KICSTOR 复合体的 SZT2 亚基； SZT2

癫痫阈值 2，小鼠，同源
KIAA0467

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HGNC 批准的基因符号：SZT2

细胞遗传学位置：1p34.2 基因组坐标（GRCh38）：1:43,389,899-43,454,247（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过对从尺寸分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Seki 等人（1997）获得了部分 SZT2 克隆，他们将其命名为 KIAA0467。

弗兰克尔等人（2009）克隆小鼠 Szt2，其编码推导的 3,431 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 378 kD。 Szt2 蛋白在动物中高度保守，其中 N 末端前三分之一的保守性最高。对小鼠组织的 Northern 印迹分析发现，Szt2 在脊髓、成体脑和胚胎脑中表达最高。成人心脏、肾脏、肺、骨骼肌和脾脏的 Szt2 表达较低。 EST 数据库分析显示，Szt2 在大脑中广泛表达，但表达量较低，在海马、小脑浦肯野细胞和嗅叶中富集。

巴塞尔-Vanagaite 等（2013）指出人类 SZT2 蛋白含有超氧化物歧化酶基序和过氧化物酶体靶向信号。

▼ 基因结构

巴塞尔-Vanagaite 等（2013）确定SZT2基因含有71个外显子。

▼ 测绘

Hartz（2013）根据 SZT2 序列（GenBank AB007936）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 SZT2 基因对应到染色体 1p34.2。

弗兰克尔等人（2009）将小鼠 Szt2 基因定位到 4 号染色体。Szt2 与 Med8 基因（607956）处于保守的头对头构型。在哺乳动物中，SZT2 和 MED8 基因的第一个外显子仅相距 91 个核苷酸。

▼ 基因功能

GATOR1 和 GATOR2 复合物具有独特的亚基组成，并影响 MTOR 复合物-1（MTORC1；参见 601231）的营养感应，以调节细胞生长和有机体稳态。 Peng 等人使用 HEK293 细胞（2017）发现 SZT2 定位于溶酶体，在那里它与 GATOR1 和 GATOR2 相互作用并招募它们来抑制 MTORC1 信号传导。即使在营养缺乏的条件下，SZT2 的缺陷也会导致 MTORC1 在溶酶体中的组成型定位和激活。彭等人（2017）得出结论，SZT2 充当支架分子，完整的 SZT2-GATOR1-GATOR2 复合物是 GATOR 依赖性控制 MTORC1 信号传导所必需的。

通过共免疫沉淀分析和 HEK293 细胞中的共表达，Wolfson 等人（2017）鉴定了一种含有 KPTN（615620）、ITFG2（617421）、C12ORF66（617420）和 SZT2 的蛋白质复合物，他们将其命名为 KICSTOR（包含 KPTN、ITFG2、C12ORF66 和 SZT2 的 mTORC1 调节因子）。 KICSTOR 的 SZT2 组件与 GATOR1 相互作用，后者又结合 GATOR2。在缺乏任何 KICSTOR 成分的细胞中，MTORC1 信号传导对氨基酸或葡萄糖饥饿不敏感。 SZT2 的敲低导致 GATOR1 从溶酶体分散到细胞质，但对 GATOR2 在溶酶体的定位没有影响。

Gu 等人使用 HEK293 细胞（2017）发现 SAMTOR（BMT2; 617855）结合 GATOR1-KICSTOR 超复合物，并且 SAMTOR-GATOR1-KICSTOR 抑制溶酶体上的 MTORC1 信号传导。 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）与 SAMTOR 的结合会干扰 SAMTOR 与 GATOR1-KICSTOR 的结合，并允许 MTORC1 信号传导。蛋氨酸饥饿降低了 SAM 水平，促进 SAMTOR 与 GATOR1-KICSTOR 的关联并抑制 MTORC1 溶酶体信号传导。作者得出结论，SAMTOR 通过 SAM 结合感知蛋氨酸的可用性，从而将蛋氨酸的可用性与 MTORC1 信号传导联系起来。

▼ 分子遗传学

发育性和癫痫性脑病 18

Basel-Vanagaite 等人在 2 名患有发育性和癫痫性脑病 18（DEE18; 615476）的无关患者中（2013）鉴定了 SZT2 基因中的双等位基因截短突变（615463.0001-615463.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分开。该表型的特点是从出生起就缺乏明显的精神运动发育、面部特征畸形和难治性癫痫发作过早。 1 名患者在癫痫发作前出现严重发育迟缓，这表明 SZT2 突变也会损害大脑成熟，而与癫痫发作无关。

