克罗恩病相关的生长衰竭；糖尿病易感；脑血管畸形的颅内出血；卡波西肉瘤；白介素6

IL6是一种免疫调节性细胞因子，可激活由IL6，IL6RA（IL6R; 147880）和共享信号受体gp130（IL6ST; 600694）组成的细胞表面信号传导装配（Boulanger等，2003）。

细胞遗传学位置：7p15.3
基因座标（GRCh38）：7：22,725,888-22,732,001

▼ 克隆和表达
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Weissenbach等（1980）克隆了一个1.3kb mRNA的cDNA，命名为IFNB2，与IFNB1不同（147640），并在诱导的人成纤维细胞中产生了生物活性干扰素。IFNB2 mRNA不与IFNB1 cDNA探针交叉杂交，反之亦然。

Zilberstein等（1986）克隆了IFNB2的全长cDNA。体外转录和翻译表明，它编码一种212个氨基酸的蛋白质，计算的分子量为23.7 kb。IFNB2具有2个假定的糖基化位点和一个高度疏水的30个氨基酸的N末端，表明它可能在分泌前被加工。

平野等（1986）获得了编码人BSF2的全长cDNA。推导的蛋白质包含212个氨基酸，包括一个28个氨基酸的N端信号肽。成熟的184个氨基酸的蛋白质的计算分子量为20.7 kD。通过SDS-PAGE从人T细胞纯化的BSF2具有21kD的表观分子量。Northern印迹分析在活化的淋巴细胞和T细胞中检测到1.3kb的mRNA，但未刺激的淋巴细胞中未检测到。正如Sehgal等人所讨论的（1987），IFNB2与BSF2相同。它也与HGF相同，后者已被证明可以增强杂交瘤细胞和浆细胞瘤细胞的增殖。

▼ 测绘
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Sehgal等（1986）在一组人啮齿动物体细胞杂种的DNA印迹杂交实验中，通过cDNA克隆将IFNB2基因定位于7号染色体。Chen等（1987）和Ferguson-Smith等（1988年）通过原位杂交和体细胞杂交的Southern分析将IFNB2基因定位于7p21-p15染色体。使用RFLP和其他映射方法的连锁研究，Bowcock等（1988）将IL6基因分配给7p21染色体。通过原位杂交和小鼠-人杂交细胞系的Southern印迹分析，Sutherland等（1988）将IL6基因定位于染色体7p15。

▼ 生化特征
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Boulanger等（2003年）解决了IL6-IL6R-gp130细胞外信号复合物的晶体结构至3.65埃分辨率，揭示了由总共10个与对称相关的热力学耦合界面介导的六聚体互锁组件。六聚体复合物的组装顺序发生：IL6R首先与IL6结合，然后以适当的几何结构呈递给gp130，以促进向高亲和力，信号传导性六聚体的协同过渡。Boulanger等（2003）建议其他IL6 / IL12（见161560）家族信号复合物的四级结构可能是通过类似的拓扑图构建的。

▼ 基因功能
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Zilberstein等人的表达研究（1986）显示，DNA转化的啮齿动物细胞分泌的IFNB2是一种经过加工的21-kD蛋白，其活性被针对人IFNB1的抗体交叉中和，但未被针对α-干扰素（IFNA1; 147660）或γ-干扰素（IFNG; 147570）。如在代谢应激细胞中一样，在不诱导IFNB1的条件下诱导IFNB2。IL1（147720）和TNF（191160）对IFNB2的诱导表明，它可能是这些细胞因子在炎症和急性期反应中的某些作用的自分泌介体，并调节细胞增殖。

Tosato等（1988年）确定IFNB2为单核细胞衍生因子，可促进被爱泼斯坦-巴尔病毒感染的B细胞生长。

Kawano等（1988）提供了证据，BSF2或其受体的组成型表达可能是骨髓瘤的产生的原因（254500）。肿瘤细胞异常产生IL6被认为是多发性骨髓瘤和其他B细胞发育不良，T细胞淋巴瘤，肾和卵巢细胞癌以及卡波济肉瘤生长的重要促成因素。

Santhanam等（1991）证明了p53基因（所述IL6基因启动子的阻遏191170）和RB1（614041）。

与正常的破骨细胞相比，在Paget骨病（167250）中，破骨细胞的数量和大小大大增加，每个细胞的细胞核数目增加。Roodman等（1992）发现Paget病患者长期骨髓培养的条件培养基刺激正常骨髓培养物中破骨细胞样多核细胞的形成。该活性的至少一部分可以归因于IL6。正常的骨髓血浆和外周血血清中没有或只有极低的IL6水平。另一方面，来自Paget患者的8个中的7个涉及骨骼的骨髓和27个周围的血清样本中的18个具有较高的IL6水平。

在1993年观察到的82例癌症患者中，Chung等人（1996年）发现3持续性高钾血症，不能归因于肾衰竭，假性高钾血症或药物。他们证明了醛固酮分泌的选择性损伤，并且所有3例患者的血浆IL6浓度都很高。Chung等（1996年）得出结论，这3例患者与高IL6浓度相关的癌症相关的高肾病性醛固酮增多症。抗肿瘤治疗降低了1名患者的血浆IL6浓度并改善了高钾血症，体外观察表明，IL6抑制肾上腺组织分泌醛固酮。

Redwine等（2000）评估了夜间睡眠，部分夜间睡眠剥夺和睡眠阶段对循环血 IL6浓度与GH分泌特征的关系（参见139250）），皮质醇和褪黑激素。睡眠发作与基线睡眠期间血清IL6水平升高有关。睡眠阶段分析表明，IL6的夜间升高与1-2期睡眠和快速眼动睡眠有关，但慢波睡眠期间的水平与清醒时没有差异。两夜中GH的分布与IL6相似，而昼夜节律驱动的激素皮质醇和褪黑激素与睡眠没有一致性。作者得出的结论是，睡眠不足可能有助于降低夜间IL6水平，并影响免疫系统功能的完整性。或者，考虑到睡眠阶段与IL6水平之间的关系，

Scheidt-Nave等（2001年）在一项针对137位绝经后德国女性的基线研究中，研究了血清IL6在预测骨质流失中的作用，这些女性在基线时年龄为52至80岁。在基线血液或尿液样本中测量血清IL6和其他生化参数。通过双X线吸收法平均重复3.3年，对股骨（整个髋部）和腰椎（L2-L4）处的骨矿物质密度（BMD）进行重复标准化测量。血清IL6与绝经年龄或绝经年龄组之间的统计相互作用表明，IL6对骨质流失的影响随着距绝经距离的增加而减弱，并且在绝经后10年以上的女性中不再显着。在绝经10年之前的39位女性中，血清IL6是股骨丢失的唯一最重要的预测指标，占BMD变化总变化的34％。作者得出结论，血清IL6是绝经后骨质流失的预测因素，而且这种作用似乎在绝经后的第一个十年中最为相关。

