RAS同源基因家族，成员H; RHOH
ARHH
三四易位； TTF
HGNC 批准的基因符号：RHOH
细胞遗传学位置：4p14 基因组坐标（GRCh38）：4:40,191,080-40,246,967（来自 NCBI）
▼ 说明
RHOH 基因编码 Rho GTPase 家族的非典型成员，其功能是细胞内的信号转导器。非典型 Rho GTP 酶缺乏 GTP 酶活性，并保持活性 GTP 结合构象。 RHOH 仅在造血细胞中表达（Crequer 等人的总结，2012）。
▼ 克隆与表达
达勒里等人（1995） 根据在 B 细胞系中观察到的与非霍奇金淋巴瘤（NHL；参见 605027） 相关的易位 t（3;4）（q27;p11） 的关系，鉴定出了 RHOH 基因，他们将其命名为 TTF价值。对全长 TTF cDNA 的分析表明，该基因编码一种 191 个氨基酸的 G 样蛋白，与 Ras 超家族的成员相似（参见 139150）。 Rho 样 CDC42 蛋白（116952） 具有最高程度的同一性。达勒里等人（1995）报道该序列包含通常与三磷酸鸟苷的结合和水解相关的残基。 Northern印迹分析显示TTF仅在造血细胞系中表达。
▼ 基因结构
达勒里-普鲁多姆等人（1997） 确定 RHOH 基因跨度为 35 kb，包含 2 个外显子。整个编码区位于第二个外显子上。
▼ 测绘
通过荧光原位杂交，Dallery-Prudhomme 等人（1997） 将 RHOH 基因定位到染色体 4p13。
▼ 基因功能
樱桃等人（2004） 产生的 T 细胞克隆表达的 RHOH 数量不到野生型一半，RHOH 是一种白细胞特异性抑制性 Rho 家族成员。静息细胞组成型表达粘附性 LFA1（153370/600065），并自发结合 ICAM1（147840）、ICAM2（146630） 和 ICAM3（146631）。重建 RHOH mRNA 水平将粘附表型恢复为相对非粘附的野生型细胞。用 RHOH RNA 干扰处理外周血淋巴细胞改变了非粘附表型。樱桃等人（2004） 得出结论，RHOH 是维持淋巴细胞 LFA1 处于非粘附状态所必需的。
Gu 等人使用体外结合测定（2006） 表明 Rhoh 与 Zap70（176947） 相互作用。 Rhoh-Zap70 相互作用主要依赖于 Rhoh 中保守的酪氨酸磷酸化免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM） 和 Zap70 中的 SH2 结构域。 Rhoh -/- 小鼠胸腺细胞的体内重建研究表明，Rhoh 功能是由 Rhoh ITAM 的磷酸化状态介导的。 Rhoh 是 Zap70 正确募集到胸腺细胞质膜和细胞骨架部分所必需的，从而在 T 细胞受体（TCR） 信号转导中激活 Zap70。基于这些发现和对 Rhoh -/- 小鼠的研究（参见动物模型），Gu 等人（2006） 得出结论，RHOH 通过招募和激活 ZAP70 是胸腺细胞发育和 TCR 信号传导的关键调节因子。
特罗格等人（2013） 发现，删除小鼠 Rhoh C 末端多碱基结构域和异戊二烯化位点之间的 LFSINE 序列会增加 Rhoh 蛋白的稳定性并导致细胞质积累。抑制蛋白酶体降解途径延长了 C 端删除或异戊二烯化位点删除的 Rhoh 的半衰期，但不延长野生型或 LFSINE 删除的 Rhoh 的半衰期，表明 C 端删除和异戊二烯化位点删除的 Rhoh 突变体被降解通过蛋白酶体途径。野生型Rhoh主要通过分子伴侣介导的溶酶体途径降解，并且需要LFSINE作为识别信号来调节蛋白质稳定性。 Rhoh 的 C 端序列对于 Rhoh 与 Zap70 的相互作用以及膜定位以及 TCR 功能至关重要，但这些功能不需要 LFSINE 插入。与这些结果一致，使用 Rhoh-/- 小鼠骨髓细胞进行的体内拯救实验表明，删除 Rhoh 的 LFSINE 插入片段会产生一种在 T 细胞发育中保持功能的蛋白质，并且可以重建 TCR 信号传导，而删除 C末端导致 T 细胞缺乏 Rhoh 功能。