土田等人（2018）在 3 名 DEE18 儿童的 SZT2 基因中发现了 6 个新的复合杂合突变（615463.0005-615463.0010）。突变包括 3 个截短突变、1 个剪接位点突变和 2 个错义突变。通过全外显子组测序鉴定了突变，所有父母均被证明是突变携带者。

Imaizumi 等人在一名患有 DEE18 的 15 岁日本男孩中进行了研究（2018）鉴定了 SZT2 基因中的纯合突变（R2185W; 615463.0011）。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。微阵列分析显示，该患者患有父本单亲1号染色体二倍体。

Kariminejad 等人是一名近亲父母所生的伊朗男孩，患有 DEE18（2019）发现了 SZT2 基因中的纯合错义突变（C2481Y; 615463.0012）。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母被证实为突变携带者。

在 2 名意大利同胞中，由近亲父母所生，患有 DEE18，Trivisano 等人（2020）鉴定了 SZT2 基因中的纯合突变（W2609G; 615463.0013）。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母都是突变携带者。

关联待确认

有关非综合征性智力障碍与 SZT2 基因变异之间可能存在关联的讨论，请参阅 615463.0004。

▼ 动物模型

在乙基亚硝基脲诱变筛选中，弗兰克尔等人（2009）发现了一种 Szt2 突变，该突变增加了小鼠对电诱发的轻微阵挛性癫痫发作的敏感性。该突变发生在外显子 32 剪接供体位点，导致包含内含子 32 并引入过早终止密码子。该突变降低了癫痫阈值并可能增加癫痫发生。该表型具有显着的隐性成分并且具有高度渗透性。纯合突变小鼠具有存活能力和生育能力，并且没有表现出自发性或处理引起的癫痫发作。包括大脑在内的所有主要器官均表现正常，受影响的小鼠没有表现出脑电图、神经感觉或运动异常。弗兰克尔等人（2009）鉴定了第二个 Szt2 突变，该突变是由外显子 21 中的基因陷阱插入引起的。这种突变导致更严重的表型，包括出生前约 90% 的纯合子丢失。幸存的纯合突变体在刺激后表现出强直的后肢伸展。 Northern 印迹分析显示，Szt2 突变的纯合或杂合小鼠中 Szt2 转录物的表达升高。

彭等人（2017）发现 Szt2 -/- 小鼠以预期的孟德尔比例出生，但没有一只存活到断奶。 Szt2 -/- 新生儿在多个器官中表现出升高的 mTorc1 信号传导，并且全部在禁食后死亡。

Wolfson 等人使用蛋白质印迹和免疫组织化学分析（2017）发现，通过基因捕获载体删除小鼠中的 Szt2 会导致禁食后肝脏、骨骼肌、心肌细胞、小脑和皮质神经元中 mTorc1 信号传导升高。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 18
SZT2、ARG25TER

Basel-Vanagaite 等人发现，一名 10 岁女孩患有发育性癫痫性脑病 18（DEE18；615476），其父母是无关的伊拉克犹太人（2013）在 SZT2 基因的外显子 2 中发现了纯合 c.73C-T 转换，导致 arg25 到 ter（R25X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 NHLBI 外显子组变异服务器数据库或 143 名伊拉克犹太人对照个体中不存在该基因。患者已故的同胞也受到同样的影响，但无法获得 DNA。该患者在 4 岁时出现顽固性癫痫发作之前，患有全身发育迟缓。

.0002 发育性和癫痫性脑病 18
SZT2、GLN698TER

Basel-Vanagaite 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 18（DEE18; 615476）的西班牙男孩中进行了研究（2013）鉴定了 SZT2 基因中的复合杂合突变：c.2092C-T 转变导致 gln698-to-ter（Q698X）取代，以及外显子 10 最后位置的 c.1496G-T 颠换，预计导致 ser499-to-ile（S499I）替换和剪接异常（615463.0003）。对患者细胞的 RT-PCR 分析表明，c.1496G-T 颠换导致外显子 10 的跳跃。帧外外显子跳跃预计会导致移码，随后出现提前终止密码子（Gly412AlafsTer86）。这些突变随着家族中的疾病而分离，并且不存在于 NHLBI 外显子组变异服务器数据库中。患者在 2 个月大时出现顽固性癫痫发作。

.0003 发育性和癫痫性脑病 18
SZT2，c.1496G-T

讨论 Basel-Vanagaite 等人在发育性癫痫性脑病 18（DEE18；615476）患者中发现的复合杂合状态的 SZT2 基因中的 c.1496G-T 颠换（2013），参见 615463.0002。

