亲细胞亲和素2； JPH2
JP2
HGNC 批准的基因符号：JPH2
细胞遗传学位置：20q13.12 基因组坐标（GRCh38）：20:44,106,590-44,187,188（来自 NCBI）
▼ 说明
质膜（PM） 和内质/肌浆网（ER/SR） 之间的连接复合物是所有可兴奋细胞类型的共同特征，并介导细胞表面和细胞内离子通道之间的串扰。竹岛等人（2000） 鉴定了亲连接蛋白（JPs），这是一个保守的蛋白质家族，是连接复合物的组成部分。 JP 由横跨 ER/SR 膜的 C 端疏水片段和对 PM 显示出特异性亲和力的剩余胞质结构域组成。在小鼠中，至少有 3 个 JP 亚型：Jp1、Jp2 和 Jp3。
▼ 克隆与表达
Nishi 等人通过筛选基因组 DNA 文库（2000）分离了人JP1（JPH1；605266）和JP2基因，并通过筛选脑cDNA文库，孤立了编码人JP3（JPH3；605268）的cDNA。 JP2基因编码推导的696个氨基酸的蛋白质。人类 JP 的总体序列同一性为 39%，并且它们与兔子和小鼠的 JP 具有共同的结构特征。 RNA印迹杂交表明JP基因在人体内的组织特异性表达模式与小鼠基本相同； JP1 在骨骼肌中表达为 4.5-kb 转录本，在心脏中表达为低水平，JP2 在心脏和骨骼肌中表达为 4.1-kb 转录本，JP3 在脑中表达为 4.6-kb 转录本。
Minamisawa 等人使用梯度和蛋白质印迹分析（2004） 表明小鼠 Jp2 定位于小鼠心室肌细胞的低密度膜部分。
松下等人（2007） 指出 JPH2 蛋白由 6 个预测结构域组成：MORN（膜占据和识别关系）基序区 I（MORN1）、连接区、MORN2 基序、假定的 α 螺旋区、发散区和跨膜区。
▼ 基因结构
西等人（2000）确定JPH2基因含有5个外显子，与JPH1和JPH3相似。
▼ 测绘
通过 FISH，Nishi 等人（2000） 将 JPH2 基因对应到染色体 20q12，并确定 JPH 基因不会聚集在人类基因组上。
Stumpf（2021） 根据 JPH2 序列（GenBank BC172751） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 JPH2 基因对应到染色体 20q13.12。
▼ 基因功能
竹岛等人（2000）表明Jp2在小鼠心脏中大量表达，缺乏Jp2的突变小鼠表现出胚胎致死性。突变小鼠的心肌细胞显示出连接膜复合物的缺陷和异常的钙瞬变。这些结果表明 JP 是连接膜复合物的重要组成部分。
通过免疫沉淀和免疫印迹分析，Minamisawa 等人（2004） 表明 Jp2 与小鼠心室肌细胞膜中的 Caveolin-3（CAV3; 601253） 相互作用并共定位。 Jp2 的表达在正常发育过程中上调，但在肥厚型和扩张型心肌病小鼠模型中下调。结果表明，Jp2 的表达水平可能与心脏中交界膜复合物的正常发育和 Ca（2+） 诱导的 Ca（2+） 释放受损有关。
心脏应激后，JP2 被钙离子依赖性蛋白酶钙蛋白酶（参见 114220） 裂解，从而破坏兴奋-收缩（E-C） 耦合超微结构机制并驱动心力衰竭进展。郭等人（2018） 发现应激诱导的 JP2 蛋白水解会释放一个 N 末端片段（JP2NT），该片段易位至细胞核，与基因组 DNA 结合，并控制心肌细胞中一系列基因的表达。小鼠中 JP2NT 的转基因过度表达改变了转录谱，导致心脏应激反应中的病理重塑减弱。相反，核 JP2NT 功能的丧失会加速突变小鼠应激诱导的肥大和心力衰竭的发展。郭等人（2018） 得出的结论是，他们的数据揭示了衰竭心肌细胞的自我保护机制，该机制将机械信息（E-C 解偶联）转换为应激心脏中有益的转录重编程。
▼ 分子遗传学
肥厚型心肌病 17
Landstrom 等人在 223 名无关的肥厚型心肌病患者中（参见 CMH17, 613873），8 个肌丝相关基因和 5 个 Z 盘相关基因突变呈阴性（2007） 分析了候选基因 JPH2，并鉴定了 3 个先证者（分别为 605267.0001-605267.0003）中 3 个不同错义突变的杂合性。功能分析表明，这些突变导致 JPH2 蛋白重组、细胞内钙信号传导紊乱以及心肌细胞明显增生。
扩张型心肌病2E
