Antley-Bixler综合征；Apert综合征；Saethre-Chotzen综合征；LADD综合征；成纤维细胞生长因子受体2

Houssaint等（1990年）从人类肿瘤cDNA文库中分离出一种编码假定的受体样蛋白酪氨酸激酶的基因，作者称其为TK14。推导的氨基酸序列与小鼠蛋白bek（细菌表达的激酶）的氨基酸序列密切相关，而与鸡碱性成纤维细胞生长因子受体的序列（73％序列同源性）及其推测的人类等效物FLG的距离更远蛋白质（136350）。通过转染COS-1细胞过度表达TK14蛋白导致出现酸性和碱性成纤维细胞生长因子新的细胞表面结合位点。Dionne等（1990）也克隆了人类贝克同源物的完整cDNA（代号FGFR2）。

角质形成细胞生长因子（148180）对多种上皮细胞具有有效的促有丝分裂活性，但对成纤维细胞或内皮细胞却缺乏可检测的活性。基质上皮细胞在大量上皮组织中的这种合成表明，KGF是正常上皮细胞增殖的重要旁分泌介质。此外，研究表明特异性KGF与角质形成细胞结合，但不与成纤维细胞结合。Miki等（1991）设计了一种表达克隆策略来分离角质形成细胞生长因子受体的cDNA。该4.2kb cDNA显示出编码与基础FGF受体有关但与之不同的跨膜酪氨酸激酶。

细胞遗传学位置：10q26.13
基因座标（GRCh38）：10：121,478,329-121,598,457

▼ 基因功能
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成纤维细胞生长因子受体包括一系列相关但各自不同的酪氨酸激酶受体。它们具有相似的蛋白质结构，在细胞外区域具有3个免疫球蛋白样结构域，单个跨膜段和胞质酪氨酸激酶结构域。已经鉴定出的其他成纤维细胞生长因子受体是FGFR1（136350）；FGFR3（134934），其在软骨发育不全中突变（100800）；和FGFR4（134935）。4.5 kb人类FGFR2基因的序列分析显示了一个开放解读码组，该阅读框编码FGFR基因家族的典型跨膜酪氨酸激酶受体结构。已经表征了两种替代基因产物：KGFR和BEK。除了跨越细胞外区域中第三Ig环的后半部分的49个氨基酸序列之外，这2个同工型是相同的。这种局部多样性是由于FGFR2中存在其他外显子，外显子B在BEK产物中表达，外显子K26在KGFR中表达。这些替代剪接位点的控制被认为涉及交易因子（Gilbert等，1993）。由于KGFR和BEK的配体结合特性非常不同，因此表达的基因产物的差异非常显着。此外，它们在鼠胚发生中具有不同的表达模式。KGFR似乎在皮肤发育中起作用，而BEK在成骨中优先表达。BEK成绩单集中在额骨，上颌骨，下颌骨和中耳小骨。

Wilkie等（1995年）提供了有用的简历，介绍了用于FGFR基因外显子编号和cDNA核苷酸编号系统的4种不同系统。

Moore等（2004）研究了FGF和ephrin信号在青蛙视网膜发育中的作用。Fgfr2信号在胃化之前的激活抑制了推测的前神经板中的细胞运动，并阻止了正常的视网膜祖细胞采用视网膜命运。胃祖细胞在胃泌乳过程中需要发出Ephrin B1（300035）信号，以使视网膜祖细胞进入眼视野，并且可以通过激活FGF途径来修饰这种运动。Moore等（2004年）得出结论，ephrin信号的FGF调节对于在前神经板中建立真正的视网膜祖细胞很重要。

▼ 生化特征
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晶体结构

为了阐明控制FGF信号传导特异性的结构决定因素，Plotnikov等人（2000）确定了FGF1（131220）和FGF2（134920）分别与FGFR1和FGFR2的免疫球蛋白样配体结合域2和3（D2和D3）复合。他们发现高度保守的FGF-D2和FGF-接头（在D2和D3之间）界面定义了所有FGF-FGFR复合物的一般结合位点。通过FGF的N末端和中央区域与D3中的2个环状区域之间的相互作用（可以进行可变剪接）实现特异性。这些结构为作为通用FGFR配体的FGF1和通过一级序列变异和选择性剪接调节FGF-FGFR特异性提供了分子基础。

Pellegrini等（2000）报道了FGFR2胞外域的二聚体形式的晶体结构，其通过同时结合至FGF1和肝素十糖而诱导。该复合物围绕将2个FGF1配体连接到桥接2条受体链之间的二聚体的中央肝素分子组装而成。肝素的不对称结合涉及与两个FGF1分子但仅一个受体链的接触。FGF1-FGFR2-肝素三元复合物的结构为硫酸乙酰肝素在FGF信号传导中的重要作用提供了结构基础。

FGF-FGFR结合特异性对于哺乳动物的发育至关重要，并且主要受2个选择性剪​​接的外显子IIIb（b）和IIIc（c）调控，它们编码FGFRs Ig样结构域3（D3）的后半部分。FGF7和FGF10仅激活FGFR2的b亚型（FGFR2b）。Yeh等（2003年）报道了与FGF10结合的FGFR2b的配体结合部分的晶体结构。FGF10的发散区域与D3中的2个b特异性环之间的独特接触揭示了选择性剪接提供FGF10-FGFR2b特异性的结构基础。FGF10基于结构的诱变证实了所观察到的接触对于FGF10生物活性的重要性。FGF10结合诱导受体Ig域2（D2）以前无法观察到的旋转，从而引入与FGF10的特异性接触。因此，FGFR2b的D2和D3都有助于FGF10和FGFR2b之间的异常特异性。Yeh等（2003）提出FGFRs中配体诱导的构象变化也可能在确定其他FGF-FGFR复合物的特异性中起重要作用。

▼ 测绘
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Mattei等（1991）使用来自人类BEK成纤维细胞生长因子受体的2.3-kb cDNA探针通过原位杂交确定基因在染色体10q26上的定位。Dionne等（1992年）通过将PCR技术应用于一组人类/啮齿动物体细胞杂种的DNA，将BEK基因分配给了10号染色体。他们通过原位杂交进一步将该基因定位在染色体10q25.3-q26处。使用种间回交作图面板，Avraham等人（1994）绘制了相当于第7号染色体的鼠。

▼ 分子遗传学
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由于成骨BEK表达和FGFR2的到相同的染色体区域作为负责克鲁宗综合征突变的定位的明确重要性（CFD1; 123500），FGFR2成为临床病症的候选基因。Reardon等（1994）发现9个无关的受影响个体的FGFR2 B外显子中有SSCP变异，并且在3个无关的多代家庭中SSCP变异与疾病之间完全共隔离。在4例散发病例中，未受影响的父母没有SSCP变异。直接测序显示，在所有9例散发性和家族性病例中，B外显子都有特定的突变，包括5例患者的免疫球蛋白样结构域中的半胱氨酸置换。在20名克鲁祖氏综合征患者中，只有9名Reardon等（1994）发现了FGFR2基因的突变。但是，在以前发表的连锁报告（Preston等，1994）或新数据中都没有遗传异质性的证据。人们认为可能是FGFR2基因其他区域的突变导致了尚待解释的病例。

Jabs等（1994）证明了克鲁索氏综合症患者以及杰克逊-魏斯综合症患者的FGFR2基因突变（JWS; 123150）。

Wilkie等（1995）发现了Apert综合征的FGFR2基因突变（101200）。在研究的所有40个无关的Apert综合征病例中，他们确定了第二和第三细胞外免疫球蛋白（Ig）域之间接头中涉及相邻氨基酸（ser252-to-trp，176943.0010和pro253-arg- pro，176943.0011）的特定错义替换。FGFR2。这些突变中的第一个是由cDNA位置934的C到G转换引起的。第二个是由位置937处的C到G转换引起的（1994）分别将其称为1型和2型突变。934C-G突变出现在CpG二核苷酸中，而937C-G突变没有出现。他们没有观察到任何934C-T突变（ser252-leu），这一事实表明这将产生不同于Apert综合征的表型。Wilkie等（1995年）发现25例患者的1型突变和15例患者的2型突变。在3例患者中，新突变的父母起源被确定为父亲。

Moloney等人在牛津研究了118个无关的Apert综合征病例（1996年）发现74个具有934C-G突变，而44个具有937C-G突变。结合Park等报道的病例（1995年），总体经验表明，166C例中有108例（65％）为934C-G型，166例中有57例（34％）为937C-G型，Park等人观察到1例（1995）是未知的突变依据。威尔基（1996）在54个信息丰富的家庭中观察到了具有两种Apert突变的父亲年龄效应；在所有情况下，突变都是父系起源。在937C-G突变中，肢体畸形似乎更为严重。934C-G突变更常出现裂，并且颅面异常通常更为严重（Wilkie，1996）。的确，严重的颅面畸形和with裂与较轻的手牵连引起了Vogt头畸形或Apert-Crouzon疾病的指定，这是Vogt（1933）所述的结合手足畸形特征的病例具有克鲁索氏病面部特征的埃珀特病；见101200。

Lajeunie等（1995）和Rutland等（1995）发现了一些菲发综合症患者的FGFR2基因突变（101600）。在某些突变的情况下，该疾病在一些家庭中为普发综合症，在其他家庭中为克劳佐综合症。因此，FGFR2基因的突变可能导致几种不同表型中的任何一种。Pfeiffer综合征，特别是指间关节强直的临床标准被认为具有独特性（Lajeunie等，1995）。）。没有将普发综合征与克罗祖综合征（Crouzon syndrome）相混淆，在克罗斯综合征中，没有手异常和偶发的radial骨-尺骨突触的报道，也没有与杰克逊-魏斯综合征（Jackson-Weiss syndrome）（包括骨-骨间融合和大脚趾的内侧偏斜）混淆。具有相同突变的不同表型的出现可能反映了在同一染色体上基因其他位置的特定变化。这绝不会比在朊病毒蛋白基因的asp178到ASN突变（176640），其结果在家族性致死性失眠症（600072）时，在129位的氨基酸是蛋氨酸，和在Creutzfeldt-Jakob病（123400）时129位氨基酸是缬氨酸。马尔维希尔（1995）评论说，以统计学的眼光来看，对多种畸形综合症的一些临床诊断更像是置信区间，而不是点估计。他进一步建议，置换可能是比置换更好的术语。共有超过100种颅骨突触综合征，9种成纤维细胞生长因子和4种受体，每种受体都有许多重叠且同源的区域，组合和排列可能导致一种突变一疾病模型的不可避免的失败。