Funatsu等（2002）研究了房水和血浆中糖尿病性黄斑水肿与血管内皮生长因子（VEGF; 192240）和IL6 水平之间的关系。他们发现VEGF和IL6的含水量与黄斑水肿的严重程度显着相关，并且含水量显着高于血浆水平。另外，VEGF的水含量与IL6的水含量显着相关。作者得出结论，VEGF和IL6都在眼内组织中共同产生，并且都与糖尿病性黄斑水肿的发病机理有关。

De Groof等（2002）评价了GH / IGF1（147440）轴和IGF结合蛋白（IGFBPs），IGFBP3蛋白酶（146732），葡萄糖，胰岛素（176730）的水平），以及入院后前3天因脑膜炎球菌败血症导致严重脓毒性休克的27例儿童的细胞因子。中位年龄为22个月。非幸存者和幸存者之间的总IGF1，游离IGF1，IGFBP1，IGFBP3蛋白酶活性，IL6和TNFA的水平存在显着差异。小儿死亡风险评分与IGFBP1，IGFBP3蛋白酶活性，IL6和TNFA的水平以及总IGFI和游离IGFI的水平显着相关。非存活者的GH和IGFBP1水平极高，而总和游离IGFI水平则明显降低，并伴有高水平的细胞因子IL6和TNFA。

Pasare和Medzhitov（2003）发现，通过激活Toll样受体（例如TLR4; 603030），微生物诱导树突状细胞（DC）成熟，从而消除了CD25（147730）阳性/ CD4（186940）阳性的调节作用T（Tr）个单元。Tr细胞介导的抑制作用的阻滞孤立于共刺激分子在DC上的表达。在DC中刺激TLR / MYD88（602170）途径导致IL6的表达，最有可能导致其他分泌的因子无法通过共同的伽马链发出信号（IL2RG; 308380）），这些介导的抑制块。缺乏Il6的小鼠在诱导效应T细胞反应中受到严重损害，并且该缺陷可以通过Tr细胞的消耗而暂时克服。Pasare和Medzhitov（2003）得出结论，缺乏Il6的小鼠未能克服Tr介导的抑制作用，导致对感染的易感性和对自身免疫的抗性增加。在评论中，Powrie和Maloy（2003）提出了通过先天免疫细胞控制Tr发育的模型，并指出靶向IL6可能是炎性疾病的一种有吸引力的治疗方法。

Kiecolt-Glaser等人描述了经历慢性应激的老年人6年内IL6的变化模式（2003年）我们使用一项纵向社区研究来评估119名照顾痴呆症配偶的男性和女性和106名非照顾者的慢性压力与IL6产生之间的关系，整个样本的平均年龄为70.58岁。在进入纵向研究的这一部分时，护理人员的28名配偶已经死亡，在此研究的6年中，119名配偶中有50名死亡。在6年中测量了IL6的水平以及与IL6相关的健康行为。护理人员的平均IL6增长率约为非护理人员的4倍。而且，即使是在残障者去世后的几年，以前的照料者中IL6的年均变化与现在的照料者也没有差异。在慢性健康问题，药物或与健康相关的行为方面，没有系统的群体差异，这可能是看护人的IL6斜率更大的原因。这些数据提供了一个关键机制的证据，慢性应激源可通过该机制通过使免疫反应过早老化来加快许多与年龄有关的疾病的风险。

Viereck等（2003）证明雷洛昔芬抑制人成骨细胞产生骨吸收细胞因子IL6并刺激骨保护素（OPG；602643）的产生。雷洛昔芬将IL6的表达抑制了25％至45％（P小于0.001）。

在一项前瞻性研究中，Seddon等人对251名60岁或以上的个体进行了非渗出性与年龄相关的黄斑营养不良的体征（ARMD；请参见603075）（2005）发现更高水平的C反应蛋白（CRP；123260）和IL6与ARMD的进展孤立相关。

Nemeth等（2004年）添加IL6中和抗体的肝细胞培养，并完全消除了由脂多糖或脂多糖诱导的巨噬细胞引起的铁调素（606464）的增加。与Il6-基因敲除小鼠（增加1.9倍； p小于0.001）相比，松节油脓肿在野生型小鼠中显着诱导铁调素mRNA（增加9.3倍）。然而，作者发现铁对铁调素铁调皮素的调节不需要Il6，因为野生型和敲除小鼠铁调素对铁调素的反应没有显着差异。在人类中，输注IL6会迅速增加铁调素的排泄，同时降低血清铁和转铁蛋白的饱和度。Nemeth等（2004年） 结论认为，IL6是在炎症过程中诱导铁调素的必要和充分的细胞因子，并且IL6-铁调素轴负责炎症的低铁血症。

Liuzzi等（2005）发现Zip14（SLC39A14; 608736）是响应于松节油诱发的小鼠肝脏炎症或LPS的最上调的锌转运蛋白。Il6-/-小鼠既不表现出低锌血症，也不表现出松节油诱导的炎症引起的Zip14诱导，与野生型小鼠相比，暴露于LPS的Il6-/-小鼠的低渗反应较轻。Northern印迹分析显示单个Zip14转录物的肝特异性上调。免疫组织化学分析显示，响应LPS和松节油，Zip14在肝细胞质膜上的表达增加。Il6还使原代肝细胞培养物中Zip14的表达增加，并使Zip14蛋白定位于质膜。小鼠Zip14 cDNA转染到人胚胎肾细胞中可增加锌的摄取。Liuzzi等（2005年）得出结论，IL6调节锌的进口者ZIP14，并伴随对炎症和感染的急性期反应而导致低锌血症。

正常肠粘膜含有大量分泌免疫球蛋白A（IgA）的细胞，这些细胞是由肠道相关淋巴组织中的B细胞产生的。Mora等（2006年）表明，来自肠道相关淋巴组织的树突状细胞（DC）诱导了T细胞非依赖性的IgA表达和B细胞上的肠归巢受体的表达。肠相关淋巴组织DC衍生的视黄酸单独赋予肠道嗜性，但不能促进IgA分泌。然而，视黄酸与肠道相关的淋巴组织DC衍生的IL6或IL5有效协同作用以诱导IgA分泌。Mora等（2006年）发现，缺乏视黄酸前体维生素A的小鼠在小肠中缺乏分泌IgA的细胞。Mora等（2006年）发现肠道相关淋巴组织DCs通过协同作用的介质调节B细胞迁移和效应子活性，从而形成粘膜免疫。

