卡纳万病
CANAVAN-VAN BOGAERT-BERTRAND 病
中枢神经系统海绵状变性
天冬氨酸酰化酶缺乏症
ASPA 缺乏症
ASP 缺陷
氨基酰化酶 2 缺乏
ACY2 缺乏症
卡纳万病是由染色体 17p13 上编码天冬氨酸酰基酶（ASPA；608034） 的基因纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 临床特征
Canavan病的显着临床特征是在婴儿早期发病、颈部肌肉无力、肌张力低下、双腿过度伸展和手臂过度弯曲、失明、严重精神缺陷、巨头畸形，平均在18个月内死亡。神经系统检查结果是由于脱髓鞘和脑白质营养不良所致。神经病理学变化包括正常神经元的海绵样变性和星形细胞肿胀（Matalon 等，1988 和 Matalon 等，1989）。 Adornato 等人强调了星形胶质细胞线粒体的形态异常（1972）。
Matalon 等人在来自 2 个德系犹太人后裔家庭的 3 名患者中诊断出脑海绵状变性或卡纳万病（1988） 发现尿液和血浆中 N-乙酰天冬氨酸（NAA） 含量增加。对每个家庭 1 名患者的培养皮肤成纤维细胞进行天冬氨酸酰化酶检测，发现该酶严重缺乏。尽管 N-乙酰天冬氨酸的功能尚不清楚，但已知它在人脑中浓度很高。在附录中，Matalon 等人（1988） 报告在来自澳大利亚的第三个家庭的卡纳万病病例中发现了天冬氨酸酰化酶缺乏。
马塔隆等人（1989） 报道了对 21 名卡纳万病患者的研究。 14 名患者的脑活检证实了海绵状变性的诊断。所有患者的尿液 NAA 排泄量几乎是正常年龄匹配个体或必然携带者的 200 倍。来自卡纳万病患者的一份脑脊液样本含有 232 微摩尔/升的 NAA，而在对照样本中则检测不到 NAA。所有 21 名患者均发现天冬氨酸酰化酶缺乏。专性携带者中的天冬氨酸酰化酶水平低于对照值的50%。马塔隆等人（1989） 还表明，在其他形式的脑白质营养不良中，NAA 在尿液中并未升高，例如亚历山大病（203450），其中发生与卡纳万病患者类似的巨脑畸形、异染性脑白质营养不良（250100）、克拉布病（245200）和肾上腺脑白质营养不良（300100）。
马塔隆等人（1989） 指出先天性、婴儿期和迟发性卡纳万病已有报道。病理学研究显示大脑白质海绵状变性，这是一种非特异性形态变化，在多种情况下都会发生。例如，在同型半胱氨酸尿症病例中观察到与卡纳万病非常相似的海绵状变性（236200）（Chou 和 Waisman，1965）。
费格曼等人（1991） 描述了一名患有卡纳万病的 33 岁阿什肯纳兹犹太妇女的生存期延长。 2岁时，被诊断为智力低下、锥体外系脑瘫。 5 岁时，她双目失明，但两个瞳孔都对光有反应，并且由于颈部急剧伸展，她表现出去大脑的姿势。观察到反射亢进伴有足底伸肌反应。全身性癫痫发作首次发生于 8 岁时。 20岁时，她出现双侧视神经萎缩。截至报告发布时，她 33.5 ，病情已恶化至“持续植物人状态”。一名妹妹也患有智力障碍，发育迟缓，9岁时因误吸而死亡。
Ishiyama 等人在 2 名因近亲结婚而患有卡纳万病的同胞中（2003）检查了颞骨，发现双侧柯蒂氏器缺失，并且支持细胞和毛细胞缺失。螺旋神经节神经元有轻度继发性萎缩，但听神经和前庭终末器官及神经正常。作者提出了 ASPA 在 Corti 器官神经发育中的作用。
▼ 诊断
考尔等人（1993） 指出，仅在他们的中心，他们就诊断出了 145 名卡纳万病患者，这表明这种疾病比以前认为的更为普遍。他们指出，通过酶活性进行产前诊断很困难，因为在直接或培养的正常绒毛膜绒毛和正常培养的羊水细胞中天冬氨酸酰化酶活性低或不可检测。
▼ 分子遗传学
Kaul 等人在 3 个患有卡纳万病的家系中受影响的成员中（1993） 发现了 ASPA 基因的点突变（E285A; 608034.0001）。在对德系犹太人患者进行的 34 个 Canavan 等位基因测试中，85% 的人发现了相同的突变。
Kaul 等人在 64 名患有卡纳万病的先证者中（1994）鉴定了ASPA基因中的几个突变（参见，例如，A305E，608034.0003和Y231X，608034.0005）。