Meyers等人在一项针对39名不相关的克鲁佐（Crouzon），杰克逊-魏斯（Jackson-Weiss）或菲佛（Pfeiffer）综合征患者的研究中（1996年）在17位患者中鉴定出11a号外显子或IIIc突变。尽管以前的研究仅在克鲁祖氏综合征患者中发现了外显子IIIa的突变，但Meyers等人（1996）在杰克逊-魏斯和菲佛综合症患者中也发现了它们。Steinberger等（1996年）在3名克鲁森综合征的患者中，发现了以前无法识别的突变：缺失，重复和点突变。

Steinberger等（1996）描述了一个大家族的FGFR2突变（176943.0006），该家族具有常染色体显性遗传性颅脑前突，具有明显的表型变异，并且临床表现不能归类为Apert，Crouzon，Pfeiffer或Jackson-Weiss综合征。Steinberger等描述的家族中检测到的突变（1996年）与由Reardon等人在患有克鲁佐氏综合征的家庭中描述的相同（1994）和Jabs等人（1994）。

Oldridge等（1997年）指出，已经在160多个无亲缘性的Apert综合征个体中发现了丝氨酸脯氨酸二肽的反复突变（ser252到trp或pro253到arg）。他们确定了该二肽的3个新突变，它们与不同的表型有关。ser252leu替代品在一名患有轻度Crouzon综合征的男孩中得到证实，并且在其家庭的3名临床正常成员中也存在。预测ser252到phe替换的CG到TT突变（176943.0017）导致表型与Apert综合征一致。最后，预测了双氨基酸取代的CGC到TCT突变（ser252替换为phe，pro253替换为ser；176943.0018）引起了一个Pfeiffer综合征变体，伴有轻度的颅突吻合，拇指宽大和脚趾大，固定延伸数位，且仅在皮肤上有轻微的组织综合症。ser252到phe突变引起Apert综合征的观察，而其他单或双取代与较轻或正常的表型有关，这突出了肢体的特殊分子致病机理以及与Apert综合征相关的颅面异常。Oldridge等（1997）指出，将ser252替换为phe是Apert综合征中第一个发现的非经典突变，其稀有性是因为需要突变2个残基的丝氨酸密码子。作者指出，他们先前已经在57例病例中的57例中证明了Apert综合征的唯一父系突变起源，并建议通过赋予突变男性生殖细胞的选择性优势，可以提高几种FGFR突变的表观发生率（Moloney等人（1996年）。与此相一致，有证据表明，FGF / FGFR信号通路在精子发生的起始和维持中起着重要的作用（Van Dissel-Emiliani等，1996）。

Goriely等（2003年）他开发了一种灵敏的方法来量化FGFR2基因第755位核苷酸的取代，该取代导致精子中252号密码子的突变。他们测量了11位健康个体的血液，99位没有Apert综合征家族史的健康男人的精子以及755C-G突变引起的6位未受影响的Apert综合征儿童父亲的精子中的突变水平。在血液中仅发现低水平的突变（少于10（-5）），这排除了较高的精子水平是由污染或PCR伪影引起的可能性。在精子中，755C-A的水平从未超过6.3 x 10（-6），并且没有显示父系年龄的影响（r为-0.06； p为0.71），但是755C-G和755C-T均达到了很高的水平（最大值为分别为1.6 x 10（-4）和1.4 x 10（-4）），与供体年龄呈正相关。755C-G的平均水平是755C-T的1.66倍，具有统计学意义。Apert综合征患儿父亲的精子中755C-G突变水平也在正常值范围之内，这表明这些人是从普通人群中取样的，生下另一个患病孩子的风险非常低。进一步分析导致Goriely等（2003年）得出结论，父亲年龄影响的主要因素不是复制错误的积累或修复过程不足，而是随着时间的推移积极选择不频繁发生的突变。他们指出，FGFR2突变水平持续多个月表明，突变存在于精原细胞中，具有干细胞样特性。Goriely等（2003）提出这些FGFR2突变虽然对胚胎发育有害，但却矛盾地丰富了它们，因为它们赋予了它们产生的精原细胞选择性的优势。

Glaser等（2003年）研究了Apert综合征中报道的父亲年龄效应和唯一的父亲起源突变。他们推测，随着偶发性Apert综合征出生的发生率随着父辈年龄的增加呈指数增长，他们假设精子中Apert综合征突变的频率也会增加。他们指出，有99％的Apert综合征散发病例是由FGFR2基因S252W（176943.0010）或P253R（176943.0011）中的2个常见突变之一引起的），并开发了等位基因特异性肽核酸PCR分析方法来确定这2个突变的频率。分析了148名年龄在21至80岁之间的男性的精子DNA，结果表明，在没有孩子的Apert综合征的男性中，年龄最大的人群中突变的精子数量有所增加。这些年长的男性也更有可能在精子中同时具有两种突变。但是，这种与年龄相关的突变频率增加不足以解释Apert综合征的出生频率。相反，在年龄较小且患有Apert综合征儿童的男性中观察到的突变频率明显更高。数据提示选择具有特定突变的精子。因此，造成父亲年龄影响的因素可能包括选择和确定一部分亚型男性的突变精子数量，因为他们有一个患有Apert综合征的孩子。在白细胞中未观察到这些突变的频率与年龄相关的增加。选择和/或质量控制机制，包括DNA修复和凋亡，可能会导致突变频率上的细胞类型差异。

在对克鲁索氏综合征和普发综合征的零星病例进行的研究中，Glaser等人（2000）使用4个基因内多态性筛选总共41个家庭。其中22例（每个综合症11例）提供了信息。他们在22个家庭中发现了11种不同的突变。通过分子手段，他们证明了这些不同突变的起源在所分析的所有情况下都是父系的。与对照组的父亲相比，克鲁索氏综合征或普发综合征的患者父亲的父亲年龄较高（34.50 +/- 7.65岁对30.45 +/- 1.28，P小于0.01）。数据扩展了先前的信息，该信息涉及导致​​Apert综合征的零星FGFR2突变和导致软骨发育不全的FGFR3突变的父本高龄。

Hollway等在筛查已知与FGFR2相关的14例颅前突综合征患者中进行了筛查（1997）寻找FGFR2的外显子IIIa和IIIc中的突变。他们发现了9种突变，其中8种以前已经报道过。发现一名患有Pfeiffer综合征的患者患有新突变。

Tartaglia等（1997）报道了在患有严重的Pfeiffer临床特征的患者中检测到的FGFR2基因的外显子IIIa中的从头到尾的 G-to-C转换（176943.0019）。先前已在Crouzon综合征中报道了FGFR2密码子290的错义突变，但在Pfeiffer综合征中没有报道。密码子290似乎是FGFR2基因中的突变热点。将trp290替换为arg会导致经典的克鲁祖氏综合症（Meyers等，1996），而将trp290转化为gly会导致非典型的克鲁森氏综合症（Park等，1995）。

Steinberger等（1998）审查了报告的与颅突肌糖相关的FGFR2突变，并描述了3个以前无法识别的突变。他们指出，已知的突变涉及受体的5个不同的结构元件。这些元素内的变化通过各种机制影响受体功能，包括改变的二聚化，截短，Ig结构域之间的迁移率增加，IgIII的崩解和配体结合位点的改变。Steinberger等人的文章的勘误表（1998年）包括一个新的表2，该表列出了在颅突肌糖中发现的FGFR2突变。

Apert综合征是由FGFR2基因的2个相邻残基处的特定突变所致，即ser252到trp（176943.0010）和pro253到arg（176943.0011），预计位于FGFR2配体结合部分的IgII和IgIII区之间的连接区域。安德森等（1998）分析了溶液中FGF配体与野生型和Apert型突变型FGFR2胞外域的相互作用。野生型和Apert型受体与化学计量比为2：2（配体：受体）的FGF配体形成复合物。使用表面等离振子共振技术分析了配体与野生型和Apert突变受体结合的动力学和特异性。安德森等（1998）研究人员发现，与野生型相比，Apert突变在FGF2的解离动力学上表现出选择性的降低，而在其他FGF配体中则没有。相反，先前在几个无症状个体中观察到的FGFR2中leu的ser252替换为leu​​，表现出野生型动力学。这些发现表明，由于突变受体对特定FGF配体的亲和力增加而导致出现Apert综合征，这导致在配体的可用性受到限制的条件下激活信号传导。

Apert综合征通常伴有痤疮。Munro和Wilkie（1998）认识到这一点并且具有统一的见解，研究了除痤疮以外其他所有状况都很好的患者，痤疮以19世纪Blaschko所描述的模式出现（杰克逊，1976年）。在这种模式下，皮肤异常仅限于线性或旋转模式。通常被误解为皮肤病，其模式及其机制很不相同。Shuster（1978）将其解释为代表发育过程中细胞运动的克隆模式。蒙罗和威尔基（1998）有理由认为，如果在Apert综合征的情况下FGFR2的种系缺陷导致痤疮，则局限在表皮细胞上的突变（因为它是在发育过程中出现的）可能会产生Blaschko描述的模式的痤疮。他们发现，Apert综合征中常见的FGFR2突变之一是从ser252到trp的替代，存在于异常皮肤中，而不是正常皮肤中。

Passos-Bueno等（1999）提供了一个上最新与独特的临床实体，包括软骨发育不全（有关在FGFR1，FGFR2和FGFR3突变的上市100800），软骨发育不良（146000），platyspondylic致死性骨骼发育异常（见151210和187600），致死发育不良（参见187600和187601），安特利-比克斯勒症候群（207410），阿佩尔综合征（101200），BEARE-史蒂文森真皮gyrata综合征（BSTVS; 123790），克鲁宗综合征（123500），杰克逊-威斯综合症（123150），普发综合征（101600）和Saethre-Chotzen综合征（101400）。