TGF-β（190180）将幼稚T细胞转化为防止自身免疫的调节性T细胞。但是，在存在IL6的情况下，TGF-β也会促进幼稚T淋巴细胞向促炎性IL17（见603149）产生细胞因子的T-helper 17（Th17）细胞的分化，从而促进自身免疫和炎症。这就提出了一个问题，即转化生长因子-β如何产生这种不同的结果。Mucida等（2007年）确定维生素A代谢物视黄酸是TGF-β依赖性免疫反应的关键调节剂，能够抑制IL6驱动的促炎性Th17细胞诱导并促进抗炎性调节性T细胞（Treg）分化。Mucida等（2007年） 结论是，常见的代谢产物可以调节促炎和抗炎免疫之间的平衡。

Ghoreschi等（2010）显示，在没有TGF-β信号传导的情况下，Th17分化可能发生。IL6和IL23（参见605580）均不能有效地产生Th17细胞。然而，这些细胞因子与IL1-β（147720）的结合有效地诱导了幼稚前体中IL17的产生，而与TGF-β无关。IL17A，IL17F（606496）和RORC（602943）启动子的表观遗传修饰在没有TGF-β-1的情况下进行，从而允许生成共表达ROR-γ-t（由RORC编码）和Tbet（TBX21；604895）的细胞）。Tbet +ROR-γ-t+ Th17细胞是在实验性变应性脑脊髓炎期间在体内产生的，在无此疾病的模型中，由无TGF-β-1的IL23产生的过继转移的Th17细胞是致病的。Ghoreschi等（2010）得出结论，他们的数据表明Th17分化的另一种模式，并且与将IL23R与自身免疫性联系在一起的遗传数据一致，他们的发现再次强调了IL23的重要性，因此可能具有治疗意义。

Ancrile等（2007）发现，致癌形式的HRAS（190020）的表达可诱导正常人原代肾细胞，成纤维细胞，成肌细胞和乳腺上皮细胞分泌IL6。敲低IL6，在小鼠中IL6基因的遗传消融或用IL6中和抗体治疗均会延缓HRAS驱动的肿瘤发生。IL6似乎以旁分泌方式起作用以促进血管生成和肿瘤生长。

地中海饮食是1960年代初期希腊和意大利南部地区的典型饮食习惯，可以预防心血管疾病，这可能是由于全身炎症减轻所致。戴等（2008年）研究人员对345名单卵和双卵中年男性双胞胎进行了研究，发现在调整总能量摄入，其他营养因素，心血管疾病危险因素和使用方法后，坚持地中海饮食与空腹血浆IL6水平降低有关，而与CRP无关。补充剂和药物。当饮食对饮食的依从性与IL6水平的整体关联分为配对之间和配对内部效应时，配对之间的效应并不显着，而配对内部的效应则非常显着。饮食坚持评分中1个单位对内的绝对差异与IL6水平降低9％有关。戴等（2008年） 得出的结论是，以IL6水平衡量，炎症减少是将地中海饮食与降低心血管风险联系在一起的重要机制。

Sabio等（2008）研究了工程小鼠的JNK1（601158）信号转导机制，其中Jnk1基因在脂肪组织中被选择性切除。脂肪组织中的JNK1缺乏抑制了高脂饮食诱导的肝脏胰岛素抵抗。脂肪组织分泌依赖JNK1的IL6导致肝脏SOCS3（604176）的表达增加，该蛋白可诱导肝胰岛素抵抗。Sabio等（2008年）得出结论，脂肪组织中的JNK1激活可引起肝脏胰岛素抵抗。

孟等人（2008）指出，微小RNA（miRNA）表达的改变与癌症有关。他们使用miRNA表达谱分析显示，过表达IL6的恶性胆管细胞显示MIR370的表达降低（612553），而与甲基化抑制剂一起孵育的人胆管细胞则显示MIR370的表达增加。孟等人（2008）确定MAP3K8（191195）作为MIR370的目标，并且在甲基化抑制剂胆管癌细胞中MAP3K8表达减少。IL6的过表达降低了MIR370的表达，并在体外和体内肿瘤细胞异种移植物中恢复了MAP3K8的表达。孟等人（2008年） 提出IL6可能通过表观遗传调控选定的miRNA（例如MIR370）的表达来促进肿瘤的生长。

在小鼠研究中，Ellingsgaard等人（2011年）证明，对运动的反应，IL6或II6浓度升高刺激了肠道L细胞和胰腺α细胞的Glp1分泌（见138030），改善了胰岛素分泌和血糖水平。Il6通过增加的胰高血糖素原（见138030）和激素原转化酶1/3（见162150）表达增加了来自α细胞的Glp1产量。在2型糖尿病的小鼠模型中（NIDDM; 125853），Il6的有益作用得以维持，Il6中和导致血糖进一步升高，胰腺Glp1降低。使用人类胰岛细胞进行的实验表明，从人类胰岛释放的生物活性GLP1可以改善体外胰岛素的分泌，IL6直接作用于α细胞以增强其释放GLP1的能力。Ellingsgaard等（2011年）得出结论，IL6介导胰岛素敏感性组织，肠L细胞和胰岛之间的串扰，以适应胰岛素需求的变化。

Harker等（2011年）报道说，在鼠类慢性病毒感染期间，抗辐射细胞以双相方式产生白介素6，晚期Il6对病毒控制绝对必要。潜在的机制涉及病毒特异性CD4（186940）T细胞上的Il6信号传导，导致慢性病毒感染的晚期（而非早期）阶段转录因子Bcl6（109565）的上调并增强T滤泡辅助细胞的反应。这导致生发中心反应升级并改善了抗体反应。

徐等（2011）确定MIR365（MIR365A；614735）为IL6的直接负调节剂。包含MIR365前体或合成的MIR365模拟物的DNA构建体的转染可剂量依赖性地抑制HEK293细胞中IL6报告基因的表达，并抑制刺激剂诱导的HeLa细胞分泌IL6。抗MIR365构建体具有相反的作用。MIR365模拟物或MIR365抑制剂均不影响IL6 mRNA表达，这表明MIR365抑制IL6翻译。IL6 3-prime UTR包含一个假定的MIR365种子序列结合位点，并且该结合位点在脊椎动物中被广泛保存。结合位点内的突变消除了MIR365模拟物和MIR365抑制剂的作用。