Shaag 等人对 19 名患有卡纳万病的非犹太人患者进行了研究（1995） 鉴定了 9 种不同的突变：4 种点突变、4 种缺失突变和 1 种外显子跳跃。一种突变（A305E） 占突变等位基因的 39.5%，并且是泛欧洲的（即在希腊、波兰、丹麦、法国、西班牙、意大利和英国血统的患者中发现），并且可能是最古老的突变。
正如 Sistermans 等人总结的那样（2000），德系犹太人患者等位基因中约 98% 为 2 个突变，该疾病在该人群中非常流行：E285A 和 Y231X。在欧洲血统的非犹太患者中，A305E 突变占等位基因的 50%。
曾等人（2002） 研究了 22 名患有 Canavan 病的无关非犹太患者的 ASPA 基因，并鉴定了 24 种不同的突变，其中 14 种是新的。 E24G 基因突变（608034.0010） 导致第一个酯酶催化结构域共有序列中的不变氨基酸（glu） 被替换。携带新型 D249V 突变（608034.0011） 的患者在出生时就出现临床症状，并早逝。
▼ 基因型/表型相关性
詹森等人（2006） 报道了 2 姐妹患有轻度 Canavan 病，通过在 ASPA 基因中发现复合杂合突变来证实（A305E, 608034.0003; 和 R71H, 608034.0012）。他们分别在 50 个月和 19 个月时出现发育迟缓，但没有出现巨头畸形、肌张力低下、痉挛或癫痫发作。年龄较大的孩子有轻微的认知和社交障碍，而婴儿则表现出适合年龄的语言和行为。体外研究显示 ASPA 酶活性严重缺陷，但两名患者的脑内 NAA 水平均显着低于典型卡纳万病的预期水平。詹森等人（2006） 指出，据报道其他患者患有较轻、迁延的卡纳万病（Toft 等，1993；Zafeiriou 等，1999），这似乎与酶活性无关。
维利诺夫等人（2008） 报道了一名 28 个月大的女孩患有与 R71H 纯合性突变相关的轻度 Canavan 病。父母没有血缘关系，来自厄瓜多尔。该儿童在 9 个月大时表现出轻度运动和言语迟缓，并在 18 个月大时基底神经节出现对称性高信号。她 19 个月大时就能走路，25 个月大时能说大约 20 个单词。她没有巨头畸形或癫痫发作。 NAA 水平比正常值高约 15 倍，但低于卡纳万病典型病例中观察到的水平。维利诺夫等人（2008） 得出的结论是，R71H 突变与较轻的疾病有关。
▼ 群体遗传学
在美国，曾在祖先居住在维尔纳的犹太血统婴儿中观察到卡纳万病（Banker et al., 1964）。
Matalon（1990） 表示，在他进行生化研究的 70 多名患者中，只有大约 5 名是非犹太人。犹太人的案件可以追溯到东欧的一个特定地区。他掌握了沙特阿拉伯已发现的约 35 例病例的信息。
Mahloudji 等人在一个有表亲父母的伊朗家庭中。 Ozand 等（1970） 描述了 9 名同胞中有 4 名受影响（1990） 发现沙特阿拉伯 12 名卡纳万病患者培养的成纤维细胞中天冬氨酸酰化酶活性缺陷，这种疾病在沙特阿拉伯显然异常常见。
费根鲍姆等人（2004） 对多伦多的 1,423 名德系犹太人进行了 3 种最常见的引起卡纳万病的突变（E285A、Y231X 和 A305E）的筛查，发现了 25 名携带者，携带率为 1:57。作者指出，在所有 E285A 携带者中，854C 突变与 693C-A 突变（Y231X） 位点的 T 多态性不平衡，表明德系犹太人群体中存在 854A-C 突变的创始染色体。
▼ 历史
哈根费尔特等人（1987） 和 Kvittingen 等人（1986） 分别报道了脑白质营养不良和进行性脑萎缩患者出现 N-乙酰天冬氨酸尿症的病例。以 Kvittingen 等人为例（1986），天冬氨酸酰化酶活性正常，而 Hagenfeldt 等人的情况（1987），天冬氨酸酰化酶活性不足。然而，这些报告均未将这些发现与卡纳万病联系起来。迪夫里等人（1988） 报道了一对兄妹患有 N-乙酰天冬氨酸尿症以及与大头畸形和脑白质营养不良相关的神经系统综合征。没有酶数据。