Vasilescu 等人在芬兰单一中心进行心脏移植的 66 名儿童期心肌病患者队列中发现（2018） 鉴定出一名患有扩张型心肌病（CMD2E; 619492） 的 22.5 岁女性，其 JPH2 基因无义突变（Q428X; 605267.0005） 为纯合子。该变异与先证者家族中的疾病完全分离。
Jones 等人从来自伊朗的 823 例临床全外显子组测序（WES） 转诊队列中（2019） 确定了 2 个近亲家庭患有与幼儿期死亡相关的新生儿扩张型心肌病，其原因是 JPH2 基因中相同的 1 bp 重复（605267.0006）。该突变在两个家族中都随着疾病而分离，他们共享包含 JPH2 变体的相同单倍型，表明创始人效应。为了表征 JPH2 基因中种族依赖性遗传变异性，作者分析了 gnomAD、大中东（GME） Variome 和 Iranome 数据库，并与 WES 转诊测试和肥厚型心肌病患者队列进行比较（参见 192600）。在全球范围内，1.45% 的健康个体携带罕见的 JPH2 变异，在 GME 个体中这一比例明显更高（4.45%）。功能丧失（LOF） 变异总体上很少见（0.04%），但在 GME 个体中最常见（0.21%），并且 GME 个体中 LOF 变异患病率的增加在特定区域的临床 WES 队列中得到了证实。作者得出的结论是，JPH2 罕见变异存在种族特异性差异，GME 个体出现 LOF 变异纯合性的风险较高。
▼ 动物模型
为了避免与小鼠种系 Jph2 敲除相关的胚胎致死性，van Oort 等人（2011） 使用短发夹 RNA 介导的干扰来产生 Jph2 蛋白水平有条件降低的突变小鼠。心脏特异性 Jph2 敲低导致心肌收缩力受损，从而导致心力衰竭并增加死亡率。 Jph2缺陷导致兴奋-收缩耦合增益的损失，这是由于连接膜复合物数量的减少和质膜-肌质网距离的变异性增加而引起的。作者指出，Jph2 的缺失对 Ca（2+） 释放通道失活具有深远影响，因此提出 JPH2 在调节心肌细胞内 Ca（2+） 释放通道中的作用。
▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：
.0001 心肌病，家族性肥厚型 17
JPH2、SER101ARG
Landstrom 等人在一名 40 岁男性 27 岁时被诊断患有肥厚性心肌病（CMH17; 613873） 中（2007） 鉴定了 JPH2 基因外显子 1 突变的杂合性，导致保守 MORN 基序中的 Ser101 到 arg（S101R） 取代。在 1,000 个白人参考等位基因中未发现该突变。对转染的 H9c2 心肌细胞的研究表明，肌浆网（SR） 的定位模式发生了改变。对转染的 HL-1 心肌细胞的分析表明 SR 自发钙释放减少，表明表达 S101R 的细胞中兴奋收缩过程被破坏。该患者患有呼吸困难，并接受了植入式心脏复律除颤器的植入，有 CMH 家族史，有 3 名一级亲属和 1 名二级亲属，均拒绝参加该研究。
.0002 心肌病，家族性肥厚型 17
JPH2、TYR141HIS
Landstrom 等人在一名 33 岁男性 24 岁时被诊断患有肥厚型心肌病（CMH17; 613873） 中（2007） 鉴定了 JPH2 基因外显子 2 突变的杂合性，导致保守残基处 tyr141-to-his（Y141H） 取代。在 1,000 个白人参考等位基因中未发现该突变。对转染的 H9c2 心肌细胞的研究表明，与野生型相比，肌浆网（SR） 的定位模式发生了改变，并且显着肥大（2 至 3 倍）。对转染的 HL-1 心肌细胞的分析表明 SR 自发钙释放减少，表明表达 Y141H 的细胞中兴奋收缩过程被破坏。就诊时，患者有呼吸困难、心悸、心绞痛和非 Q 波心肌梗塞；他接受了心脏起搏器和植入式心脏复律除颤器的植入。没有 CMH 家族史或心源性猝死。
.0003 心肌病，家族性肥厚型 17
JPH2、SER165PHE
Landstrom 等人在一名 58 岁女性 30 岁时被诊断患有肥厚型心肌病（CMH17; 613873） 中（2007） 鉴定了 JPH2 基因外显子 2 突变的杂合性，导致保守残基处出现 ser165 到 phe（S165F） 的取代。在 1,000 个白人参考等位基因中未发现该突变。对转染的 H9c2 心肌细胞的研究表明，与野生型相比，肌浆网（SR） 的定位模式发生了改变，并且显着肥大（2 至 3 倍）。对转染的 HL-1 心肌细胞的分析表明 SR 自发钙释放减少，表明表达 S165F 的细胞中兴奋收缩过程被破坏。就诊时，患者患有呼吸困难和亚急性细菌性心内膜炎；她接受了子宫肌瘤切除术。没有 CMH 家族史或心源性猝死。
