RHO 鸟嘌呤核苷酸交换因子 17； ARHGEF17

RHOGEF17
RHO 特异性鸟嘌呤核苷酸交换因子，164-KD； p164RHOGEF
肿瘤内皮标志物 4； TEM4
KIAA0337

HGNC 批准的基因符号：ARHGEF17

细胞遗传学位置：11q13.4 基因组坐标（GRCh38）：11:73,308,276-73,369,388（来自 NCBI）

▼ 说明

小 GTP 酶，如 RHOA（165390），通过在非活性 GDP 结合状态和活性 GTP 结合状态之间循环在许多细胞过程中发挥作用。 ARHGEF17 是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），可催化 RHOA 家族成员上结合 GDP 交换为 GTP，并且似乎在肌节蛋白细胞骨架动力学中发挥作用（Mitin et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1997） 克隆了 ARHGEF17，他们将其命名为 KIAA0337。推导的 1,510 个氨基酸蛋白与人类 BCR（151410） 具有弱同源性，表明它在细胞信号传导中发挥作用。 RT-PCR 在所检查的 14 个人体组织中检测到不同的 KIAA0337 表达，其中肾脏和卵巢中表达最高，骨骼肌和胰腺中很少或没有表达。

鲁梅纳普等人（2002） 指出 ARHGEF17，由于其计算的分子量而被称为 p164RhoGEF，具有中心催化 DBL（MCF2; 311030） 同源（DH） 结构域和 C 端富含脯氨酸的区域。 Northern 印迹分析显示，大约 9 kb p164RhoGEF 转录物在心脏中表达最高，其次是胎盘、肺、肾和胰腺。 RNAse 保护分析显示 p164RhoGEF 在所有检查的人体组织中表达，其中心脏中的表达量高出 4 倍。

米廷等人（2012） 克隆了全长 ARHGEF17，他们将其称为 TEM4。推导的 2,063 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 222 kD。 TEM4 具有 N 端肌节蛋白结合结构域，随后是 DH 结构域、被 α 螺旋插入物分成两部分的 PH 结构域，以及 C 端 7 叶片 β 螺旋桨折叠。蛋白质印迹分析在多种人类和啮齿动物细胞系中检测到大约 222 kD TEM4 蛋白。荧光标记的 TEM4 与小鼠和人类细胞系中的肌节蛋白应力纤维共定位。

▼ 基因功能

Rumenapp 等人使用体外测定法（2002） 发现重组人 p164RhoGEF 诱导 RHOA 上的 GDP-GTP 交换，但不诱导 RAC1（602048） 或 CDC42（116952）。具有完整 DH 结构域的 C 端截短的 p164RhoGEF 在体外也显示出针对 RHOA 的 GEF 活性。然而，全长 p164RhoGEF 在人类细胞系中的过度表达并没有导致 GEF 活性升高。突变分析表明p164RhoGEF的N端和C端结构域相互作用并以自抑制方式抑制GEF活性。与全长 p164RhoGEF 相比，保留 DH 结构域的 N 端或 C 端截短突变体的表达诱导肌节蛋白应激纤维形成并激活血清反应因子（SRF；600589）介导的和 Rho 依赖性基因转录。

米廷等人（2012） 发现含有 DH 和 PH 结构域的 TEM4 重组片段加速了 RHOA、RHOB（165370） 和 RHOC（165380） 的鸟嘌呤核苷酸交换，但不加速 RAC1 或 CDC42。内源 TEM4 与原代人内皮细胞（HUVEC） 中的肌节蛋白共免疫沉淀。突变分析将 TEM4 的肌节蛋白结合域对应到残基 81 至 135。在体外，孤立的肌节蛋白结合域优先结合动态 F-肌节蛋白，其中包含 ATP- 和 ADP-Pi-肌节蛋白，而不是主要组成的成熟丝。 ADP-肌节蛋白。荧光标记的全长 TEM4，但不是带有 arg130-to-asp（R130D） 突变的 TEM4，与转染的 HUVEC 中的肌节蛋白细胞骨架共定位，表明 R130 对于 F-肌节蛋白结合至关重要。

卢茨等人（2013） 发现 RhoGEF17 以 cGMP 依赖性方式直接与 cGMP 激活激酶 cGKI-α（176894） 相互作用。 cGK1-α 在 ser43 和 ser1331 上磷酸化 RhoGEF17，并且两个丝氨酸上的磷酸化是 RhoGEF17 完全激活所必需的。 RhoGEF17 的 cGK1-α 依赖性激活诱导 RHOA 介导的 ROCK1（601702） 激活和 SRF 介导的基因转录。卢茨等人（2013） 得出结论，RhoGEF17 的自抑制约束受到 cGMP/cGKI-α 途径的控制。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人。 Rumenapp 等（1997） 将 ARHGEF17 基因定位到 11 号染色体（2002） 通过基因组序列分析将 ARHGEF17 基因定位到染色体 11q12-q14。

Hartz（2016） 根据 ARHGEF17 序列（GenBank AB002335） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 ARHGEF17 基因对应到染色体 11q13.4。