Yu等（2000）证明了导致Apert综合征的2个相邻氨基酸残基中的突变S252W（176943.0010）和P253R（176943.0011），打破了控制FGFR2配体特异性的基本规则之一。它们位于连接FGFR2的Ig样结构域II和III的高度保守的区域中。Yu等（2000）显示S252W突变允许FGFR2（FGFR2c）的间质剪接形式结合并被间质表达的配体FGF7（148180）或FGF10（602115）激活，并被FGFR2（FGFR2b）的上皮剪接形式激活被FGF2（134920），FGF6（134921）和FGF9（600921）激活）。数据表明，FGFR2的配体特异性丧失，保留了受体激活的配体依赖性。数据表明，Apert综合征的严重表型可能是由于FGFR2的异位配体依赖性激活引起的。

Oldridge等人研究了260例Apert综合征（1999），2在FGFR2基因中没有错义突变，而是在FGFR2外显子9的上游或内部从头插入Alu（176943.0025）。

为了阐明FGFR2中的两个激活突变，即ser252至trp（176943.0010）和pro253至arg（176943.0011）的机制引起Apert综合征，Ibrahimi 等（2001年）确定了这两个FGFR2突变体与成纤维细胞生长因子2（FGF2）的晶体结构。这些结构证明两个突变都在FGFR2和FGF2之间引入了其他相互作用，从而增强了FGFR2-FGF2的亲和力。而且，基于这些结构和FGF家族的序列比对，他们提出pro253-arg突变将不加区别地增加FGFR2对任何FGF的亲和力。相反，ser252-trp突变将选择性增强FGFR2对FGF有限子集的亲和力。这些预测与先前描述Apert综合征突变对FGF结合的影响的生化数据一致。在每个晶体结构中观察到的独特的功能增益相互作用为解释Apert综合征患者之间的表型变异提供了模型。例如，具有ser252到trp突变的患者出现c裂的频率更高，而具有pro253到arg突变的患者则表现出更严重的综合征（Slaney et al。，1996；Sci。等人，1996。Lajeunie等，1999）。

Crouzon，Pfeiffer和Apert综合征的大多数突变都发生在FGFR2基因的细胞外第三Ig样结构域和相邻接头区域（外显子IIIa和IIIc）中。Wong等（2001年）指出，颅骨突触综合征的分子诊断错误可能是由位于常用引物位点的单核苷酸多态性（SNP）引起的。他们报告了由于这种多态性而对某些特定突变看来是纯合的患者，他们确定在一般人群中这种频率为3％。

为了研究在FGFR2的IgIII区域中的表观突变聚类，Kan等（2002年）筛选了259例颅骨融合症患者，其中排除了其他基因的突变，例如FGFR1，FGFR3和TWIST1（601622）。允许对突变分布进行无偏估计，因为部分筛选是基于队列的研究。尽管队列样本中的大多数FGFR2突变（62个中的61个）都定位在IIIa和IIIc外显子上，但Kan等人（2001年）却发现（2002年）在另外7个外显子中鉴定出突变，包括酪氨酸激酶区域中的6个不同突变和IgII结构域中的单个突变。大多数具有非典型突变的患者被诊断出患有Pfeiffer综合征或Crouzon综合征。总体而言，在前瞻性确定的样本中，有9.8％的颅骨融合症患者存在FGFR2突变，但未发现与异位或矢状缝线融合融合相关的突变。Kan等（2002年）得出的结论是，导致颅脑前突形成的FGFR2突变的范围比以前认识的要广，但是IgIIIa / IIIc区域代表了真正的突变热点。

在对颅面发育和畸形的遗传学的广泛回顾中，Wilkie和Morriss-Kay（2001）提供了颅骨缝线发育的分子途径的有用图，并列出了由相应基因突变引起的所有颅面疾病。四种蛋白被证明具有很强的证据显示该途径存在，其下游靶标如下：TWIST-FGFR2--FGFR1-CBFA1（600211）。

沃伦等（2003）证明Noggin（602991）在专利的缝线间充质中在出生后表达，但在融合的颅骨缝线中不表达，并且Noggin的表达被FGF2和FGFR综合征信号抑制。沃伦等（2003）研究了Apert（S252W; 176943.0010）和Crouzon（参见C342Y; 176943.0001）综合征Fgfr2功能获得性突变对硬脑膜细胞和成骨细胞培养中Noggin产生的影响。Apert和Crouzon综合征Fgfr2突变体均明显下调矢状硬脑膜中Noggin蛋白的产生。Apert和Crouzon Fgfr2构建体也下调了Bmp4（112262诱导的头颅成骨细胞中Noggin的表达。由于Apert和Crouzon综合征Fgfr功能获得性突变均促进病理性缝合融合，因此Warren等人（2002年）提出（2003年）得出的结论是，他们的发现为小鼠模型与功能性Fgfr介导的颅突神经糖相关的功能获得性Fgfr突变之间提供了重要的联系。沃伦等（2003年）还显示，Noggin的强制表达在小鼠中维持了后额叶缝合的通畅性。他们认为，由于异位Noggin的表达阻止了小鼠后额线的融合，因此可以利用Noggin来控制出生后骨骼的发育。

Zankl等（2004）指出，FGFR2基因的突变会引起多种颅突综合征，而且大多数突变是在外显子IIIa或IIIc或外显子IIIc之前的内含子序列中发现的。在此热点之外的突变并不常见，少数已鉴定的突变表现出广泛的临床变异性。

坎等人在患有克鲁佐氏综合症轻度特征的家庭的受影响成员中（2004）确定了FGFR2基因中剪接位点突变的杂合性（176943.0038）。尽管A和G均为5 引物剪接位点+3位置处的共有核苷酸，但寡核苷酸杂交实验显示，AG取代导致转换为使用5 引物剪接位点中已知的秘密5 引物剪接位点（参见176943.0006）。上游外显子IIIc。

Ibrahimi等（2004）分析了法服阿佩尔综合征突变（的效果176943.0010，176943.0011）时，D321A菲佛综合征突变（176943.0039）和S252L / A315S（176943.0028）使用表面等离振子共振对FGFR2配体结合亲和力和特异性进行双重突变。Apert综合征突变和D321A Pfeiffer综合征突变都没有，但S252L / A315S双重突变却没有，增加了FGFR2c对在颅缝中表达的多种FGF的结合亲和力。所有4种致病突变也都违反了FGFR2c配体结合特异性，并使该受体能够结合FGF10。作者提出，突变体FGFR2c与多种FGF的结合增加可能导致颅突狭窄，而突变体FGFR2c与FGF10的结合可能导致严重的肢体病理。结构和生物物理分析表明，FGFR2b中的Apert综合征突变也分别增强和违反了FGFR2b配体结合亲和力和特异性。Ibrahimi等（2004年） 提示Apert综合征突变型FGFR2b信号升高可能是Apert综合征的皮肤病学表现。

McGillivray等（2005年）确定了一个3代家族中FGFR2基因突变（176943.0034），其形式为颅骨前突，其特征是肩突，上颌骨退缩和智力低下（609579）。

McCann等人在一个患有头颅畸形和Axenfeld-Rieger异常的男孩中。等人（2005）确定了FGFR2基因（A344A；176943.0006）的ala344至ala突变的杂合性。作者指出，先前曾在3名患有严重颅前突综合征的患者中描述过严重的眼前房发育不良（Peters异常）（参见176943.0024和Okajima等人，1999），并得出结论FGFR2基因在前房胚胎发生中起作用。

Lajeunie等（2006年）筛选了131例具有Apert，Crouzon，Pfeiffer或Jackson-Weiss综合征临床特征的患者，并在125例患者中发现了FGFR1，FGFR2或FGFR3突变。作者指出，产生两个半胱氨酸残基的FGFR2突变W290C（176943.0019）和Y340C引起了严重的普发综合征，而相同残基转化为另一个氨基酸W290R / W290G（176943.0021 / 176943.0022）或Y340H（176943.0004），仅导致克鲁佐氏表型。Lajeunie等（2006年）结论是，克鲁佐和普发综合征中的FGFR2突变的突变谱比原先认为的要宽，并且尽管有一些重叠，但克鲁祖和普发综合征是由两组不同的FGFR2突变优先占据的。

常染色体显性遗传性乳头尿道十二指肠综合症（LADD）（149730）是一种多发性先天性异常，主要影响泪腺和导管，唾液腺和导管，耳朵，牙齿和远端肢体节段。Rohmann等（2006年）在3个家庭中发现了FGFR2基因突变，并发现了LADD综合征的零星病例。在荷兰人和英国人的LADD家族中，他们在受影响的成员中发现了相同的杂合错义突变A648T（176943.0035）。他们表明，这种突变可能孤立于这些家族，因为没有共同的创始人单体型。在另一个家族中，发现杂合的3bp缺失（176943.0036）。在LADD综合征的零星病例中，发生了从头错义突变A628T（176943.0037）。

Wyrobek等人在一项针对97名22至80岁男性的精子研究中（2006）发现增加的年龄和基因组缺陷之间的关联，通过DNA断裂指数和增加的年龄以及FGFR3 1138G-A突变（134934.0001）来衡量，而没有年龄阈值的证据。然而，年龄和精子频率与不成熟的染色质，非整倍性/二倍体，导致Apert综合征的FGFR2突变（即176943.0010）或性别比之间没有关联。

Riley等（2007）分析了非综合征性唇left裂家族中成纤维细胞生长因子信号传导途径的12个基因，并鉴定了7种可能的致病突变，其中结构分析预测了FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGF8（600483）基因的功能受损。Riley等（2007）提出，FGF信号传导途径可能占非综合征性唇裂或or裂的3％至5％。

