肺部表面活性剂代谢功能异常1；表面活性剂，肺相关蛋白B

SFTPB基因编码与肺相关的表面活性剂B蛋白（SPB），这是一种对出生后的肺功能和体内稳态至关重要的两亲性表面活性剂蛋白。肺表面活性剂是一种富含脂质的物质，可通过降低肺泡中气液界面处的表面张力来防止肺塌陷。SPB可提高铺展速度，并增加体外表面活性剂单层的稳定性。表面活性剂由磷脂和其他与表面活性剂相关的蛋白质组成（Clark等，1995）。另请参阅SFTPA1（178630），SFTPC（178620）和SFTPD（178635）。

细胞遗传学位置：2p11.2
基因座标（GRCh38）：2：85,657,306-85,668,740

▼ 克隆和表达
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格拉瑟等人（1987）从人肺cDNA文库分离了对应于SFTPB基因的cDNA克隆。Northern印迹分析检测到2.0-和1.7-kb的转录本。成熟的SPB是79个残基的蛋白质，分子量为8.7 kD。通过在II型肺泡细胞中对381个残基的前体蛋白（proSPB）进行广泛的蛋白水解加工来产生成熟形式。活性SPB是二硫键连接的同型二聚体（Johansson等，1992；Whitsett和Weaver，2002）。将活性SPB肽加工并包装成片状体，然后将磷脂分泌到肺泡空域（Voorhout等，1992）。

Phelps和Floros（1991）发现SFTPB的表达仅限于II型肺泡细胞和Clara细胞，它们位于肺部的细支气管。

▼ 基因结构
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Pilot-Matias等（1989）确定SFTBP基因包含11个外显子并且跨度大约9.5 kb。该基因包含一个较大的823个核苷酸的3引物非翻译外显子。

前体SPB蛋白由外显子1至10指定，而成熟的SPB蛋白由外显子6和7编码（Tredano等，1999）。

▼ 测绘
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通过人-CHO体细胞杂交，Emrie等（1988）将SFTPB基因定位到2号染色体。Pilot -Matias等人（1989）也通过对小鼠-人杂交细胞DNA的Southern分析将该基因定位于2号染色体。Vamvakopoulos等（1995）通过荧光原位杂交将SFTP3基因定位于2p12-p11.2。

小鼠中的相应基因（Sftp3）对应到6号染色体（Moore等，1992）。

▼ 分子遗传学
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肺表面活性剂代谢功能障碍1

Nogee等人 在3名因表面活性剂蛋白B缺乏而导致新生儿肺表面活性物质代谢功能异常（SMDP1; 265120）的同胞中（1994）确定了SFTPB基因的纯合突变（178640.0001）。作者将此突变称为“ 121ins2”。

Wallot等人在由于表面活性剂B缺乏而导致致命的新生儿呼吸窘迫和肺泡蛋白沉着症的婴儿中，Wallot等人（1999）确定了SFTPB基因的纯合突变（178640.0002）。该患者出生于近亲库尔德人父母，并有4名受类似影响的亲戚。

在对遗传表面活性蛋白B缺乏症的综述中，Whitsett和Weaver（2002）指出，已鉴定出SFTPB基因中超过22种导致呼吸衰竭的独特突变（Nogee等，2000）。121ins2突变约占突变SFTPB等位基因的三分之二。

可能与早产儿呼吸窘迫综合征相关

Haataja等 在684名早产儿中，其中184名与早产有关的呼吸窘迫综合征（RDS; 267450）（2000年）发现与SFTPB基因中的ile131-thr（I131T）多态性和SFTPA1基因中的特定多态性等位基因相关，表明这两个基因之间存在相互作用。在妊娠32周之前出生且具有SFTPB基因型131thr / thr的婴儿中，与对照组相比，RDS组中的SFTPA1等位基因6A2过多。在同一比较中，RDS中SFTPA1等位基因6A3的代表性不足。作者提出，SFTPB ile131至thr多态性是某些SFTPA1等位基因的决定因素，这些因素是引起RDS（6A2，1A0）遗传易感性或对其的保护（6A3，1A2）的因素。

Rova等（2004年）在365名芬兰早产儿（胎龄32周）中发现了SPB内含子4缺失多态性与支气管肺发育不良之间的关联。与对照组相比，患者中内含子4缺失变异等位基因的频率增加（P = 0.008），即使分析中包括必要的外部混杂因素，也是该病的危险因素。在几个可能的转录因子结合位点预测了等位基因特异性差异，这可能在SPB调节中很重要。作者提出2个孤立的SPB基因多态性可能通过孤立的分子机制具有表型意义：内含子4长度变异影响转录调控，外显子ile131-thr变异影响翻译后调控。

▼ 基因型/表型的相关性
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Hamvas等（1995）报道了一个婴儿的SPB缺乏和121ins2突变的复合杂合性，比该突变纯合的婴儿活得更长，并且似乎对糖皮质激素的治疗​​有反应。