Zenker等（2014）发现，与实验组相比，在实验性LPS诱导的毒血症模型中，Vav1（164875）-/-小鼠加重了疾病，降低了存活率，并证明了明显的器官损伤。用Vav1-/-巨噬细胞重建野生型小鼠导致对LPS的敏感性更高。在体外和体内对LPS的反应中，Vav1-/-巨噬细胞而非T细胞产生增加的Il6，但不产生Tnf。IL6r抗体消除了对LPS内毒素血症的超敏性。作者表明，Il6启动子的活性受IIv6启动子的热激元件2（HSE2）区域与Hsf1（140580）相互作用的核Vav1的控制。Zenker等（2014）建议靶向VAV1可能导致更好的休克治疗。

张等（2015年）表明，TET2（612839）在炎症消除过程中选择性地介导了先天性髓样细胞（包括树突状细胞和巨噬细胞）中IL6转录的主动抑制。TET2的丢失导致在对脂多糖激发的反应后期，几种炎症介质（包括IL6）的上调。与野生型小鼠相比，Tet2缺陷型小鼠更容易受到内毒素休克和葡聚糖-硫酸盐-钠诱导的结肠炎的影响，表现出更严重的炎症表型和更高的IL6产生。I-kappa-B-zeta（NFKBIZ; 608004）是一种IL6特异性转录因子，介导Tet2对Il6启动子的特异性靶向，进一步表明I-κ-B-zeta在炎症的初始阶段和消退阶段具有相反的调节作用。对于阻抑机制，Tet2孤立于DNA甲基化和羟甲基化，募集了Hdac2（605164）并通过组蛋白去乙酰化抑制了Il6的转录。张等（2015年）得出结论，他们为Tet2的基因特异性转录抑制活性（通过组蛋白脱乙酰基作用）以及在染色质水平上防止恒定转录激活以解决炎症提供了机械证据。

通过流式细胞仪分析，张等（2016）证明在肿瘤中表达Cd5 的小鼠B细胞（153340）相对于表达Il6ra 的小鼠B细胞的比例大大增加。蛋白质印迹分析表明，在不存在Il6ra的情况下，Cd5阳性B细胞对Il6有反应。Il6与Cd5的结合通过gp130及其下游激酶Jak2（147796）导致Stat3（102582）激活。Stat3上调Cd5表达，在B细胞中形成前馈环。在小鼠肿瘤模型中，Cd5阳性B细胞而非Cd5阴性B细胞促进肿瘤生长。CD5阳性B细胞在多种类型的人类肿瘤组织中也显示出STAT3的激活。张等（2016年） 结论认为，CD5阳性B细胞在促进癌症中起关键作用。

Chowdhury等（2020）发现IL6调节循环骨钙素（BGLAP；112260）水平，以响应人类的训练干预。小鼠模型的进一步分析表明，运动过程中存在于普通循环中的大部分Il6分子起源于肌肉。肌肉来源的Il6通过在成骨细胞中发出信号来促进破骨细胞分化和骨钙素在一般循环中的释放而增强运动能力。肌肉来源的Il6也促进骨钙素运动期间肌纤维中葡萄糖和脂肪酸的摄取和分解代谢。另外，源自肌肉的Il6以与​​骨钙素无关的方式有助于维持肌肉质量。

病毒IL6

周等（2001）指出，卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV或HHV-8）编码IL6的功能同源物（称为vIL6； 25％序列同源性），该蛋白在被KSHV感染的细胞中表达，并能够诱导血管生成和造血。 IL6依赖性细胞系。与IL6（仅在与IL6RA形成复合物后才与gp130结合）相反，vIL6直接激活gp130。

Suthaus等（2012年）指出，HHV-8不仅是KS的病原体，还是原发性渗出性淋巴瘤和浆细胞型多中心Castleman病（MCD）的病原体。他们发现，组成型表达vIL6的小鼠的IL6水平与在HHV-8感染的患者中观察到的水平相当，并且在脾脏和淋巴结中产生vIL6的磷酸化Stat3（102582）含量升高。这些小鼠还发展了MCD的关键特征，如脾肿大，多灶性淋巴结病，高球蛋白血症和浆细胞增多。将vIL6基因转移至Il6缺陷型小鼠后，未观察到MCD样表型，表明小鼠中的内源性IL6是该疾病的关键辅助因子。Suthaus等（2012年） 提出人IL6在HHV-8相关MCD的发病机制中起重要作用。

▼ 分子遗传学
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费尔法克斯等（2010年）采用结合的方法，通过高密度SNP分型对外周血单核细胞（PBMC）中的蛋白质和表达定量性状基因座进行定位，共涉及2,000个基因座，涉及心血管，代谢和炎症综合症。瘦蛋白基因（LEP; 164160）的常见SNP标记和单倍型与脂多糖（LPS）诱导的IL6表达高1.7至2倍相关。基础瘦素表达与LPS诱导的IL6表达显着相关，与IL6表达相关的相同LEP变体也是PBMC中LEP表达的主要决定因素。涉及另外2个基因组区域的变异：CAPNS1（114170）和ALOX15（152392），显示与IL6表达显着相关。相同的ALOX15变体与肿瘤坏死因子（TNF; 191160）和白介素-1-β（IL1B; 147720）的诱导表达相关，与ALOX15在急性炎症中的广泛作用一致。

骨密度

IL6是Ota等人选择的候选基因之一（1999）进行骨质疏松症和骨质疏松症的连锁研究（166710），因为该基因产物通过与细胞表面受体IL6R结合而刺激破骨细胞。Ota等（1999）研究了来自136个家庭的192对同胞日本成年女性对骨质减少与IL6，IL6R，钙敏感受体（CASR; 601199）和基质gla蛋白等位基因变体之间的遗传连锁关系（154870），使用存在于这些基因座中或每个基因座附近的二核苷酸重复多态性作为遗传标记。IL6基因座显示出与骨质减少有关的证据，作为定性特征进行分析，不一致对中平均等位基因共享为0.40（P = 0.0001），一致受感染对中平均等位基因共享为0.55（P = 0.04）。该位点的变化也与降低的骨矿物质密度有关，该骨矿物质密度是作为定量特征测量的（P = 0.02）。仅限于绝经后妇女的分析显示出相似甚至更强的结果。测试的对象中没有其他基因座显示出通过这两种方法存在连锁的迹象。