.0004 重新分类 - 意义未知的变体
JPH2、GLY505SER
这种变体以前的标题为“心肌病，家族性肥厚型 17”，现已根据 Manrai 等人的研究结果重新分类（2016）和哈莫什（2016）。
松下等人（2007） 分析了 148 名患有 CMH 的日本先证者和 48 名受影响的家庭成员，以及 32 名扩张型心肌病（CMD；见 115200）患者和 8 名限制性心肌病（RCM；见 115210）患者的候选基因 JPH2。 Matsushita 等人在 4 名患有肥厚型心肌病（CMH17；613873）的日本先证者中进行了研究（2007） 鉴定了 JPH2 基因外显子 4 中 1306C-T 转变的杂合性，导致分歧区域中的 gly505 到 Ser（G505S） 取代。在 CMD 或 RCM 患者或 236 名日本对照者中未发现 G505S 突变。其中一名患者在14岁时被诊断出患有CMH，其母亲在40岁时被诊断出患有CMH，并且也携带G505S突变。他健康的父亲没有携带这种突变，而3岁时突然去世的妹妹也无法接受检查。另一名先证者在 33 岁时被诊断出患有 CMH，她有 CMH 家族史，涉及她的祖父、父亲和父亲的兄弟姐妹，但无法进行遗传分析。对 JPH2 中携带 G505S 突变的 4 个先证者中的 15 个已知 CMH 相关基因的分析显示，女性先证者在 MYH7 基因中还携带 2 个错义突变（参见例如 160760.0016）。她刚出生的儿子 1 天时超声心动图未显示 CMH 迹象，同时携带 JPH2 G505S 突变和 1 个 MYH7 突变。松下等人（2007） 表明 JPH2 和 MYH7 的突变可能与该先证者 CMH 的发病机制有关。
曼莱等人（2016） 在 NHLBI 外显子组测序项目数据集中发现，JPH2 中的 G505S 变异在美国白人中的等位基因频率为 0.8%，在美国黑人中的等位基因频率为 2.9%。曼莱等人（2016） 根据该变异在对照人群中的高频率以及患者和功能数据，将其分类为良性。 Hamosh（2016） 于 2016 年 9 月 20 日在 ExAC 数据库中观察到 G505S 变体在南亚人中的等位基因频率为 7.3%。
.0005 心肌病，扩张，2E
JPH2、GLN428TER
Vasilescu 等人发现，一名 22.5 岁的芬兰女性（P10） 在 3 岁时被诊断出患有扩张型心肌病（CMD2E; 619492），并在 4 岁时接受了心脏移植（2018） 鉴定了 JPH2 基因中 c.1282C-T 转变的纯合性，导致 gln428 到 ter（Q428X） 的取代。她未受影响的父母和 2 个未受影响的兄弟姐妹是该突变的杂合子。没有进行变体或患者细胞的功能研究。作者的致病性隐性变异的标准是 ExAC、gnomAD 和 SISu 数据库中次要等位基因频率小于或等于 0.01，并且仅存在于杂合性中；该变体的确切频率尚未公布。
.0006 心肌病，扩张，2E
JPH2，1-BP DUP，1920T
Jones 等人在 2 个患有新生儿扩张型心肌病（CMD2E; 619492） 的伊朗近亲家庭中进行了研究（2019） 鉴定了 JPH2 基因中 1 bp 重复（c.1920dupT, NM_020433） 的纯合性，预计会在分歧区域内导致过早终止密码子（glu641-to ter; E641X）。该突变在两个家族中随疾病分离：在家族1中，先证者的变异是纯合的，该变异在11名未受影响的亲属中以杂合性存在，包括他的表亲父母；在家庭 2 中，无法从 2 个已故兄弟身上获取 DNA，但他们未受影响的近亲父母均是该变异的杂合子，另外 2 个未受影响的亲属也是如此。目前尚不清楚这两个家族是否有关联，但两者都具有来自伊朗西南部的 Lor 族裔背景，并且拥有相同的包含 JPH2 变体的单倍型，这表明存在创始人效应。没有进行变体或患者细胞的功能研究。来自健康个体的 299,100 个参考等位基因中不存在该变异。
