RNA，U4ATAC 小核； RNU4ATAC

RNA，U4，小核，AT-AC 形式； U4ATAC

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HGNC 批准的基因符号：RNU4ATAC

细胞遗传学位置：2q14.2 基因组坐标（GRCh38）：2:121,530,880-121,531,009（来自 NCBI）

▼ 说明

小核 RNA（snRNA） U4atac 是小剪接体的一个组成部分，是正确切除 U12（RNU12; 620204）依赖性内含子类所必需的（He 等人总结，2011）。

▼ 克隆与表达

Tarn 和 Steitz（1996）回顾了真核前体 mRNA 的加工，并指出大多数前体 mRNA 内含子在其 5-prime 和 3-prime 剪接位点包含符合 GU-AG 共识的序列。他们进一步指出，这些内含子的切除发生在一个大型动态复合体中，即剪接体，该复合体由 U1、U2、U4-U6 和 U5 小核核糖核蛋白（snRNP）和许多非 snRNP 蛋白因子组成。末端带有 AU-AC 的罕见 mRNA 内含子的去除是由包含 U11、U12 和 U5 小核核糖核蛋白的剪接体催化的。 Tarn 和 Steitz（1996）报道了 2 种先前未鉴定的低丰度人类小核 RNA（snRNA）的分离，被他们命名为 U4atac 和 U6atac（601429），它们与 AT-AC 剪接体相关，并且是 AT-AC 所必需的内含子剪接。 U4atac 与人类 U4 snRNA 仅有 40% 的序列相似性。

▼ 基因功能

埃德里等人（2011）总结了次要剪接体或 U12 依赖性剪接体的结构和功能。 U12 依赖性剪接体是一种核糖核蛋白复合物，包含 U11（参见 610750）、U12、U4atac、U5（参见 603892）和 U6atac snRNA。它在结构和功能上与主要 U2 依赖性剪接体的 U1（参见 180740）、U2（参见 180690）、U4、U5 和 U6（参见 180692）snRNA 相关。人类基因组包含约 700 个被小剪接体去除的 U12 型内含子（Levine 和 Durbin，2001；Alioto，2007）。 U12 型内含子的特征在于其共有剪接识别序列，结合了几乎不变的 5-prime 剪接位点（GTATCCT 或 ATATCCT）和高度保守的分支位点（Sharp 和 Burge，1997）。大多数含有U12型内含子的基因要么参与关键的细胞功能，如DNA复制和修复、转录、RNA加工和转移、翻译以及细胞骨架组织，要么属于一组细胞离子通道。

▼ 测绘

RNU4ATAC 基因位于染色体 2q14.2 上 CLASP1 基因（605852）的内含子 2（He et al., 2011, Edery et al., 2011），外显子 3 上游 -682 bp 至 -556 bp（Edery et al., 2011）。等，2011）。

▼ 分子遗传学

小头骨发育不良原始侏儒症 I 型

他等人（2011）在俄亥俄州阿米什人群、2 个德国家庭和 1 个马耳他血统的澳大利亚家庭中发现了 RNU4ATAC 基因（601428.0001-601428.0004）中的 4 个不同突变，导致 I 型小头骨发育不良原始侏儒症（MOPD1; 210710）。功能分析表明这些突变导致 U12 依赖性剪接缺陷。发现内源性 U12 依赖性而非 U2 依赖性内含子在 MOPD1 患者成纤维细胞中剪接不良。将野生型 U4atac snRNA 引入 MOPD1 细胞增强了 U12 依赖性剪接。 He 等人使用体内剪接测定（2011）表明，与野生型 U4atac 相比，每种突变型 U4atac snRNA 都能将 U12 依赖性剪接活性降低 90% 以上。基因组 51G-A 突变（601428.0001）的剪接缺陷可以通过互补来纠正，这表明 MOPD1 突变通过破坏 RNA 二级结构来废除 U4atac snRNA 功能。

埃德里等人（2011）孤立鉴定了 RNU4ATAC 基因中导致 MOPD1 的 4 个突变（601428.0001 和 601428.0005-601428.0007）。所有突变均发生在 5 素茎环结构中，并影响次剪接体的功能。埃德里等人（2011）研究了纯合性复发 51G-A U4atac snRNA 基因突变对由次要 U12 依赖性剪接体剪接的 23 个基因子集表达的影响，发现几个 U12 基因的表达降低，包括 DIAPH3（614567）、E2F2（600426）、GPAA1（603048）和 PHB2（610704）。