▼ 细胞遗传学
NHL 与 3q27 处的 LAZ3（109565） 癌基因和其他不相关基因之间的多个易位有关。达勒里等人（1995） 指出，涉及 3q27 条带和免疫球蛋白（Ig） 基因的易位是与 NHL 相关的第三种最常见的特异性异常。 LAZ3 重排也发生在一些不涉及 Ig 基因的 NHL 中，如在 B 细胞系 VAL 中观察到的易位 t（3;4）（q27;p11）。达勒里等人（1995）证明这种易位的结果是LAZ3和TTF的嵌合转录物的表达。
▼ 分子遗传学
疣状表皮发育不良，易感性，4
Crequer 等人有 2 名近亲兄弟，患有疣状表皮发育不良-4（EV4; 618307）（2012） 鉴定了 RHOH 基因中的纯合无义突变（Y38X; 602037.0001）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。将突变转导到 Rhoh 缺失小鼠中无法挽救突变动物中观察到的严重 T 细胞淋巴细胞减少症，这与导致功能丧失的突变一致。
体细胞突变
除了免疫球蛋白 V 基因外，正常生发中心 B 淋巴细胞中的 BCL6（109565） 和 FAS（TNFRSF6；134637） 5 引物序列也发生突变。基因组不稳定性通过有缺陷的染色体分离和 DNA 错配修复失活促进肿瘤发生。 Pasqualucci 等人通过筛选 18 个基因座的突变（2001） 在大多数弥漫性大细胞淋巴瘤（DLCL；参见 601889） 中，除了 BCL6 之外，还发现了 PIM1（164960）、MYC（190080）、ARHH 和/或 PAX5（167414） 种系序列的变化。在生发中心淋巴细胞、初始 B 细胞或除 DLCL 之外的 B 细胞恶性肿瘤中未检测到 PIM1、MYC、ARHH 和 PAX5 突变。在 46% 的 DLCL 中观察到的 ARHH 突变位于非编码序列内，表明对 ARHH 表达的调节有影响。 FISH 分析表明，这些基因的超突变并非由于染色体易位所致，如伯基特淋巴瘤（113970） 中所见。然而，染色体易位可能是超突变的结果。每个超突变位点都可以识别超突变过程的具体特征，包括单核苷酸取代占主导地位，偶尔有删除或重复、对转换的偏好超过颠换，以及针对 RGYW 的特定基序。帕斯夸鲁奇等人（2001） 提出，不代表生理目标的基因调控和编码序列的异常超突变可能为 DLCL 发病机制提供基础，并解释其表型和临床异质性。这种超突变故障不太可能是由于 DNA 错配修复缺陷造成的，并且似乎不涉及激活诱导的脱氨酶（AICDA；605257）
▼ 动物模型
顾等人（2006） 发现小鼠中 Rhoh 的缺失会导致胸腺细胞发育严重受阻，导致 Rhoh-/- 胸腺外周淋巴组织中成熟 T 细胞减少。 Rhoh -/- 小鼠在 TCR 介导的胸腺细胞正向选择和成熟方面存在缺陷。
▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：
.0001 疣状表皮发育不良，易感性，4（1 个家族）
RHOH，TYR38TER
Crequer 等人有 2 名近亲兄弟，患有疣状表皮发育不良-4（EV4; 618307）（2012） 鉴定了 RHOH 基因外显子 3 中的纯合 c.114C-G 颠换，导致 2 个重要功能域上游发生 tyr38-to-ter（Y38X） 替换。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。在 1,050 名健康对照者中未发现该突变。对患者 T 细胞的分析显示不存在全长蛋白质，但不能排除突变下游的翻译重新启动。将突变转导到 Rhoh 缺失小鼠中无法挽救突变动物中观察到的严重 T 细胞淋巴细胞减少症，这与导致功能丧失的突变一致。