Ota等（2001年）提供了进一步的证据表明IL6的变异可能与骨质疏松症有关。通过方差分析，他们在470名日本受试者中发现了核苷酸-634处C / G多态性的G等位基因与骨密度降低（BMD）之间的相关性。当比较三个基因型组中核苷酸-634处的BMD值时，BMD在GG纯合子中最低，在CC纯合子中最高，在杂合子中间。

Chung等（2003）描述了在IL6启动子区域的一个变体，该变体在绝经前妇女中以基因剂量依赖性的方式与较高的BMD呈正相关。

系统性少年类风湿关节炎

在系统性幼年类风湿性关节炎的活跃期（604302），患者表现出典型的“每日发作”，每日黄斑疹，淋巴结肿大，肝脾肿大，浆膜炎，肌痛和关节炎。它们经常贫血，嗜中性粒细胞和血小板数量明显增加；它们具有高的红细胞沉降率，C反应蛋白（123260）和血清纤维蛋白原（参见134820）。急性系统性青少年类风湿关节炎的特别不同寻常的特征是发烧的独特模式。鲁尼等（1995）研究发现，血清IL6浓度与发烧高峰同时显着升高，然后随着体温恢复正常而下降。为了解释这种疾病中IL6血清浓度的独特循环模式，Fishman等人（1998）提出这些患者中IL6表达的调节不同于未受影响的个体，这可能是由于5-prime侧翼区多态性所致。他们确定了IL6基因-174位的G / C多态性（147620.0001）。在伦敦北部全科医生的383名健康男性和女性中，C等位基因的频率为0.403（95％CI为0.37-0.44）。相比之下，系统性青少年类风湿性关节炎的92例患者的总体基因型频率不同，特别是5岁以下疾病发作的基因型频率。这主要是由于该组中CC基因型的统计学上较低的发生频率。当比较瞬时转染到HeLa细胞中的荧光素酶报道载体中5个引物侧翼区的构建体时，-174C构建体的表达比-174G构建体低0.624倍。在用脂多糖（LPS）或白介素1刺激后，-174C构建体的表达在24小时后没有明显变化，而-174G构建体的表达则增加了2.35倍和3.60倍，分别与未刺激水平相比。还对102名健康受试者的血浆IL6水平进行了测定，发现C等位基因与血浆IL6水平明显降低有关。这些结果表明，个体之间对应激刺激的IL6应答程度在遗传上存在差异。年轻的系统性青少年类风湿性关节炎患者潜在保护性CC基因型频率降低可能是其发病机理的原因。同样，个体的IL6基因型在涉及IL6的其他疾病（如动脉粥样硬化）中也可能高度相关。并且发现C等位基因与血浆IL6水平明显降低有关。这些结果表明，个体之间对应激刺激的IL6应答程度在遗传上存在差异。年轻的系统性青少年类风湿性关节炎患者潜在保护性CC基因型频率降低可能是其发病机理的原因。同样，个体的IL6基因型在涉及IL6的其他疾病（如动脉粥样硬化）中也可能高度相关。发现C等位基因与血浆IL6水平明显降低有关。这些结果表明，个体之间对应激刺激的IL6应答程度在遗传上存在差异。年轻的系统性青少年类风湿性关节炎患者潜在保护性CC基因型频率降低可能是其发病机理的原因。同样，个体的IL6基因型在涉及IL6的其他疾病（如动脉粥样硬化）中也可能高度相关。年轻的系统性青少年类风湿关节炎患者潜在保护性CC基因型频率降低可能是其发病机理的原因。同样，个体的IL6基因型在涉及IL6的其他疾病（如动脉粥样硬化）中也可能高度相关。年轻的系统性青少年类风湿性关节炎患者潜在保护性CC基因型频率降低可能是其发病机理的原因。同样，个体的IL6基因型在涉及IL6的其他疾病（如动脉粥样硬化）中也可能高度相关。

肥胖

Qi等（2007年）研究了来自2个预期队列的2255名健康女性和980名健康男性中IL6基因的遗传变异与肥胖和长期变化之间的关联。IL6单倍型222211（具有rs2069827，rs1800797，rs1800795，rs1554606，rs2069861和rs1818879 ; 1个编码普通密码子，2个编码较小等位基因）与更大的腰围一致且显着相关（男性P = 0.009;女性P = 0.0003 ）和基线体重指数（BMI）（男性为P = 0.01；女性为P = 0.046），与最常见的单倍型111112相比较。5素多态性，rs2069827，也与男性和女性的成年早期BMI，基线BMI和腰围明显升高相关。这项研究的数据和对26,944名个体的荟萃分析并不支持研究最好的IL6多态性-174G-C（147620.0001）与肥胖之间的实质联系。

卡波济肉瘤

福斯特等（2000）发现，IL-6 -174G-C基因多态性（之间有很强的相关147620.0001）和易感性Kaposi肉瘤（148000艾滋病毒感染的男性）。与IL6产生增加相关的IL6等位基因G的纯合子在卡波西肉瘤患者中代表过多，而等位基因C的纯合子代表不足。

胰岛素依赖型糖尿病

克里斯蒂安森等（2003）对来自253个丹麦家庭的1129名个体进行了基因分型，他们患有胰岛素依赖型糖尿病（IDDM; 222100），并发现了IL6-174G-C SNP（147620.0001）与IDDM有联系和关联的证据，但仅限于女性。IL6-174CC基因型与IDDM女性发病年龄较小有关。记者分析表明，在没有17-β-雌二醇（E2）的情况下，IDMA易感性ID6-174C变体的PMA刺激启动子活性比保护性IL6-174G变体高约70％。然而，通过与E2预温育来恢复在不存在E2的情况下PMA不能诱导IL6-174G启动子活性。克里斯蒂安森等（2003年） 结论是年轻女性中IDDM的与IL6- -174C变体相关的风险是由高IL6启动子活性赋予的，而这种作用被青春期E2水平升高所抵消。

非胰岛素依赖型糖尿病

Mohlig等（2004）研究了IL6-174C-G SNP（147620.0001）和II型糖尿病的发展（NIDDM; 125853）。他们发现，与GG基因型相比，CC基因型的BMI升高时，IL6的增加更为显着，从而改变了BMI与IL6的相关性。发现-174C-G多态性是BMI对NIDDM影响的效应调节剂。作者得出的结论是，携带CC基因型的BMI大于或等于28 kg / m2的肥胖个体与其他基因型相比，患NIDDM的风险增加了5倍以上，因此，减轻体重可能会最大程度地受益。