Miraoui等（2010年）使用微阵列分析来研究Apert颅突神经病中FGFR2突变激活的信号通路。转录组分析显示，与野生型细胞相比，人类Apert颅骨成骨细胞中EGFR（131550）和PDGFR-α（173490）的表达异常增加。EGFR和PDGFR的药理抑制作用减少了Apert成骨细胞表型成骨细胞基因的病理上调和体外基质矿化。活化的FGFR2通过激活PKC-α（176960）依赖的AP1来增强EGFR和PDGFR-α mRNA表达（参见JUN，165160）转录活性。Apert成骨细胞中EGFR蛋白表达的增加部分归因于转录后机制，该机制涉及Sprouty2（602466）-Cbl（165360）相互作用增加，导致Cbl螯合和EGFR泛素化减少。

Merrill等（2012）分析了围产期致死性弯曲骨发育不良综合症（BBDS; 614592）的3例女性胎儿和1例男性胎儿中的6个候选基因，并确定了其中3个中FGFR2基因相同的从头错义突变的杂合性（M391R; 176943.0043），在其余胎儿中检测到不同的杂合FGFR2突变（Y381D; 176943.0044）。Merrill等（2012年）指出，这4名受影响个体的临床和遗传发现构成了一种独特的疾病，他们将其称为“弯曲骨发育不良（BBD）-FGFR2型”。

体细胞突变

Jang等（2001）在胃癌组织中鉴定了FGFR2基因的杂合体突变（S267P；176943.0029）（137215）。该突变是激活性突变。

Pollock等（2007）在10个子宫内膜癌（608089）细胞系中的3个（30％）和187个原发性子宫内膜癌中的19个（10％）中鉴定出11种不同的体细胞FGFR2突变（参见，例如176943.0010和176943.0015）。大多数突变与引起骨骼发育异常的种系激活突变相同。FGFR2突变与总生存率之间没有明显的相关性。

Dutt等（2008年）发现FGFR2突变在122例原发性子宫内膜癌中的15例（12.3％），42例肺鳞状细胞癌中的2例和46例宫颈癌中的2例。许多突变与与先天性颅面部发育障碍有关的突变相同。小鼠成纤维细胞中突变的异位表达证明了组成型激活和致癌性，并且在带有这种FGFR2突变的子宫内膜细胞系中抑制FGFR2激酶活性抑制了转化和存活。

Ota等（2009）表明出生缺陷和癌症相关的FGFR2突变体在原代小鼠和人类细胞中促进了DNA损伤信号转导和p53（191170）依赖性衰老。FGFR突变体促进的衰老与c-Myc的下调（190080）和c-Myc的强制表达促进衰老逃逸有关。c-Myc表达促进衰老旁路，而突变型FGFR2信号抑制c-Myc依赖性细胞凋亡并导致致癌转化。通过组成性激活的FGFR2突变体加c-Myc的共表达转化的细胞似乎高度依赖FGFR依赖的生存活动，因为对FGFR信号的小分子抑制导致强大的p53依赖的细胞凋亡。Ota等（2009年） 提示突变型FGFRs的促衰老活性通常可能会限制其致癌潜能，并且可能与其破坏形态发生和造成先天缺陷的能力有关。

与乳腺癌的关系

伊斯顿等（2007）在内含子FGFR2基因（2识别的G / A SNP rs2981582，这是显著）（P = 2×10（-76）），与家族性乳腺癌（相关114480中的3级的全基因组关联研究）来自22个研究的22,848例。伊斯顿等（2007）发现等位基因在英国人群中很常见，因此不太可能单独增加疾病的风险。但是，与其他易感等位基因结合使用时，SNP可能在临床上具有重要意义。

亨特等（2007）在一项针对1,145和1,776患病个体的全基因组2期关联研究中，发现FGFR2基因内含子2中的SNP（rs1219648）与散发性绝经后乳腺癌显着相关（p = 1 x 10（-10））。欧洲血统。杂合子的合并优势比为1.20，纯合子为1.64。

在来自23个研究的10358个BRCA1（113705）或BRCA2（600185）基因突变携带者的样本中，Antonou 等人（2008）在BRCA2携带者中观察到乳腺癌与内含子2中的G / A SNP次要等位基因之间存在显着关联（rs2981582；危险比为1.32； p-趋势= 1.7 x 10（-8）），而在BRCA1携带者中则没有。运营商。作者得出的结论是，该基因座与BRCA2突变携带者的乳腺癌风险呈倍增相互作用。

乌德勒等（2009年）评估了1,253例非洲裔美国浸润性乳腺癌病例和1,245例对照中的8种因果FGFR2 SNP。rs2981578（未调整的等位基因比值比= 1.2，P-趋势= 0.02）与乳腺癌风险显着相关，比值比估计与欧洲和亚洲受试者相似。非裔美国人研究的基因型数据与欧洲（7,196例和7,275例对照）和亚洲（3,901例和3,205例）研究的数据一起进行了分析。在组合分析中，rs2981578是最密切相关的。DNase I超敏位点的分析表明，其中只有2个对应到高度可访问的染色质，其中之一为rs2981578，以前曾牵涉到上调FGFR2表达。

Meyer等（2013）对采用自定义芯片（iCOGS）进行基因分型的病例对照研究进行了精细的制图，包括41个欧洲血统研究（n = 89,050），9个亚洲血统研究（n = 13,983）和2个非洲血统研究（ n = 2,028），来自乳腺癌协会联合会。Meyer等（2013）在10q26 FGFR2基因座中确定了3个统计学上孤立的风险信号。在风险信号1和3中，遗传分析分别确定了5个和2个与最紧密相关的SNP高度相关的变体。通过结合使用遗传精细作图，关于DNase超敏性的数据和EMSA来研究蛋白质与DNA的结合，Meyer等（2013）确定了rs35054928，rs2981578和rs45631563作为推定的功能性SNP。染色质免疫沉淀表明，FOXA1（602294）优先结合到的风险相关的等位基因（C）rs2981578，并能够招募雌激素受体-α（133430）的位点在等位基因特异性方式，而E2F1（189971）优先结合rs35054928的风险变体。优先在开放染色质中发现风险等位基因，并与Ser5-磷酸化RNA聚合酶II结合（参见180660）），提示风险等位基因与转录变化有关。染色质构象捕获表明，该危险区域能够与FGFR2的启动子相互作用，而FGFR2的启动子可能是该危险区域的目标基因（2013）得出结论，FOXA1在该部位介导乳腺癌易感性中的作用与发现FGFR2风险部位主要是雌激素受体阳性疾病有关。

▼ 动物模型
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Arman等（1998）发现破坏老鼠的FGFR2基因导致隐性胚胎致死突变。直到胚泡期，植入前的发育才是正常的。纯合突变体胚胎植入子宫隐窝中随机位置后数小时死亡，卵黄腔塌陷。其他观察结果表明，在植入和卵筒形成之间，早期的植入后发育需要FGFR2。Arman等（1998）提出FGFR2有助于内部细胞团的生长，分化和维持，并增加了这种活性由FGFR2传递的FGF4（164980）信号介导的可能性。

邓等（1997）通过嵌合体突变纯合胚胎干细胞（ES）细胞的嵌合体实验显示Fgfr1在肢体和中枢神经系统发育中起作用。Fgfr2参与肢体生长是由有针对性的突变指示的，该突变没有肢芽，但由于胎盘功能不全，无法在肢体早期生长后存活（Xu et al。，1998）。早期胚胎中的Fgfr2在滋养外胚层中表达，并且胚外定位持续到妊娠中期和晚期，而Fgfr2也在多个发育器官中表达。为了深入了解Fgfr2的后续功能，Arman等人（1999年）从纯合突变的胚胎干细胞和野生型四倍体胚胎中构建融合嵌合体。这样可以生存直到足月，并揭示了Fgfr2是肢体生长和分支肺形态发生所必需的。融合嵌合体的使用表明早期致死率确实是由于滋养外胚层缺陷，并表明在胚胎细胞谱系中，Fgfr2活性表现在肢体和肺部发育中。在功能丧失突变Fgf10（602115）（Fgfr2的配体）中检测到高度相似的肺和四肢表型。因此，很可能在早期发育过程中Fgfr2与Fgf4相互作用，而在肢体和肺部发育中可能需要Fgf10和Fgfr2之间的相互作用。

Rice等人在Fgf10-/-，Fgfr2b-/-和声波刺猬（SHH; 600725）-/-小鼠中均表现出left裂（2004）显示Shh是Fgf10 / Fgfr2b信号的下游目标。使用BrdU染色，他们证明了间充质Fgf10调节Shh的上皮表达，这反过来又向着间质发出信号。通过发现，不仅在pa上皮中，而且在Fgfr2b-/-小鼠的间充质中，细胞增殖均降低，这证实了这一点。赖斯等（2004）得出结论，协调的上皮-间质相互作用在上颚发育的初始阶段必不可少，并且需要FGF-SHH信号网络。

缺乏成纤维细胞生长因子受体的小鼠表现出早期胃溃疡和植入异常，上皮-间质相互作用破坏以及膜和软骨内骨形成的严重缺陷。活化的FGFR突变是人类中几种颅突肌和侏儒症综合症的根本原因。Hajihosseini等（2001）显示Fgfr2基因的外显子9的杂合的废除在老鼠里引起剪接开关导致功能获得突变。结果是新生儿生长迟缓和死亡，冠状突触，眼球突，早熟的胸骨融合以及发生分支形态发生的多个器官的次级分支异常。该表型被认为与某些Apert（101200和Pfeiffer（101600）综合征患者。

Eswarakumar等（2004）创建了在Fgfr2基因中表达功能增强突变的转基因小鼠（C342Y; 176943.0001）。杂合突变小鼠存活且受精，面部缩短，眼睛突出，颅骨缝线过早融合并增强了Spp1（166490）在颅骨中的表达。纯合突变体显示出多个关节融合、,裂，气管和肺部缺陷，并在出生后不久死亡。他们显示出增强的Cbfa1表达，而软骨细胞特异性基因表达没有明显变化。组织形态计量学分析和骨髓基质细胞培养表明成骨祖细胞显着增加，破骨细胞没有变化。胚胎第14.5天，颅底的软骨细胞增殖减少，但此后没有减少。Eswarakumar等（2004）得出结论，突变表型，包括颅突前突，与成骨细胞系的FGFR2c调控有关。对早期软骨细胞增殖的影响但对基因表达没有影响，提示FGFR2c与FGFR3有协同作用（134934）形成软骨内骨软骨模型。