阿卜杜勒-萨拉姆等人（2012）报道了 2 名也门同胞和一名埃及男孩，其 MOPD1 表型相对较轻，他们的 RNU4ATAC 基因突变（601428.0002 和 601428.0008-601428.0009）分别为纯合子和复合杂合子。

罗伊夫曼综合症

Merico 等人对来自 4 个家庭的 6 名患有生长迟缓、认知迟缓、脊椎骨骺发育不良和抗体缺乏的患者（RFMN; 616651）进行了研究（2015）鉴定了 RNU4ATAC 基因突变的复合杂合性（601428.0001 和 601428.0010-601428.0015）。梅里科等人（2015）指出，每个患者都携带一种与 MOPD1 相关结构元件重叠的变体，以及与先前未与疾病相关的高度保守的结构元件重叠的另一种变体。对 2 名受影响个体和 3 名未受影响个体的 RNA-seq 分析显示，Roifman 综合征患者的小内含子保留率显着高于对照组，导致小内含子基因的正确剪接转录本水平降低；此外，转录改变对于小内含子具有高度特异性。梅里科等人（2015）指出，尽管 Roifman 综合征和 MOPD1 极为罕见，但等位基因频率数据表明，由 RNU4ATAC 罕见变异引起的隐性遗传疾病可能比报道的更为普遍。

洛瑞-伍德综合症

Farach 等人对一名患有 Lowry-Wood 综合征（LWS; 226960）的 10.75 岁女孩进行了研究，之前的外显子组测序并未显示出该女孩的症状（2018）对 RNU4ATAC 基因进行了测序，并鉴定了 2 个突变的复合杂合性（601428.0001 和 601428.0016）。在类似受影响的姐妹和兄弟中，作者鉴定了 RNU4ATAC 中另外 2 个突变（601428.0004 和 601428.0017）的复合杂合性。法拉赫等人（2018）指出，MOPD1 和 Roifman 综合征（RFMN; 616651）在临床上被认为与 LWS 不同，尽管这 3 种疾病具有重叠的特征，但它们也是由 RNU4ATAC 基因的双等位基因突变引起的。由于一些患者可能表现出表型重叠，并且不能明确符合特定的诊断，因此作者建议，对于骨骺发育不良合并智力障碍、小头畸形、免疫缺陷和/或视网膜异常的未确诊患者，应考虑进行靶向 RNU4ATAC 测序。

Shelihan 等人在一名 19 岁 LWS 患者中进行了研究（2018）进行了全外显子组测序（WES），但未能揭示可能的候选变异；然而，根据 Farach 等人的报告（2018），对 WES 数据的重新分析确定了 RNU4ATAC 基因致病性变异的复合杂合性（601428.0018 和 601428.0019）。在一名患有 LWS 的 28 岁男性中，WES 最初没有效果，重新分析还发现了 RNU4ATAC（601428.0020 和 601428.0021）的变异。舍利汉等人（2018）指出预测的“健身后果”报告的 RNU4ATAC 变异评分似乎与相关疾病的临床严重程度相关。

▼ 等位基因变异体（21 个选定示例）：

.0001 小头骨发育不良原始侏儒症，I 型
包括罗夫曼综合症
洛瑞-伍德综合症，包括
RNU4ATAC，51G-A（rs188343279）

小头骨发育不良原始侏儒症

He 等人在 7 名患有小头骨发育不良原始侏儒症 I 型（MOPD1；210710）的阿米什患者中（2011）发现非蛋白质编码 RNU4ATAC 基因内基因组 51G-A 变体的纯合性。所有父母都是杂合子。单倍型分析表明，51G-A 突变代表了阿米什人的奠基事件。在一位马耳他血统的澳大利亚患者的纯合性中也发现了这种突变。该突变位于称为 5 素茎环的重要结构特征内，预计会破坏 snRNA 二级结构并导致小剪接体缺陷。相对于野生型，这种突变使 U12 依赖性剪接活性降低了 90%。