Illig等（2004）研究了704名老年劳氏合作社的老年参与者中IL6 SNP -174C-G和-598A-G与2型糖尿病和代谢综合征参数的关联/在奥格斯堡地区合作研究（KORA ）2000年调查。尽管两个SNP都显示出与2型糖尿病相关的积极趋势，但他们没有发现明显的相关性。Illig等（2004）还发现循环中的IL6水平与IL6多态性无关。但是，趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（MCP1; 158105）/ CC趋化因子配体-2（CKR2; 601267）的水平明显升高）在保护性基因型携带者中提示这些SNP对先天免疫系统具有间接作用。

克罗恩病相关的生长衰竭

克罗恩病（见IBD1，266600）在抑制增长到三分之一受影响的儿童。由于在克罗恩病中IL6升高，Sawczenko等人（2005）假设生长失败会随着基因型在IL6 -174 SNP（147620.0001）而变化。他们发现，患有克罗恩病和IL6-174 GG基因型的英国和瑞典儿童在诊断时比生长在GC或CC基因型儿童中的生长发育受阻更大，并且其IL6诱导的炎症标志物C反应蛋白（CRP；123260）水平更高。接受皮质类固醇或肠内喂养治疗后，CRP水平显着下降，与具有GC或CC基因型的儿童相当。Sawczenko等（2005年） 结论是IL6-174基因型在克罗恩病中介导生长失败。

脑动静脉畸形的颅内出血

在180名脑动静脉畸形（BAVM; 108010）患者中，Pawlikowska等人（2004年）发现与C等位基因携带者相比，IL6 -174 SNP的G等位基因纯合性（147620.0001）与颅内出血的风险更高（赔率比为2.62）之间存在关联。Chen等人在来自BAVM患者的脑组织中（2006年）发现与GC和CC基因型相比，IL6 -174GG基因型与IL6蛋白和mRNA的最高水平有关。与没有出血的患者相比，有出血表现的BAVM组织中IL6蛋白水平升高。体内研究表明，IL6增强了IL1B（147720），TNFA（191160），IL8（146930），和几个基质金属蛋白酶，MMP3（185250），MMP9（120361）和MMP12（601046）。IL6还增加了培养的人脑内皮细胞的增殖和迁移。Chen等（2006）提出IL6表达可能调节下游炎症和血管生成靶标，这些靶标导致BAVMs颅内出血。

系统性红斑狼疮

Linker-以色列等（1999年）使用PCR和RFLP分析对系统性红斑狼疮（SLE；152700）患者和对照中IL-6的3侧翼区域和5初级启动子增强子中富含AT的微型卫星进行基因分型。在非裔美国人和高加索人中，仅在SLE患者中发现3个初等微型卫星的短等位基因大小（小于792 bp），而对照中828 bp等位基因则过多。在SLE和IL6的5-prime区域的等位基因之间未发现关联。与SLE相关的3 -prime小卫星等位基因纯合或杂合的患者分泌更高水平的IL6，具有更高百分比的IL6阳性单核细胞，并显示出明显增强的IL6 mRNA稳定性。Linker-以色列等（1999年） 得出的结论是，IL6侧翼的3个主要区域中富含AT的微型卫星与SLE相关，可能是由于增加了转录因子的可及性。

▼ 动物模型
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Cressman等（1996）报道了有针对性地破坏Il6基因的小鼠以肝坏死和衰竭为特征的肝再生受损。在肝细胞中有钝化的DNA合成反应，但在非实质肝细胞中则没有。Cressman等（1996）也证明了不存在Stat3（102582）的产生，表明肝脏再生过程中Stat3的诱导是由II6严格介导的。他们报告说，术前单剂量的Il6缺陷型小鼠治疗可以使Stat3结合，基因表达和肝细胞增殖恢复到接近正常水平。

生长迟缓是儿童慢性炎症和反复感染的主要并发症。系统性青少年类风湿关节炎（604302）是一种慢性炎症性疾病，其特征在于IL6的循环水平显着升高和生长受阻。De Benedetti等人的发现可能提供了这种关联的解释（1997），他证明了携带由大鼠神经特异性烯醇酶启动子驱动的人IL6基因的转基因小鼠品系，从出生后不久就表达了高水平的循环IL6，并且生长速度降低，导致小鼠的非转基因同窝仔数量增加了50％至70％。向鼠II6受体施用单克隆抗体部分地恢复了生长缺陷。在转基因小鼠中，胰岛素样生长因子I（IGF1; 147440）显着低于非转基因同窝仔猪; 相反，生长激素垂体细胞的分布以及循环生长激素水平是正常的。用IL6处理相同品系的非转基因小鼠会导致IGF I水平显着下降。在系统性青少年类风湿关节炎患者中，循环中的IL6水平与IGF I水平呈负相关。该发现表明IL6介导的IGF I产生的减少是慢性炎症影响生长的主要机制。

Venihaki等人使用松节油碱诱导的小鼠亚急性炎症模型，其编码促肾上腺皮质激素释放激素（CRH；122560）的基因无效（2001）证明，在炎症过程中，正常肾上腺皮质激素（ACTH）的增加需要Crh，但肾上腺皮质激素的增加不需要Crh。与Crh缺乏症相关的血浆Il6的反常增加表明，炎症期间Il6释放的调节与Crh有关。Venihaki等（2001）也证明肾上腺II6表达是Crh依赖性的，因为它的基础和炎症诱导的表达被Crh缺乏所阻断。Crh和Il6均缺乏的小鼠对炎症反应呈平坦的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）反应。

浆细胞瘤（PCT）的一个子集，称为髓外PCT，通过其在各个组织部位之间的分布而不是在骨髓中的分布与骨骼的多发性骨髓瘤和孤立性PCT区别开来。髓外（骨外）PCTs是小鼠的罕见自发性肿瘤，但易感小鼠品系BALB / c中通过p烷的处理容易诱导。肿瘤在腹膜肉芽肿中发展，其特征是Myc激活t（12; 15）染色体易位，最常见的是分泌IgA。为了直接测试IL6对PCT发展的贡献，Kovalchuk等人（2002年）产生广泛表达的IL6转基因的BALB / c小鼠。所有小鼠均表现出淋巴细胞增殖和浆细胞增多。到18个月大时，超过一半的人在淋巴结，淋巴集结和有时脾中形成了易于移植的PCT。这些肿瘤也具有t（12; 15）易位，但值得注意的是，没有一个表达IgA。大约30％的小鼠发展为滤泡性和弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤，通常与PCT共存。这些发现为研究发病机理和治疗提供了髓外PCT的独特模型，并提示IL6在生发中心衍生的淋巴瘤的发生中的作用。