Eswarakumar等（2006年）生成C342Y +/-小鼠，并在突变小鼠中观察到眼球突，圆形颅骨，冠状缝线融合以及明显缩短的面部区域。C342Y突变与近膜结构域的L424A和R426A突变在顺式中的表达通过选择性地解偶联Frs2a（607743）和激活的Fgfr2c 导致信号传导途径的衰减，从而防止缝合线过早融合并导致正常的颅骨发育。Eswarakumar等（2006年）还证明了用Fgfr抑制剂在颅盖器官培养物中Fgfr信号的减弱可防止缝线过早融合，而不会不利地影响颅骨的发育。

Shukla等（2007）开发了具有S252W（176943.0010）错义突变的Fgfr2条件表达的小鼠。携带活化形式的Fgfr2-S252W的小鼠表现出的畸形模仿了Apert综合征患者的异常，包括穹顶形的头骨，宽大的眼睛，冠状缝线过早闭合以及中面发育不足。但是，靶向Fgfr2-S252W的小发夹RNA的共表达完全防止了这些畸形并恢复了正常的Fgfr2信号传导，如正常Erk1（601795）/ Erk2（176948）磷酸化水平和Erk1靶基因表达降低所显示。此外，用Mek1的药物抑制剂治疗妊娠小鼠（176872）/ Mek2（601263）阻止了Erk1 / Erk2的磷酸化和激活，并导致Fgfr2-S252W突变幼仔的恢复，这些幼仔与野生型没有区别。Shukla等（2007年）得出结论，ERK活化在由FGFR2中的S252W取代引起的颅突中有致病作用。

Fgf9（600921）在小鼠中的定向诱变导致男女性别反转。Kim等（2007）发现小鼠睾丸中的Fgfr2靶向缺失表型化了Fgf9敲除，表明Fgfr2是小鼠睾丸中的Fgf9受体。作者得出结论，FGFR2在睾丸测定中起着至关重要的作用。

Bagheri-Fam等（2015年）研究了敲入的Crouzon小鼠模型Fgfr2c（C342Y / C342Y），观察到部分雌雄性腺性逆转，其特征为性腺发育为卵睾丸（包含睾丸和卵巢组织）。与杂合的XY Fgfr2c +/-敲除睾丸相比，XY Fgfr2c（C342Y /-）卵巢显示Sertoli细胞标志物和FGF响应基因的表达减少，以及颗粒细胞标志物的表达增加。此外，通过添加杂合的克鲁佐模型中发现的野生型等位基因，XY Fgfr2c（C342Y /-）卵巢中的表达变化恢复到了XY野生型水平，支持了在性腺中功能丧失活性的C342Y突变受体。 。

▼ 等位基因变异体（44个示例）：
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.0001 CROUZON综合症
PFEIFFER综合征，包括
FGFR2，CYS342TYR
在3个无关的克鲁氏综合征患者中（123500），Reardon等人（1994）发现在FGFR2基因的B外显子的核苷酸1037上有一个G到A的转变。预计这将导致在第三个Ig域内的cys342到轮胎（C342Y）取代。Rutland等人发现了相同的突变（1995）在患有Pfeiffer综合征（101600）而非Crouzon综合征的患者中。

Steinberger等（1995年）在3例克鲁佐综合征中发现了342位密码子的突变。其中两个是位置1037处的G到A转换，这是Reardon等人描述的突变（1994）。第三个是位置1038处的C到G转换，导致半胱氨酸被色氨酸替换（176943.0013）。Steinberger等（1995）指出，在17例克鲁氏综合征中，有8例发现了342位密码子的突变，而在9例中，该突变发生在另外5个位置，这表明FGFR2基因外显子B的342位密码子可能被清除了。 Crouzon综合征的突变。在FGFR2的免疫球蛋白样结构域中发生了半胱氨酸取代，这似乎是克鲁佐综合征的主要原因。

.0002 CROUZON综合征
PFEIFFER综合征，包括
Jackson- Weiss综合征，包括
无明显畸形或无性骨生成不全的antley-bixler综合征
FGFR2，CYS342ARG
在克鲁索氏综合征的零星病例中（123500），Reardon等人（1994）发现在核苷酸1036的T到C的转变预计会导致FGFR2蛋白中的cys342到arg（C342R）取代。该突变产生了新的限制性位点，该位点在该患者的临床正常父母中没有发现。Rutland等人在5名患有Pfeiffer综合征（101600）而非Crouzon综合征的患者中发现了相同的突变（1995）。作为可能的解释，他们指出病毒蛋白基因中从asp178到asn取代存在2种不同的表型，具体取决于同一等位基因产物中第129位的氨基酸。Park等人发现了相同的突变（1995）在偶发的杰克逊-魏斯综合征（123150）中。患者表现为角膜滑膜增生，眼球突增高，眼中部发育不全，鼻中隔偏斜，强制性呼吸，中耳听力减退，发育不良的耳道，宽大的脚趾和内侧偏斜以及骨-金属间融合（跟骨融合和鼻翼右融合）和第一楔形骨）。临床或放射学检查均未发现手部异常。

在患有Antley-Bixler综合征（ABS2; 207410）的患者中，Reardon等人（2000）确定了FGFR2基因中的C342R取代。该患者的男性生殖器正常，类固醇激素正常。

.0003 CROUZON综合症
杰克逊-
韦斯氏综合症，包括无明显畸形或骨质增生异常的ANTLEY-BIXLER氏综合症
FGFR2，CYS342SER
在克鲁索氏综合征的零星病例中（123500），Reardon等人（1994）发现在核苷酸1036的T到A转换（与cys342到arg突变涉及的相同），预测丝氨酸被半胱氨酸（C342S）取代。这种突变产生了一个新的限制性位点，在未受影响的父母中没有发现。Tartaglia等人在Jackson-Weiss综合征（123150）中发现了相同的突变（1997）。面对明显的遗传同质性，表型异质性的分子基础尚不清楚。

在患有“极端” Antley-Bixler表型（ABS2; 207410）的患者中，Reardon等人（2000）确定了FGFR2基因中的C342S取代。该患者的女性生殖器正常，类固醇激素正常。

Bagheri-Fam等人在一个15岁的女孩中出现了Crouzon样的颅突神经病变和46，XY完全性腺发育不良（2015）对候选基因FGFR2进行了测序，并确定了C342S突变的杂合性。她父母的DNA无法研究。全外显子测序以寻找影响先证者表型的潜在修饰子变体，揭示了193个基因中的单核苷酸变体或插入缺失。Bagheri-Fam等（2015年）指出，尽管这些变化均未位于与性别发育障碍相关的63个基因中，但该患者确实在性别确定时在小鼠在前Sertoli细胞中表达的35个基因中进行了新的变化或插入缺失。

.0004克鲁松综合症
FGFR2，TYR340HIS
在一个5世代的克鲁佐氏综合征家庭（123500）中，Reardon等人（1994）发现受影响的成员在核苷酸1030处有一个由T到C的转变，预计会在基因产物中引起tyr340到他的氨基酸取代。所有受影响的家庭成员都有这种突变。所有未受影响的成员均具有野生型序列。

.0005 CROUZON综合症
FGFR2，SER354CYS
在克鲁索氏综合征的零星病例中（123500），Reardon等人（1994）发现核苷酸1073的C到G的转换，预计会导致基因产物中的ser354到cys的氨基酸变化。他的父母有正常的野生型序列。

.0006 CROUZON综合症
颅骨合成，不可分类的自体显性，包括
头孢霉病和轴突-瑞格异常
FGFR2，ALA344ALA
对2个个体进行测序后，他们均来自具有克鲁索氏综合症经典特征的家谱（123500）和常染色体显性遗传，Reardon等（1994）在核苷酸1044处发现了一个由G到A的转变。这种突变不会导致氨基酸的改变，因为它涉及到丙氨酸密码子的第三个碱基，这增加了这种特定变化仅仅是多态性变体的可能性。但是，在未受影响的个体中未发现相同的SSCP更改。Reardon等（1994年）提出了将密码子从GCG改变为GCA的可能性，从而在外显子内形成了一个隐秘的剪接位点。

在斯坦伯格等人描述的土耳其大家庭中（1996年），颅骨突触的表型差异很大。几名具有此突变的人是健康的，只有轻度面部表情，例如轻微的过度肌肉痉挛和上颌骨发育不全。其他人则受到严重影响，他们的颅突肌糖导致颅内压增高，并伴有严重头痛和视神经受压等并发症。颅骨缝线过早闭合的模式因患者而异。缝合线发育异常的不同时机和位置会导致表型极端，例如一名患者的头颅畸形，另一名患者的头颅畸形。这个家庭中只有1名患者的脚趾宽阔。

McCann等人在一个患有头颅畸形和Axenfeld-Rieger异常的男孩中（2005）确定了FGFR2基因的ala344到ala（A344A）突变的杂合性。这个男孩没有其他畸形特征，并且发育适合年龄；他6岁那年没有学习困难。

Jabs等人使用克鲁索氏综合征患者的RNA 。Li等（1994）已鉴定出A344A突变（1995）证明了变异体创造了一个新的供体剪接位点，其导致稳定的转录本和改变的受体，而FGFR2的Ig IIIc结构域缺失。