埃德里等人（2011）在来自地中海盆地的 4 个近亲家庭的受影响成员和一名其父母未知有亲属关系的印度个体中，鉴定出 RNU4ATAC 纯合性中的 51G-A 突变。此外，来自非近亲家庭的 3 名无关患者携带复合杂合性突变（参见 601428.0005 和 601428.0006）。

罗伊夫曼综合症

黎巴嫩的一对姐妹和兄弟患有 Roifman 综合征（RFMN; 616651），最初由 Gray 等人报道（2011），梅里科等人（2015）鉴定了 RNU4ATAC 基因（GenBank NR_023343）中 51G-A 转换和 16G-A 转换（601428.0010）的复合杂合性，这两者都涉及 5 素茎环关键区和茎中的高度保守核苷酸。分别为II区。他们未受影响的父母均具有其中一种变异的杂合子。 Complete Genomics 数据库中未发现这两种变体，但 51G-A 变体在 1000 Genomes Project 数据库中的出现频率为 0.0014，16G-A 变体在 Wellderly 研究数据库中的出现频率为 0.0008。

洛瑞-伍德综合症

Farach 等人对一名患有 Lowry-Wood 综合征（LWS; 226960）的 10.75 岁女孩（患者 1）进行了研究（2018）鉴定了 RNU4ATAC 基因中 r.51G-A 转换（r.51G-A, NR_023343.1）的复合杂合性，以及茎 II 区域内的 r.5A-C 转换（601428.0016）。

.0002 小头骨发育不良原始侏儒症，I 型
RNU4ATAC，55G-A

据报道，在一个患有小头骨发育不良原始侏儒症 I 型（MOPD1；210710）的非近亲德国家庭中，He 等人（2011）发现 RNU4ATAC 基因中基因组 55G-A 突变的纯合性。该突变预计会破坏该 snRNA 二级结构的 5 素茎环，并导致次要剪接体缺陷。相对于野生型，这种突变使 U12 依赖性剪接活性降低了 90%。

Abdel-Salam 等人是一对患有 MOPD1 的兄妹，他们的父母都是近亲近亲所生（2012）鉴定了 RNU4ATAC 基因中基因组 55G-A 突变的纯合性。作者指出，这些同胞具有相对温和的 MOPD1 表型，发育里程碑仅因年龄而轻微延迟；然而，两人都出现高烧和抽搐，并在 18 个月和 34 个月大时死于脑炎。

.0003 小头骨发育不良原始侏儒症，I 型
RNU4ATAC，30G-A

在一名来自非近亲结婚的德国 I 型小头骨发育不良性侏儒症患者（MOPD1; 210710）中，He 等人（2011）鉴定了 RNU4ATAC 基因中基因组 30G-A 突变和 111G-A 突变的复合杂合性（601428.0004）。这些突变预计会破坏 3-prime 茎环并干扰该 snRNA 的二级结构并导致小剪接体缺陷。相对于野生型，这些突变使 U12 依赖性剪接活性降低了 90%。

.0004 小头骨发育不良原始侏儒症，I 型
洛瑞-伍德综合症，包括
RNU4ATAC，111G-A

小头骨发育不良原始侏儒症，I 型

在一名来自非近亲家庭的德国 I 型小头骨发育不良性侏儒症患者（MOPD1; 210710）中，He 等人（2011）鉴定了 RNU4ATAC 基因中基因组 111G-A 突变与 30G-A 突变的复合杂合性（601428.0003）。

洛瑞-伍德综合症

Farach 等人在一名患有 Lowry-Wood 综合征（LWS; 226960）的 14 岁男孩（患者 2）和他 15 岁的妹妹（患者 3）中进行了研究（2018）鉴定了 RNU4ATAC 基因中 r.111G-A 转换（r.111G-A, NR_023343.1）和 r.46G-A 转换（601428.0017）的复合杂合性。