McLoughlin等（2005）显示患有表皮葡萄球菌诱导的腹膜炎症的Il6-/-小鼠表现出T细胞募集受损，趋化因子受体（例如，CCR5；601373）的表达降低和趋化因子（例如，CCL4；182284）的表达缺陷。用表达gp130突变形式的敲除小鼠进行的实验表明，Il6介导的T细胞募集需要gp130依赖的Stat3激活。McLoughlin等（2005）得出结论，IL6和可溶性IL6R介导的信号传导通过控制炎症趋化因子和凋亡调节剂来影响炎症组织内炎症浸润的性质和保留。

克罗恩病（IBD1; 266600）抑制多达三分之一患病儿童的生长。Sawczenko等（2005）假设由肠道炎症诱导的IL6会抑制生长并抑制IGF1。他们用抗IL6处理三硝基苯磺酸诱发的结肠炎大鼠，发现营养物质的摄入和炎症并未减少，但恢复了线性生长，血浆和肝脏Igf1水平升高。

Janssen等（2005）发现重组人IL6即使在短期给药后也能引起大鼠通气和周围骨骼肌萎缩。由IL6引起的心肌衰竭导致的血流再分配很可能导致这种肌肉萎缩，因为IL6并未对隔膜产生任何直接影响。

Naugler等（2007）指出，肝细胞癌（HCC; 114550）主要发生在HCC模型中的雄性和雄性小鼠中，并伴随血清IL6的增加和库普弗细胞分泌IL6。他们发现，所有雄性小鼠（但只有13％的雌性小鼠）对化学致癌物产生了HCC。然而，雄性Il6-//-小鼠抗HCC，显示出减少的肝损伤，并且与野生型或Il6-//-雌性小鼠一样存活。雌二醇的施用降低了男性的Il6和HCC，而卵巢切除术增加了女性的Il6和HCC。雌二醇的保护作用取决于雌激素受体-1（ESR1; 133430）。致癌物诱导的HCC和Il6产生以Myd88和Nfkb（见164011）依赖性方式发生。Naugler等（2007年）得出的结论是，雌性存在于雌性而不是雄性中的雌激素会抑制IL6的产生，因此抑制化学诱导的肝癌发生。他们提出，能够抑制过量IL6产生的模拟雌激素化合物可以预防男性慢性肝病发展为HCC。在评论中，Lawrence等人（2007年）提出，已经用于其他条件的抗IL6可能是替代方法。

Korn等（2007）显示Il6缺陷小鼠没有发展T（H）17反应，并且他们的外周血统由Foxp3 +（300292）T调节细胞控制。但是，T调节细胞的删除导致在Il6-null小鼠中T（H）17细胞的重新出现，表明可能在体内产生T（H）17的另一途径。Korn等（2007）证明IL2细胞因子家族成员IL21（605384）与TGF-β（190180）合作在幼稚的Il6-null T细胞诱导T（H）17细胞并且IL21缺乏受体T细胞是有缺陷的在生成T（H）17响应中。

McFarland-Mancini等（2010年）指出，IL6对于及时伤口愈合至关重要。出乎意料的是，他们发现Il6r-α缺陷小鼠没有伤口愈合延迟，尽管它们与Il6r-缺陷小鼠共有许多炎症缺陷。与缺乏Il6的小鼠相比，缺乏Il6和Il6r-α的小鼠，或者缺乏Il6并用Il6r-α抗体治疗的小鼠，在巨噬细胞浸润，纤维蛋白清除率和伤口收缩方面表现出改善的伤口愈合。Il6r-α缺陷小鼠似乎具有异常的MAP激酶激活，这可能有助于改善愈合。

凯恩等（2011）证明逆转录病毒小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）的遗传需要共生肠道菌群，并且MMTV与LPS结合。缺少Tlr4，Il6，Il10或Cd14的小鼠（158120），但没有缺少Tlr2（603028）的小鼠则相继淘汰了MMTV。凯恩等（2011年）得出结论，LPS诱导的TLR4信号通过依赖IL6的IL10产生驱动病毒的“颠覆”途径，从而促进病毒向后续世代的遗传。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001类风湿关节炎，系统性青少年，易感
Kaposi肉瘤，易患中，包括
糖尿病，抗胰岛素依赖型，易患中，包括
糖尿病，非胰岛素依赖性，易受中，包括
克罗恩病相关的生长障碍，易患中，包括
颅内出血脑脑畸形，易患，包含在内
白介素6，-174G-C
Fishman等（1998年）确定在IL6基因的5个主要区域的多态性。在位置-174处，在健康个体中，此位置携带C的等位基因的频率约为40％，而携带G的等位基因的频率约为60％。在92例系统性发作的青少年类风湿性关节炎患者中（604302），发现GC基因型的发生频率较低。Fishman等（1998）与174G构建体相比，含有-174C改变的构建体的表达更低。此外，在受LPS或IL1刺激后，-174C构建体的表达未发生变化，而-174G出现了表达增加。在年轻的系统性少年类风湿性关节炎患者中，潜在保护性CC基因型频率降低被认为是其发病机理的原因。

福斯特等（2000年）发现这种IL6启动子多态性和HIV感染男性对卡波西肉瘤的易感性（148000）之间有很强的联系。与IL6产生增加相关的IL6等位基因G的纯合子在卡波西肉瘤患者中代表过多，而等位基因C的纯合子代表不足。

Fernandez-Real等（2000年）研究了IL6基因多态性是否导致健康受试者的空腹和葡萄糖负荷后血浆脂质差异。与C等位基因携带者相比，IL6基因的-174位具有G的受试者在年龄，性别，体重指数（BMI）和腰臀比方面相似。然而，G携带者显示血浆甘油三酸酯几乎两倍，极低密度脂蛋白（VLDL）甘油三酸酯，较高的空腹和葡萄糖负荷后游离脂肪酸，高密度脂蛋白（HDL）-2胆固醇稍低，且胆固醇和LDL胆固醇水平与C等位基因。血清IL6水平与空腹甘油三酸酯，VLDL甘油三酸酯和后负荷游离脂肪酸呈正相关，与HDL胆固醇呈负相关。作者得出结论，患有G等位基因的受试者与更高的IL6分泌有关，

