中没有发现任何变异。

▼ 动物模型

温尼曼等人（2020） 建立了 Adamts19 敲除小鼠模型，并观察到 ​​38% 的纯合突变小鼠在超声心动图上表现出进行性主动脉瓣疾病，其特征是 3 个月大时出现反流和/或主动脉瓣狭窄，并随着时间的推移显着进展。任何其他心脏瓣膜均未发现功能障碍。功能失调的主动脉瓣表现为连合处增厚，瓣膜开口减少，有时呈“鱼嘴状”。只有 2 个可见连合的图案，让人想起人类融合的二尖瓣主动脉瓣。组织学检查显示整个主动脉瓣叶的细胞外基质紊乱，小叶铰链区域显着增厚，覆盖中缝的胶原沉积增加。电子显微镜显示，突变瓣膜比野生型瓣膜更厚，具有细胞碎片、小束胶原纤维和丰富的蛋白聚糖，特别是在小叶尖端。在铰链区域，突变瓣膜显示出较小的 I 型胶原纤维、让人想起成骨细胞的细胞以及增加的细胞碎片。没有观察到钙化。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 心脏瓣膜发育不良 2
ADAMTS19、ARG656TER（rs772148624）

Wunnemann 等人在患有先天性心脏瓣膜发育不良（CVDP2; 620067） 的 2 名阿拉伯穆斯林血统姐妹（家族 2）中（2020） 鉴定了 ADAMTS19 基因中 c.1984C-T 转换（c.1984C-T, NM_133638.5） 的纯合性，导致 arg656 到 ter（R656X） 的取代。他们未受影响的二表亲父母和未受影响的姐妹是该突变的杂合子，该突变在 gnomAD 数据库中以较低的次等位基因频率（7.959 x 10（-6）） 存在。没有进行突变的功能研究。

.0002 心脏瓣膜发育不良 2
ADAMTS19、IVS12、G-T、+1

在一名患有先天性心脏瓣膜发育不良（CVDP2; 620067） 的 7 岁沙特女孩和她 4 岁的兄弟（家庭 1）中，Massadeh 等人（2020） 鉴定了 ADAMTS19 基因内含子 12 中剪接位点突变（c.2003+1G-T, NM_133638.4） 的纯合性。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。没有进行突变的功能研究。

.0003 心脏瓣膜发育不良 2
ADAMTS19、ARG1180TER

在一名患有先天性心脏瓣膜发育不良（CVDP2; 620067） 的 9 岁沙特女孩和她 2 岁的兄弟（家庭 2）中，Massadeh 等人（2020） 鉴定了 ADAMTS19 基因外显子 23 中 c.3538C-T 转换（c.3538C-T, NM_133638.4） 的纯合性，导致 arg1180 到 ter（R1180X） 取代。他们未受影响的父母的突变是杂合的，在gnomAD数据库中没有发现这种突变。没有进行突变的功能研究。

.0004 心脏瓣膜发育不良 2
ADAMTS19、ARG653TER

Massadeh 等人发现，来自摩洛哥近亲家庭（家庭 3）的 2 名姐妹患有先天性心脏瓣膜发育不良（CVDP2；620067）（2020） 鉴定了 ADAMTS19 基因外显子 12 中 c.1957C-T 转换（c.1957C-T, NM_133638.4） 的纯合性，导致 arg653 到 ter（R653X） 取代。没有报道家庭隔离。在 gnomAD 数据库中未找到该变体。没有进行突变的功能研究。