.0005 小头骨发育不良原始侏儒症，I 型
RNU4ATAC，50G-C

在一名患有 I 型小头骨发育不良性原始侏儒症（MOPD1; 210710）的患者中，Edery 等人的父母是来自北美的无关白种人（2011）鉴定了 RNU4ATAC（601428.0001）中常见的 g.51G-A 突变和 g.50G-C 突变的复合杂合性，两者都在 5 素茎环中。该患者患有严重的宫内生长迟缓。脑异常包括胼胝体发育不全、多小脑回、脑室额角和叶发育不良以及额叶区大量轴外积液。出现脑积水，需要进行分流。患者在 6 个月大时死亡。

.0006 小头骨发育不良原始侏儒症，I 型
RNU4ATAC，53C-G

在一名患有 I 型小头骨发育不良原始侏儒症（MOPD1; 210710）的患者中，其父母是无关的挪威人，Edery 等人（2011）鉴定了 RNU4ATAC（601428.0001）中常见的 g.51G-A 突变和 g.53C-G 突变的复合杂合性，两者均位于 5 素茎环中。患者有脑囊肿、畸形特征、骨片符合 MOPD1。妊娠16周时终止。妊娠。

.0007 小头骨发育不良原始侏儒症，I 型
RNU4ATAC，50G-A

在一名患有 I 型小头骨发育不良性原始侏儒症（MOPD1; 210710）的患者中，Edery 等人的父母是来自北美的无关白种人（2011）检测到 RNU4ATAC（601428.0001）中常见 51G-A 突变的复合杂合性以及基因组位置 50（50G-A）处的 G 到 A 转变。该患者患有宫内生长迟缓和小头畸形，以及胼胝体发育不全、多小脑回、脑室额角和叶发育不良，以及额叶区大量轴外积液。该患者还患有高血压，并出现多处骨折。他在 6 个月大时去世。

.0008 小头骨发育不良原始侏儒症，I 型
RNU4ATAC，66G-C

Abdel-Salam 等人在一名具有相对轻微的小头骨发育不良原始侏儒症 I 型表型（MOPD1; 210710）的埃及男孩中进行了研究（2012）鉴定了 RNU4ATAC 基因突变的复合杂合性：g.66G-C 颠换和 g.124G-A 转换（601428.0009）。 20 个月大时，患者的发育里程碑仅轻度延迟，神经系统评估时音调和反射正常。他没有反复感染、湿疹或癫痫发作的病史。

.0009 小头骨发育不良原始侏儒症，I 型
RNU4ATAC，124G-A

Abdel-Salam 等人讨论了 RNU4ATAC 基因中的 g.124G-A 转变，该基因在相对轻度的小头骨发育不良原始侏儒症 I 型（MOPD1; 210710）患者中以复合杂合状态发现（2012），参见 601428.0008。

.0010 ROIFMAN 综合症
RNU4ATAC，16G-A

讨论 Merico 等人在患有 Roifman 综合征的黎巴嫩姐妹和兄弟（RFMN; 616651）中以复合杂合状态发现的 RNU4ATAC 基因（GenBank NR_023343）中的 16G-A 转变（2015），参见 601428.0001。

.0011 ROIFMAN 综合症
RNU4ATAC，13C-T

在 Roifman 综合征（RFMN; 616651）的 2 名爱尔兰血统兄弟中，先前由 Roifman（1999）、Merico 等人报道（2015）鉴定了 RNU4ATAC 基因（GenBank NR_023343）中 13C-T 转换和 37G-A 转换的复合杂合性，这两个基因分别涉及茎 II 区和 5 素茎环关键区的高度保守核苷酸。在一名患有 Roifman 综合征的意大利男性中，13C-T 变体以复合杂合性形式存在，具有 48G-A 转换（601428.0013），该转换还涉及茎 II 区域中高度保守的核苷酸。两个家庭中未受影响的父母均具有其中一种变异的杂合子。在 1000 个基因组计划或完整基因组数据库中未发现任何变体，但 13C-T 变体在 Wellderly 研究数据库中的出现频率为 0.0008。

.0012 ROIFMAN 综合征
RNU4ATAC，37G-A

Merico 等人讨论了 RNU4ATAC 基因（GenBank NR_023343）中的 37G-A 转变，该基因在患有 Roifman 综合征（RFMN; 616651）的 2 个兄弟中以复合杂合状态发现（2015），参见 601428.0011。