.0007杰克逊-韦斯综合症
克鲁松综合症，包括
FGFR2，ALA344GLY
Jabs等。由于临床表型与FGFR2定位在相同的区域10q25-q26上，因此（1994）被提示检查最初的杰克逊-魏斯综合征的阿米什人家族中的FGFR2基因（123150）。他们鉴定出从ala344到gly的突变，该突变导致与第三个免疫球蛋白结构域的二硫键所涉及的半胱氨酸相距仅2个残基的变化，这决定了FGFR2的配体结合特异性。杰克逊-魏斯综合症最独特，最一致的特征是脚部异常：宽大的脚趾，内侧偏斜，骨-掌骨融合。当克鲁氏症候群的经典表现（眼眶浅浅伴有眼球突出症；123500））存在于Jackson-Weiss综合征中，通常较轻；Crouzon综合征显示颅面异常的变异性较小，并且没有肢体异常。Jabs等人的发现（1994）和Reardon等（1994年）在这2种颅突神经综合征中指出同一基因突变表现形式的变异性。

（Jabs等人（1994）在一个地方无意中将ala344-gly突变称为arg344-gly，而在另一位置将ala342-gly引入误差表，并伴随马尔维希尔（1995）。）

戈里等（1995年）发现患有克鲁索氏综合征的患者的FGFR2克隆第1043位核苷酸C-G转换引起的ala344-gly突变。

.0008 CROUZON综合症
FGFR2，TYR328CYS
在家族性克鲁佐氏综合症（123500）中，Jabs等人（1994）确定了免疫球蛋白结构域中的tyr328-cys突变。在该结构域中，第三个半胱氨酸可能会干扰由正常的二硫键形成的正常的二级环结构。

.0009 CROUZON综合症
FGFR2，SER347CYS
在克鲁索氏综合征的零星病例中（123500），Jabs等人（1994）描述了ser347-to-cys突变。在免疫球蛋白结构域中引入第三半胱氨酸可能会干扰由正常的二硫键产生的正常的二级环结构。

.0010 APERT综合症
包括子宫内膜癌
FGFR2，SER252TRP
在25名无关的Apert综合征患者中（101200），Wilkie等人（1995）在FGFR2基因识别了杂合的934C-G颠倒，导致在蛋白质的第二和第三细胞外免疫球蛋白（Ig）结构域之间的高度保守的连接区域内ser252-trp（S252W）替换。该突变发生在CpG二核苷酸内，并与另一个导致Apert综合征的FGFR2突变相邻（P253R; 176943.0011），并被预测会影响结合域的方向，从而改变生长因子的结合。

在70位无关的Apert综合征患者中，Slaney等人（1996年）发现45个具有S252W突变，而25个具有P253R突变。在具有P253R突变的患者中，手脚的症状更为严重。相反，S252W患者的left裂明显更为常见。在与Apert综合征相关的其他畸形的患病率中未发现令人信服的差异。Slaney等（1996年）表明，与2种突变相关的综合征和c裂严重程度的相反趋势可能与不同成纤维细胞生长因子（FGFR2的配体）的时间和组织特异性表达的变化模式有关。

Passos-Bueno等（1998年）报道了一个他们被鉴定为患有Pfeiffer综合征（101600）的表型的孩子，其上，下肢没有严重的异常，该孩子具有S252W突变。

Mantilla-Capacho等（2005年）报道了由S252W突变引起的Apert综合征患者，他们说这是由755C-G转化引起的。这个孩子没有c裂，但是手和脚确实有前轴多指。

通过分析晶体结构，Ibrahimi等（2001）显示，与Apert综合征相关的S252W和P253R突变都在FGFR2和FGF2之间引入了额外的相互作用，从而增强了FGFR2-FGF2的亲和力并导致功能增强。

Pollock等（2007年）在187 例子宫内膜癌样本（608089 ）中鉴定出8个S252W体细胞突变，其中7个为子宫内膜样亚型，其中1个为浆液性亚型。这是鉴定出的最常见的FGFR2突变。

.0011 APERT综合征
FGFR2，PRO253ARG
在15名与Apert综合征无关的患者中（101200），Wilkie等人（1995）在FGFR2基因鉴定了杂合的937C-G颠倒，导致在蛋白质的第二和第三细胞外免疫球蛋白（Ig）结构域之间的高度保守的连接区域内pro253到arg（P253R）替换。P253R突变与另一个导致Apert综合征的FGFR2突变（S252W; 176943.0010）相邻，并被预测会影响结合域的方向，从而改变生长因子的结合。

在70位无关的Apert综合征患者中，Slaney等人（1996年）发现45个具有S252W突变，而25个具有P253R突变。在具有P253R突变的患者中，手脚的症状更为严重。相反，S252W患者的left裂明显更为常见。在与Apert综合征相关的其他畸形的患病率中未发现令人信服的差异。Slaney等（1996年）表明，与2种突变相关的综合征和c裂严重程度的相反趋势可能与不同成纤维细胞生长因子（FGFR2的配体）的时间和组织特异性表达的变化模式有关。

通过分析晶体结构，Ibrahimi等（2001）显示，与Apert综合征相关的S252W和P253R突变都在FGFR2和FGF2之间引入了额外的相互作用，从而增强了FGFR2-FGF2的亲和力并导致功能增强。

安德烈（Andreou）等人（2006年）报道了一个4岁女孩，患有Apert综合征，伴有杂合P253R突变。她还患了膀胱低度乳头状尿路上皮癌。在膀胱肿瘤中未发现FGFR3（134934）突变。

.0012 PFEIFFER综合征
FGFR2，THR341PRO
在偶发的Pfeiffer综合征病例中（10 1600年），Rutland等人（1995）观察到在克鲁兹氏综合征和普发综合征（例如176943.0001）的情况下发现的与cys342残基相邻的核苷酸1033处的A-C转化转变为在341位的脯氨酸（pro）。

.0013 CROUZON综合征
FGFR2，CYS342TRP
对于克鲁索氏综合征的零星病例（123500），Steinberger等人（1995）发现核苷酸1038中C到G的转化，导致色氨酸替代半胱氨酸343。Ma等（1995）发现了一个家族性克鲁佐氏综合征的相同突变。研究了6个无关的法国家庭，他们在所有证据中发现与位于10q25-q26的基因座D10S1483密切相关的证据。

Hollway等（1997年）在母亲/女儿对中发现了这种突变。母亲的特征是轻度的克鲁佐综合症，而女儿的特征则是菲佛综合症。两者都具有相同的1205C-G核苷酸取代（1205C-G编号基于Dionne等（1990）； 1038C-G编号基于Houssaint等（1990）序列）。作者指出，已知密码子342中的其他突变会伴随着表型变异：密码子342中的G到A转换可能导致克罗佐综合征或普发综合征（176943.0001），而T到C转换则可能导致Crouzon综合征或Pfeiffer综合征。密码子342可导致克鲁佐氏综合症，菲佛氏综合症或杰克逊- 魏斯氏综合症（176943.0002）。

.0014 CROUZON综合症
杰克逊-韦斯综合症，包括
FGFR2，GLN289PRO
在受感染的克鲁佐氏综合症患者中（123500），Gorry等人（1995）发现外显子IIIu（以前称为外显子5，外显子7或外显子U）的3个引物末端的878核苷酸从A到C的转换导致了gln289-pro突变。 FGFR2蛋白Ig样III结构域的氨基末端部分。该外显子是该基因的FGFR2和KGFR剪接形式共有的。仅在FGFR2剪接形式中发现了所有先前报道的Crouzon突变。戈里等（1995年）提出了FGFR2本身（外显子IIIc以外）或其他基因中可能存在第二位点突变的问题，这些突变可能确定颅骨突触综合征的表型的特定方面。

Meyers等在患有Jackson-Weiss综合征的患者中进行了研究（1996）确定了FGFR2基因的外显子IIIa中1045A-C转化的杂合性，导致了gln289-pro-（Q289P）取代。

.0015 BEARE-STEVENSON库蒂斯陀螺综合征
包括子宫内膜癌
FGFR2，TYR375CYS
BEARE-史蒂文森真皮gyrata综合征（BSTVS; 123790）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征紧锁皮肤（表皮gyrata），黑棘皮病，颅缝早闭，颅面异形，指趾异常，脐带和肛门生殖器异常和早期死亡。Przylepa等（1996）检测了这种疾病的FGFR2突变。在3例散发病例中，发现了一个新的错义突变，该突变导致一个氨基酸被半胱氨酸取代；2个在跨膜结构域中具有相同的tyr375-cys突变，而1个在免疫球蛋白III-类结构域与跨膜结构域之间的接头区域的C末端具有ser372-cys突变（176943.0016）。在2例患者中，均未发现这些突变，表明Przylepa等（1996）进一步的遗传异质性。

Wang等（2002年）在台湾患者中发现了FGFR2基因的Y375C突变，该患者具有Beare-Stevenson综合征的几种临床特征，包括角质层，三叶草头骨，明显的眼睛，left裂，耳朵缺损和突出的脐残端。

Vargas等在2例不相关的Beare-Stevenson综合征患者中进行了研究（2003年）确定Y375C突变。两者均在出生时出现颅面畸形，额头和耳前区域的角质回旋肌，脐带突出和肛门前位。两者都需要呼吸机辅助呼吸，并在50天前死亡。

Pollock等（2007）在子宫内膜样亚型的两个子宫内膜癌（608089）的不相关样品中鉴定了体细胞Y375C突变。

.0016 BEARE-STEVENSON库蒂斯陀螺综合征
FGFR2，SER372CYS
参见176943.0015和Przylepa等（1996）。

Fonseca等（2008）报道了BEARE-史蒂文森一个女孩真皮gyrata综合征（BSTVS; 123790）谁曾在FGFR2基因的外显子11从头杂1115C-G颠换，从而产生ser372到半胱氨酸（S372C）取代。

.0017 APERT综合征
FGFR2，SER252PHE
在有Apert综合征的患者中（101200），Oldridge等人（1997年）确定了FGFR2基因的CG到TT的变化，导致ser252到phe（S252F）取代。据说这是在Apert综合征中发现的第一个非典型突变，其稀有性是由于需要突变2个残基的丝氨酸密码子而解释的。