为了评估IL6基因的遗传变异性是否与雄激素过多有关，Villuendas等人（2002）研究了IL6启动子中的4种常见多态性，包括-597G -A（147620.0002）和-174G-C，用于85位高雄激素症患者和25位健康女性。-597G-A和-174G-C多态性处于连锁不平衡状态，并与患者或对照状态相关。-597G和-174G等位基因在考虑单独G基因纯合子或整体G基因纯合子与杂合子的患者中更为常见。在健康女性中，-597和-174的G等位基因与IL6和基础皮质醇，11-脱氧皮质醇和17-羟基孕酮的循环水平在统计学上显着较高相关，且总T浓度高于-597A和-174C的趋势等位基因。作者得出结论，IL6中的-597G-A和-174G-C多态性与高雄激素性疾病的发病机理有关。

法拉利等（2003年）研究了IL6启动子中的2个等位基因变体-572和-174 GC，它们单独或共同影响体外和体内IL6活性。IL6 -572基因型和-572 / -174 GG单倍型与血清C反应蛋白（CRP; 123260），I型胶原蛋白的血清和尿液C末端交联的关联（请参见120150）和骨钙素（112260）是一组健康的绝经后女性的骨质形成指标。在IL6-572的基因型中，存在C等位基因时，I型胶原蛋白的CRP高37％，尿C端交联度高20％，而血清骨钙素没有差异。IL6 -572 / -174单倍型（G / C，G / G和C / G）与所有生化标记显着相关，并且发现了2个多态性基因座的累加效应。此外，在IL6保护等位基因较少的受试者中，腰椎的年龄调整后的骨矿物质密度有降低的趋势。

克里斯蒂安森等（2003）对来自253个丹麦家庭的1129名个体进行了基因分型，他们患有胰岛素依赖型糖尿病（IDDM; 222100）在IL6 -174G / C SNP上。性别条件下的遗传不平衡测试（TDT）分析表明，与IDDM的联系和关联仅存在于女性中（分别为p = 0.00065和p = 0.00024）。异质性分析（IDDM与非IDDM雌性）排除了雌性的优先减数分裂分离，并证明了雌性和雄性IDDM后代之间的遗传方式不同。女性发生IDDM时，-174CC基因型与年龄较小有关（p = 0.002）。通过记者研究调查了17-β-雌二醇（E2）对-174G / C变体的影响。在没有E2的情况下，IDDM风险变体（-174C）的PMA刺激活性超过IDDM保护性变体（-174G）的活性约70％，但在没有E2的情况下。-174G变体的PMA刺激活性在不存在E2的情况下被抑制，但在加入E2的情况下被抑制。相反，PMA刺激的-174C活性不受E2的影响，-174G / C变体的组成活性也不受E2的影响。克里斯蒂安森等（2003年）得出结论，较高的IL6启动子活性可能给极年轻的女性带来IDDM风险，并且这种风险可能随着年龄的增长而被抵消，可能是由于青春期E2水平的提高。

Mohlig等（2004）研究了-174C-G多态性和II型糖尿病的发生（NIDDM；125853）。他们发现，与GG基因型相比，CC基因型在BMI增加时显示出更强的IL6增加，从而改变了BMI与IL6之间的相关性。发现-174C-G多态性是BMI对NIDDM影响的效应调节剂。作者得出的结论是，携带CC基因型的BMI大于或等于28 kg / m2的肥胖个体与其他基因型相比，患NIDDM的风险增加了5倍以上，因此，减轻体重可能会最大程度地受益。

Illig等（2004）在704老年合作社的老年患者中研究了IL6 SNPs -174C-G和-598a-G与2型糖尿病和代谢综合征参数的关联/在奥格斯堡地区合作研究（KORA ）2000年调查。尽管两个SNP都显示出与2型糖尿病相关的积极趋势，但他们没有发现明显的相关性。Illig等（2004）还发现循环中的IL6水平与IL6多态性无关。但是，趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（MCP1; 158105）/ CC趋化因子配体-2（CKR2; 601267）的水平明显升高）在保护性基因型携带者中提示这些SNP对先天免疫系统具有间接作用。

肥胖代表脂肪组织质量的扩张，与胰岛素抵抗和心血管疾病密切相关。IL6是源自脂肪组织的几种激素信号之一。脂肪组织占IL6循环水平的三分之一。Berthier等（2003年）研究了加拿大法裔男性中IL6的-174G / C多态性与肥胖指数之间的关系。-174G / G纯合子的腰围最低（P小于0.05）。

Qi等人在对2255名健康女性和980名健康男性的研究以及对26944名个体的荟萃分析中进行了研究（2007年）没有找到证据表明-174G-C多态性与肥胖之间存在实质联系。

克罗恩病（见IBD1，266600）在抑制增长到三分之一受影响的儿童。由于在克罗恩病中IL6升高，Sawczenko等人（2005）假设生长失败将随IL6-174基因型而变化。他们发现，患有克罗恩病和-174 GG基因型的英语和瑞典儿童在诊断时比生长在GC或CC基因型儿童中的生长发育受阻更大，并且IL6诱导的炎症标志物C反应蛋白（CRP; 123260）的水平更高。接受皮质类固醇或肠内喂养治疗后，CRP水平显着下降，与具有GC或CC基因型的儿童相当。Sawczenko等（2005）得出结论，IL6-174基因型在克罗恩病中介导生长失败。

在180名脑动静脉畸形（BAVM; 108010）患者中，Pawlikowska等人（2004年）发现与C等位基因携带者相比，IL6-174G等位基因的纯合性与颅内出血的风险更高（关联比为2.62）。Chen等人在来自BAVM患者的脑组织中（2006年）发现与GC和CC基因型相比，IL6 -174GG基因型与IL6蛋白和mRNA的最高水平有关。与没有出血的患者相比，有出血表现的BAVM组织中IL6蛋白水平升高。体内研究表明，IL6增强了IL1B（147720），TNFA（191160）和IL8（146930），和几个基质金属蛋白酶，MMP3（185250），MMP9（120361）和MMP12（601046）。IL6还增加了培养的人脑内皮细胞的增殖和迁移。Chen等（2006）提出IL6表达可能调节下游炎症和血管生成靶标，这些靶标导致BAVMs颅内出血。

.0002白介素6多态性
IL6，-597G-A
参见147620.0001和Villuendas等（2002）。