.0013 ROIFMAN 综合症
RNU4ATAC，48G-A

讨论 Merico 等人在一名患有 Roifman 综合征的意大利男性（RFMN; 616651）中以复合杂合状态发现的 RNU4ATAC 基因（GenBank NR_023343）中的 48G-A 转变（2015），参见 601428.0011。

.0014 ROIFMAN 综合症
RNU4ATAC，8C-T（rs370715569）

Merico 等人对一名患有 Roifman 综合征（RFMN; 616651）的 4 岁阿尔巴尼亚男孩进行了研究（2015）鉴定了 RNU4ATAC 基因（GenBank NR_023343）中 8C-T 转换和 118T-C 转换的复合杂合性，这两者分别涉及茎 II 区和 Sm 蛋白结合位点中高度保守的核苷酸。他未受影响的父母均具有其中一种变异的杂合子，这两种变异均未在千人基因组计划或 Wellderly 研究数据库中发现；然而，8C-T 变体在完整基因组数据库中的出现频率为 0.0011。

.0015 ROIFMAN 综合症
RNU4ATAC，118T-C

讨论 Merico 等人在患有 Roifman 综合征（RFMN; 616651）的阿尔巴尼亚男孩中以复合杂合状态发现的 RNU4ATAC 基因（GenBank NR_023343）中的 118T-C 转变（2015），参见 601428.0014。

.0016 洛里-伍德综合症
RNU4ATAC，5A-C

讨论 RNU4ATAC 基因中的 r.5A-C 颠换（r.5A-C，NR_023343.1），该颠换在一名患有 Lowry-Wood 综合征的 10.75 岁女孩（患者 1）的复合杂合状态中发现（LWS；226960）Farach 等人（2018），参见 601428.0001。

.0017 洛里-伍德综合症
RNU4ATAC，46G-A

讨论 RNU4ATAC 基因中的 r.46G-A 转换（r.46G-A，NR_023343.1），该转换在一名 14 岁男孩（患者 2）及其 15 岁男孩的复合杂合状态中发现- Farach 等人患有 Lowry-Wood 综合征（LWS; 226960）的老姐姐（患者 3）（2018），参见 601428.0004。法拉赫等人。 Kilic 等人（2018）指出，r.46G-A 变异体之前曾在一名患有小头骨发育不良的原始侏儒症 I 型（MOPD1; 210710）患者中报告过（2015）。

.0018 洛里-伍德综合征
RNU4ATAC，53C-T

一名患有 Lowry-Wood 综合征（LWS; 226960）的 19 岁患者（患者 1）最初由 Brunetti-Pieri 等人描述（2003），Shelihan 等人（2018）鉴定了 RNU4ATAC 基因中 r.53C-T 转换（r.53C-T, NR_023343.1）的复合杂合性，以及位于茎 II 和 5 中的 r.8C-A 颠换（601428.0019） 39；分别是茎环关键区域。先证者未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。

.0019 洛里-伍德综合征
RNU4ATAC，8C-A

讨论 RNU4ATAC 基因中的 r.8C-A 颠换（r.8C-A，NR_023343.1），该基因在一名 19 岁 Lowry-Wood 综合征患者（患者 1）的复合杂合状态中发现（LWS；226960），作者：Shelihan 等人（2018），参见 601428.0018。

.0020 洛里-伍德综合症
RNU4ATAC，120T-G

一名 28 岁男性（患者 2）患有 Lowry-Wood 综合征（LWS; 226960），最初由 Magnani 等人描述（2009），Shelihan 等人（2018）鉴定了 RNU4ATAC 基因关键 Sm 蛋白结合位点中的 r.120T-G 颠换（r.120T-G, NR_023343.1）和 r.114G-C 颠换（601428.0021）的复合杂合性3素茎环中高度保守的位置。他未受影响的父亲是 r.120T-G 变异杂合子；母体 DNA 无法用于分析。

.0021 洛里-伍德综合症
RNU4ATAC，114G-C

讨论 RNU4ATAC 基因中的 r.114G-C 颠换（r.114G-C，NR_023343.1），该颠换在一名患有 Lowry-Wood 综合征的 28 岁男性（患者 2）中以复合杂合状态发现（LWS；226960），作者：Shelihan 等人（2018），参见 601428.0020。