Lajeunie等（1999年）确定了具有Apert综合征的胎儿中的S252F替代。

.0018 PFEIFFER综合征变量
FGFR2，SER252PHE和PRO253SER
Oldridge等（1997年）确定了由FGFR2基因的CGC到TCT突变引起的双氨基酸取代（ser252phe和pro253ser）是Pfeiffer综合征（101600）变异的原因。分离病例的临床特征为轻度颅突狭窄，拇指宽大和脚趾大，固定固定数位伸直和仅在皮肤上有少量的组织学症状。涉及相同核苷酸的孤立的复杂核苷酸取代的描述（见176943.0017）是前所未有的。Oldridge等（1997）推测这可能是由于精子中FGFR突变的功能选择所致。在这两个复杂的突变中，都存在934C-T取代。

.0019 PFEIFFER综合征
FGFR2，TRP290CYS
Tartaglia等人在患有严重Pfeiffer表型的患者中（101600）（1997）报道了在FGFR2基因的外显子IIIa中从头进行870G-C逆转，导致了trp290-to-cys（W290C）突变。该患者患有苜蓿叶形畸形以及在普发综合征中发现的其他典型的眼，手和足异常。先前已经在Crouzon综合征中报道了FGFR2密码子290的错义突变，但在Pfeiffer综合征中没有报道。

.0020 CROUZON综合症
FGFR2，LYS292GLU
Steinberger等在3代克劳佐综合征（123500）和斜头畸形家庭的4个成员中（1997）报道了在FGFR2的外显子5的核苷酸886的A到G的转变，导致基因的Ig样环3中的从lys292到glu的取代。

.0021克鲁松综合症
FGFR2，TRP290ARG
Oldridge等人观察到trp290 -arg取代（1995）在患有典型的克鲁佐综合征的患者中（123500）。在这种情况下，氨基酸取代是由于密码子290从TGG（trp）变为CGG（arg）而引起的。

.0022克鲁松综合症
FGFR2，TRP290GLY
Park等人在非典型轻度的克鲁佐氏综合症（123500）中观察到了trp290到gly的取代（1995）。在这种情况下，氨基酸置换是由于密码子290从TGG（trp）变为GGG（gly）而引起的。

.0023 SAETHRE-CHOTZEN综合征
FGFR2，VAL-VAL DEL
Paznekas等人在一项针对32例不相关的具有Saethre-Chotzen综合征特征的患者的分子研究中，该综合征是颅突神经病变和肢体异常的常见常染色体显性疾病（1998）发现了一个患者在FGFR2基因有val-val（269和270个密码子）缺失。除指趾异常外，该患者具有所有特征，发生在TWIST1基因突变的所有患者中，占33％或更多（601622），这是该综合征的主要突变位点。最常见的表型特征是冠状突触，近端头畸形，额额低发，面部不对称，上睑下垂，肢端亢进，宽大的脚趾和畸形。TWIST突变或FGFR突变存在明显的家族内和家族间表型变异性。重叠的临床特征以及同一基因中一种以上颅骨融合病的突变（例如Saethre-Chotzen，Crouzon和Pfeiffer综合征）的存在，支持了TWIST和FGFRs是参与同一分子途径的组成部分的假说人类颅面和肢体发育的调节。Paznekas等（1998） 指出在Saethre-Chotzen综合征患者中已描述了35种以上的TWIST突变。

.0024 III型PFEIFFER综合征
无明显畸形或骨质增生异常的ANTLEY-BIXLER综合征
FGFR2，SER351CYS
Cohen（1993）定义了3种Pfeiffer综合征的临床亚型（101600）。I型是常见的“经典”类型，在智力正常或接近正常的患者中表现为颅突突和宽大的拇指和脚趾。可能伴有软组织，指交和肘关节强直。这种状况与生存和繁殖相适应。因此它经常是家族性的，以常染色体显性遗传。Pfeiffer综合征II型比I型严重，由于全鼻突，严重眼球突出和中枢神经系统受累而出现三叶形头骨。各种低频异常，例如肠道畸形和气管狭窄也都发生在这种疾病中。在这种类型中，肘关节强直发生的频率最高。由于早期死亡和无法繁殖，该表型仅被观察到为偶发突变。Gripp等（1998）发现在被认为有III型菲佛综合症的患者的FGFR2基因中有一个ser351-to-cys（S351C）突变。该患者患有全鼻窦炎，脑积水，癫痫发作，严重眼球突出，眼睑脱出，呼吸暂停和气道阻塞，肠道不旋转以及严重的发育迟缓。骨骼异常包括双侧肘关节强直，radial骨头脱位以及单侧宽而偏斜的第一脚趾。该患者因缺乏宽大的拇指而异常。该患者与Kerr等人描述的最相似（1996年），以拇指正常的Pfeiffer综合征III型为例。在证明中添加的注释中，Gripp等人（1998）指出cys342到arg取代的杂合性（Kerr等人报道在患者中发现了FGFR2基因（176943.0002）（1996）。因此，菲佛综合症似乎是异质的。

冈岛等（1999年）评估了3例不相关的严重克鲁佐氏或菲佛综合症患者。其中两个患者的眼部检查结果与Peters异常相符，第三名患者的眼角膜不透明，虹膜和睫状体增厚，前房浅且夹闭。颅骨融合症伴或不伴有苜蓿叶形颅骨畸形，前font大，脑积水，眼球突出，鼻梁凹陷，胆管狭窄/闭锁，中面发育不全和肘关节挛缩。这些患者有气道受损和癫痫发作，2例在15个月大时死亡。发现所有3例均具有相同的FGFR2 S351C（1231C-G）突变，预计将形成异常的二硫键并影响配体结合。7例孤立的Peters异常患者，2例Peters加综合症患者，

Chun等人在临床表现与Antley-Bixler综合征（ABS2; 207410）一致的患者中发现（1998）确定了在FGFR2基因的核苷酸1064的杂合C到G转换，导致在蛋白质的IgIII结构域的S351C替换。除颅突神经变性和肘关节强直外，患者还存在严重的脊柱发育不良。Gorlin（1999）和Gripp等人（1999年）建议春等人的病人（1998年）没有Antley-Bixler综合征，而是一个非特异性颅前突综合征。Chitayat and Chun（1999） 在回应中，重申在告知父母类似疾病复发风险为25％之前寻找FGFR2基因突变的重要性。

在3例Antley-Bixler综合征患者中，Reardon等人（2000）确定了FGFR2基因中的S351C取代。所有患者均具有正常的生殖器外观，并且接受该治疗的2名患者的类固醇激素谱均正常。

Gonzales等在3名胎儿在出生前被诊断出患有严重的Pfeiffer综合征（2005）确定了FGFR2基因的S351C替换的杂合性。所有3例患者在尸检时均具有软骨气管袖，无可见气管环。此外，所有患者均具有椎体异常，包括颈椎，胸椎和腰椎融合，其中2例也存在cro尾y外翻。

.0025 APERT综合症
FGFR2，ALU INS
在2例不相关的Apert综合征患者中（101200），Oldridge等人（1999）确定了涉及FGFR2基因的外显子9的Alu元件的360-bp插入。在一种情况下，插入仅在第9外显子的上游，在另一种情况下，在第9外显子内。两种插入均从头出现，均发生在父本染色体上。FGFR2存在于以IIIb（外显子8）或IIIc（外显子9）结构域（分别为角质形成细胞生长因子受体（KGFR）结构域和细菌表达的激酶结构域）为特征的交替剪接的同工型中，它们在小鼠肢体上差异表达胚胎第13天。Oldridge等（1999年）检验了外显子9在从成纤维细胞和角质形成细胞中提取的RNA中的剪接，该患者来自1位有Alu插入的Apert综合征患者和2 位有外显子9受体剪接位点核苷酸取代的Pfeiffer综合征（101600）患者。KGFR在成纤维细胞系中的异位表达与肢体异常的严重程度相关。这提供了第一个遗传学证据，表明通过KGFR进行信号转导可导致Apert综合征。

.0026移动到176943.0017

.0027 PFEIFFER综合征
FGFR2，ASP273DEL
Priolo等人在患有2型Pfeiffer综合征的患者中（101600）（2000）发现了一个3 bp的框内缺失（GAC），它去除了FGFR2蛋白第273位的天冬氨酸。当患者在1个月大时出现时，患有严重的三角头畸形，具有苜蓿叶形颅骨，枕骨平坦，耳朵相对于颈部向下移位至水平位置以及严重的眼球突出症。还出现拇指放射状的阴蒂和幻觉的外翻偏差。影像学检查显示进行性三脑积水，call骨发育不全和Chiari I畸形（118420）。

.0028颅突，非综合征性单冠状
FGFR2，ALA315SER
约翰逊等（2000年）发现了一个患有非综合征性单冠状颅突病的女孩的FGFR2基因的新型杂合突变（943G-T，编码氨基酸ala315到ser）。她的母亲和外祖母也有这种突变，他们的面部不对称程度较轻，但没有颅骨前突。这些个体都没有通常与FGFR2突变相关的类古龙样外观。但是，产科史表明先证者在子宫内持续臀位，并通过剖宫产进行分娩，此时颅骨受压明显。约翰逊等（2000年）提出这种特定的FGFR2突变只会使颅骨融合症易感，并且对于颅骨融合症的发生需要额外的环境侮辱（在这种情况下，胎儿的头部约束与臀位相关）。据他们所知，这是首次报道弱致病性突变与宫内节育作用之间的相互作用，从而导致颅骨前突。

.0029 PFEIFFER综合征
胃癌，包括在内
FGFR2，SER267PRO
Cornejo-Roldan等（1999）描述了在FGFR2基因的核苷酸799处的从T到C的转变，导致在2个散发的Pfeiffer综合症病例中的每一个从ser267到pro de novo突变（101600）。Jang等（2001）发现与胃癌的体细胞突变相同的变化（137215）。因此，与颅骨突触综合征中的FGFR2的生发活化突变相同的杂合体细胞突变导致癌症。

.0030 PFEIFFER综合征
FGFR2，IVSAS，GA，-1
Teebi等人在患有亚型1 的典型Pfeiffer综合征（101600）的典型轻度表型的患者中，包括具有冠状突触和高肌腱性的近头畸形（2002）确定了在FGFR2基因的外显子IIIc的3-prime受体位点-1位置的952G-A过渡。他们在患有严重的Pfeiffer综合征表型的患者的同一部位发现了一个不同的突变。参见176943.0031。