▼ 动物模型
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克拉克等（1995年）证明，无Spb的小鼠出生后立即死于呼吸衰竭。Spb-null小鼠的肺正常发育，但尽管有产后呼吸作用，但仍保持折衷状态。在肺组织中，无法检测到Spb蛋白和mRNA。缺乏完整的层状体和管状髓磷脂，分别缺乏细胞内和细胞外表面活性剂形式，这表明表面活性剂的路径，储存和功能受到破坏。检测到异常形式的proSPC。杂合子小鼠未显示异常。

Tokieda等（1999）发现Spb-/ +小鼠在肺功能测试过程中具有异常的压力-体积关系，并且易受氧引起的肺损伤。研究结果表明，Spb可能在肺中起到保护作用。

▼ 等位基因变异体（5个示例）：
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.0001肺表面活性物质代谢异常，1
SFTPB，2-BP INS，375C-GAA
Nogee等在3名因表面活性剂代谢功能障碍和表面活性剂蛋白B缺乏而致死的新生儿呼吸功能不全的同胞中（SMDP1; 265120）（1994）确定SFTPB基因的外显子4的纯合2-bp插入。突变由375C-GAA变化组成，导致蛋白移码和过早终止。其他三名无关的患者也携带了这种突变。Nogee等（1994）将该突变称为“ 121ins2”。在100个对照染色体中未发现该突变。

Tredano等（1999）将该突变称为g.1549C-GAA。

Clark and Clark（2005）估计121ins2突变的基因频率为1,000人中有1人。

通过对来自10个先证者和21个父母非携带者控制染色体的17条孤立的121ins2携带染色体中SFTPB基因的单倍型分析，Tredano等人（2006年）发现了证据，表明来自西北欧洲地区的一个共同祖先是法兰克人/撒克逊人的移民，占现存121ins2染色体的大部分（如果不是全部的话）。

.0002表面活性剂功能异常，肺，1
SFTPB，1-BP DEL，1553T
Wallot等人在一名来自近亲库尔德人的婴儿中，由于表面活性剂蛋白B缺乏（SMDP1；265120）而导致新生儿表面活性剂代谢功能异常（1999）在SFTPB基因的外显子4鉴定了纯合的1个bp删除（1553delT），导致外显子6的氨基酸214的过早终止密码子。四个亲戚具有相似的表型。所有均为足月婴儿，在新生儿期就诊，尽管有重症监护，但有4例在2至7周时死亡。1例幸存，直到8个月大，但最终死亡。

.0003表面活性剂代谢功能异常，肺，1
SFTPB，1-BP DEL，457C
在严重新生儿呼吸功能不全（SMDP1; 265120）的足月儿中，Tredano等人（1999年）确定了SFTPB基因中2个突变的复合杂合性：一个从母亲遗传的1 bp缺失（457delC）和一个从父亲遗传的常见121ins2突变（178640.0001）。对支气管肺泡灌洗液的分析表明完全没有SPB。但是，与以前的遗传性SPB缺乏婴儿不同，proSPC被加工成活性SPC肽。婴儿存活了27天。没有进行验尸检查。

.0004肺表面活性物质代谢异常，1
SFTPB，ARG236CYS
Ballard等人在足月婴儿的呼吸功能不全（SMDP1; 265120）中（1995年）确定了SFTPB基因中2个突变的化合物杂合性：常见的121ins2突变（178640.0001）和外显子7的C到T过渡，导致arg236到cys（R236C）取代。每个未受影响的亲本均是其中一种突变的杂合子。该婴儿需要体外旁路治疗2周，并且依赖呼吸机和氧气，直到他在9.5个月大时意外死亡。事后调查显示，SPB水平低但可检测，且SPB mRNA接近正常，表明存在部分缺陷。

.0005表面活性剂代谢功能异常，肺，1
SFTPB，479G-T
Dunbar等在2名无关的加拿大裔法国人后裔中出现肺表面活性物质代谢功能障碍1（SMDP1; 265120）（2000年）在SFTPB基因的外显子5的155位密码子中发现了纯合的479G-T（g.2479）转化。预计该取代不会导致氨基酸序列变化，但会产生一个供体剪接位点，导致第5外显子缺失119个碱基，并在第7外显子中过早终止该蛋白质。分析mRNA检测到3种不同的SPB物种：正常序列，由新创建的剪接位点产生的致病性截短物种以及缺少外显子7且不允许翻译编码成熟SPB的外显子的转录本。Western印迹分析检测到减少的成熟SPB以及异常SPB产物的量，对应于缺少外显子7的异常转录本的翻译。在对照中也发现了后者。两名患者的表型没有其他SPB缺乏患者报告的严重。第一个孩子在4个月大时接受了双侧肺移植，第二个孩子因持续需氧而存活到6岁。年龄较大的孩子出现肺动脉高压和右心室肥大。免疫组织化学分析显示两种情况下均残留SPB蛋白，尽管在较大的儿童中较高。Dunbar等（2000年）得出结论，这些患者肺部疾病严重程度的降低可能与正常SPB水平低或proSPB蛋白异常的部分功能有关。这些发现表明表面活性剂B缺乏症的表型表达存在差异。