.0031 PFEIFFER综合征
FGFR2，10-BP DEL / 3-BP INS，NT952
Teebi等（2002）描述了在患有严重的菲佛综合症（101600）表型的17岁男性中FGFR2基因外显子IIIc的3个主要受体位点的复杂缺失插入突变，范围包括亚型1，包括严重眼球突出，肘关节强直，内脏异常和正常智力。他们在患有轻度Pfeiffer综合征表型的患者的同一部位发现了不同的突变；参见176943.0030。

Wilkie（2002）指出，在5个患者的成纤维细胞中证实了由交替剪接的IIIb外显子编码的FGFR2的独特剪接形式的表达（称为FGFR2b或角质形成细胞生长因子受体）（该剪接位点的3种不同杂合突变）（Oldridge等等人，1999；Tsukuno等人，1999）。这些患者被诊断为菲佛综合症（4例）和埃珀特综合症（1例）。根据den Dunnen和Antonarakis（2001）建议的命名准则，Wilkie（2002）阐明了该突变的名称。外显子IIIc的第一个核苷酸编号为940。基于此，以下文献描述了indel突变的正确术语：Teebi等（2002）应该是c.940-3_946del10insACC。

.0032 PFEIFFER综合征
包括颅面部骨骼骨骼皮肤发育不良
FGFR2，TRP290CYS，870G-T
而Tartaglia等。Schaefer等人（1997）描述了在患有严重的菲发综合症（101600）的患者中，FGFR2基因（176943.0019）中的G-C转位引起的trp290-cys（W290C）替代（1998年）描述了一个W290C突变，该突变是由诊断为Pfeiffer综合征的女婴从G到T转换引起的，该患儿与Antley-Bixler综合征有很多重叠特征（207410）。

Shotelersuk等（2002年）描述了一个15岁的泰国男孩，患有未明确的颅骨融合症，其特征是多缝线颅骨融合症，持续性前font门，角膜巩膜硬化，胆道狭窄，听觉口闭锁，拇指和大脚趾闭锁，严重的脊柱侧弯，棘皮症黑人，脑积水和智力低下。放射学检查显示T9-T12时椎体的骨性强直性骨以及肱骨---尺骨关节，腕间关节，第五指的远侧指间关节，腓骨-胫骨关节，inter间关节和第一趾的远侧指间关节。该患者杂合了870G-T，导致FGFR2基因的胞外域发生W290C取代。

.0033 PFEIFFER综合征
FGFR2，GLU565ALA
Zankl等人在患有严重的Pfeiffer综合征的患者中（101600）（2004）在FGFR2基因确定了杂合的1694A-C颠倒，导致在蛋白质的酪氨酸激酶（TK）结构域的glu565对ala（E565A）替换。

.0034克鲁森综合症
包括头痛，最大程度的退缩和精神迟缓
FGFR2，LYS526GLU
de Ravel等人在一个父亲和两个女儿中。等（2005）在FGFR2基因中鉴定出杂合的1576A-G过渡，导致蛋白质的酪氨酸激酶I结构域中的lys526-glu（K526E）取代。父亲和女儿中的1名被诊断出患有Crouzon综合征（123500），而另一名女儿既没有面部畸形，也没有手足异常，表明临床上没有渗透。

McGillivray等人在患有头颅综合征的3代家庭的所有11名受影响成员中（609579）（2005）确定了FGFR2基因的外显子14的1576A-G过渡的杂合性，导致K526E取代。在19个未受影响的家庭成员中未发现该突变。

.0035 LAD综合症
FGFR2，ALA648THR
Rohmann等人在一个荷兰家庭和一个英国家庭中（2006）发现LADD综合症（149730）与FGFR2基因的外显子16的1942G-A过渡的杂合性有关，预示苏氨酸（A648T）将高度保守的ala648取代。Rohmann等（2006）表明，突变可能孤立于两个家庭，因为它不在一个共同的创始人单倍型。

.0036 LAD综合症
FGFR2，3-BP DEL，1947AGA
在一个患有LADD综合征的土耳其家庭（149730年）中，Rohmann等人（2006年）发现FGFR2基因第16外显子δ1947-AGA-1949杂合3 bp缺失，导致649位高度保守的精氨酸被丝氨酸取代，并导致邻近的天冬氨酸（R649S δ -asp650）。

.0037 LADD综合症
FGFR2，ALA628THR
对于来自比利时的LADD（149730），Rohmann等人（2006年）确定了从头发生的FGFR2突变1882G-A，该突变导致thr替代ala628（A628T）。

卢等（2007）提出了与核苷酸类似物复合的具有A628T突变的FGFR2的晶体结构。该突变改变了催化袋中关键残基的构型，这对于底物的协调至关重要，导致酪氨酸激酶活性降低。

.0038 PFEIFFER综合征
克鲁松综合症，包括
FGFR2，IVSDS，AG，+ 3
在患有Pfeiffer综合征的患者中（101600），Cornejo-Roldan等人（1999）确定在FGFR2基因的外显子IIIc的5-主要供体位点的+3位置（1084 + 3A-G）的从头1084A-G过渡。

在一个患有克鲁佐氏综合症的轻度特征的家庭的受影响成员中（123500），Kan等人（2004）确定了FGFR2基因中1084 + 3A-G剪接位点过渡的杂合性。尽管A和G均为5-prime剪接位点的+3位置处的共有核苷酸，但作者计算出AG取代会降低剪接位点的强度，并且使用DNA测序和与特定寡核苷酸的杂交，证明了该突变导致切换到上游外显子IIIc内使用已知的5密码子拼接位点（请参阅176943.0006）。

.0039 PFEIFFER综合征
FGFR2，ASP321ALA
Nagase等人在患有伴有Apert综合征（101200）样综合征的Pfeiffer综合征（101600）的患者中（1998）检测了FGFR2中asp321-to-ala（D321A）氨基酸取代的杂合性。突变发生在FGFR2c的另一个剪接的β-C-prime-β-E环中。

Lajeunie等人已经描述了D321A突变的杂合性（1995年）在一位患有Pfeiffer综合征的患者中。取代是由FGFR2基因中的974A-C转化产生的，在80个正常对照中未发现。

Ibrahimi等（2004）证明D321A突变增加了FGFR2c对在颅缝中表达的多种FGF的结合亲和力。此外，它违反了FGFR2c配体结合特异性，并使该受体结合FGF10。

.0040 BEARE-STEVENSON库蒂斯陀螺综合征
FGFR2，63-BP DEL，NT1506
与BEARE-史蒂文森男孩真皮gyrata综合征（BSTVS; 123790），Slavotinek等（2009）确定从头开始杂合的63 bp删除，开始于FGFR2基因的外显子8（1506del63），预测IgIIIa结构域将丢失21个氨基酸。Slavotinek等（2009年）提示该缺失可能改变同工型IIIc的剪接，导致非法表达，从而获得FGFR2b的功能。出生时出现明显的颅面特征，包括融合有缝合线的四叶形颅骨，眼球突出症伴眶上脊发育不全，高眼肌，斜视，眼睛下方的深折痕，高鼻梁，中脸发育不全，上弓和狭窄的上颚，以及双耳折痕。皮肤特征包括后头皮的角质层和黑棘皮，小皮肤标签，多余的颈部皮肤以及突出的脐带和多余的皮肤。存在脑积水伴Arnold-Chiari畸形，但神经发育正常。不寻常的特征包括多发新生牙，牙龈增生和外耳道闭锁。

.0041克鲁松综合症
FGFR2，ALA337PRO
Passos-Bueno等人在巴西一位患有Crouzon综合征的患者（123500）（1998）在FGFR2基因的外显子IIIc鉴定了杂合的1188G-C颠倒，导致保守的残基的ala337对pro（A337P）替换。在40条对照染色体中未发现该突变。没有进行功能研究。

.0042各种未知的意义
FGFR2，ALA337THR
该变体被归类为未知意义的变体，因为尚未证实其对颅突神经突增生症表型的贡献。

Wilkie等（2007年）发现，在患有左单冠状突触的儿童中，FGFR2基因发生了杂合1009G-A过渡，导致ala337-thr（A337T）替代。她没有Crouzonoid或其他症状。但是，在另外6个没有颅突的家庭成员中发现了相同的突变，尽管其中1个有中面部发育不全和牙齿拥挤。Wilkie等（2007）指出，影响同一密码子（A337P;突变176943.0041）已经与克鲁宗综合征（患者被认定123500），这表明A337T变异可能有因果关系的表型与骨性愈合unicoronal先证者。但是，没有对A337T变体进行功能研究。Wilkie等（2007年）得出的结论是，A337T的外显率降低或致病性不确定。

.0043弯曲骨发育不良综合症
FGFR2，MET391ARG
Merrill等在1名患有围产期致死性弯曲骨发育不良综合症的男性和2名胎儿中（BBDS; 614592）（2012年）确定了FGFR2基因第9外显子从头突变1172T-G的杂合性，导致了met391到arg（M391R）的取代，该高取代的疏水残基被跨膜中带正电荷的极性氨基酸取代域。在其中2个病例的父母亲DNA中不存在该突变，并且在210个种族匹配的对照等位基因中未发现该突变。使用患病的软骨细胞和基于细胞的测定，Merrill等（2012年）证明M391R突变选择性降低了FGFR2的血浆膜水平，并显着降低了受体对细胞外FGF的反应性（136350）。

.0044弯曲骨发育不良综合征
FGFR2，TYR381ASP
Merrill等在患有围产期致死性弯曲骨发育不良综合症的女性胎儿中（BBDS; 614592）（2012）确定了FGFR2基因第9外显子中1141T-G转化的杂合性，导致tyr381-asp（Y381D）取代，该高取代疏水性残基被跨膜结构域中带负电荷的极性氨基酸取代。没有亲本DNA，但在210个种族匹配的对照等位基因中未发现该突变。