.0004 意义未知的变体
SZT2、3-BP DEL、4202TTC

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对非综合征性智力障碍的贡献尚未得到证实。

Falcone 等人有 3 名近亲兄弟，患有非综合征性轻度至中度智力障碍（2013）在 SZT2 基因中发现了一个纯合的 3-bp 缺失（c.4202_4204delTTC），导致高度保守的残基 phe1401 缺失。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（版本 137）数据库或内部数据库的 2,481 个对照外显子组中。患者自幼年起就表现出发育迟缓，存在学习困难、言语不佳和注意力不集中等症状。其中一人的智商为75；所有人都就读于有特殊需要的学校。一位兄弟的表型更为严重，这可能是由于出生时缺氧所致。没有患者出现癫痫发作。所有人的头围都很大，在其他未受影响的父亲身上也发现了这一点。法尔科内等人（2013）表明这些兄弟的表型没有 Basel-Vanagaite 等人报道的那么严重（2013）因为 phe1401del 突变蛋白可能保留了一些功能活性。

.0005 发育性和癫痫性脑病 18
SZT2、17-BP DEL、NT3700

Tsuchida 等人对一名患有发育性癫痫性脑病 18（DEE18; 615476）的 4 岁日本女孩（患者 1）进行了研究（2018）鉴定了 SZT2 基因中的复合杂合突变：17 bp 缺失（c.3700_3716del, NM_015284.3），预计会导致移码和提前终止（Asn1234AlafsTer35），以及 1 bp 缺失（c.5482del） ; 615463.0006），预计会导致移码和提前终止（Gly1829ValfsTer52）。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母都是突变携带者。未进行功能研究。患者在 2 个月大时出现顽固性癫痫发作。她的智力发育严重受损，无法言语。

.0006 发育性和癫痫性脑病 18
SZT2、1-BP DEL、NT5482

用于讨论 SZT2 基因中的 1-bp 缺失（c.5482del，NM_015284），预计会导致移码和提前终止（Gly1829ValfsTer52），该缺失在患有发育性和癫痫性脑病的患者中以复合杂合状态被发现-18（DEE18；615476），Tsuchida 等人（2018），参见 615463.0005。

.0007 发育性和癫痫性脑病 18
SZT2、1-BP DUP、NT3497

Tsuchida 等人对一名患有发育性癫痫性脑病 18（DEE18; 615476）的 2 岁日本男孩（患者 2）进行了研究（2018）鉴定了 SZT2 基因中的复合杂合突变：1 bp 重复（c.3497dup, NM_015284.3），预计会导致移码和提前终止（Glu1317GlyfsTer4），以及剪接位点突变（c.2929+）内含子 20 中的 1G-A；615463.0008），导致移码（Leu939AspfsTer19）和外显子 20 的跳跃。通过全外显子组测序鉴定了这些突变，并通过桑格测序进行了确认。父母都是突变携带者。患者在 3 个月大时出现顽固性癫痫发作。他的智力发育严重受损，无法言语。

.0008 发育性和癫痫性脑病 18
SZT2、IVS20DS、G-A、+1

用于讨论 SZT2 基因中内含子 20（c.2929+1G-A, NM_015284.3） +1 位置的 G-A 转变，该基因在发育性癫痫性脑病 18（DEE18）患者的复合杂合状态下发现；615476），土田等人（2018），参见 615463.0007。

.0009 发育性和癫痫性脑病 18
SZT2、ARG2435TRP

Tsuchida 等人对一名近亲父母所生的 5 岁马来西亚女孩（患者 3）患有发育性癫痫性脑病 18（DEE18；615476）进行了研究（2018）鉴定了 SZT2 基因中的复合杂合突变：c.7303C-T 转换（c.7303C-T，NM_015284.3），导致 arg2435-to-trp（R2435W）取代，以及 c.8162C- G 颠换，导致 ser2721 至 cys（S2721C；615463.0010）取代。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母都是突变携带者。 ExAC 数据库中报告的 R2435W 等位基因频率为 0.0003379，没有报告纯合子，ExAC 数据库中未报告 S2721C 突变。患者在 8 个月大时出现强直性痉挛。她的智力发育严重受损，无法言语。

.0010 发育性脑病和癫痫性脑病 18
SZT2、SER2721CYS

讨论 SZT2 基因中的 c.8162C-G 颠换（c.8162C-G，NM_015284.3），导致 Ser2721 到 cys（S2721C）替换，该替换在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现： Tsuchida 等人的发育性癫痫性脑病 18（DEE18；615476）（2018），参见 615463.0009。

.0011 发育性和癫痫性脑病 18
SZT2，ARG2185TRP（rs765848129）

Imaizumi 等人对一名患有发育性癫痫性脑病 18（DEE18; 615476）的 15 岁日本男孩进行了研究（2018）在 SZT2 基因中鉴定出纯合 c.6553C-T 转换（c.6553C-T, NM_015284.3），导致保守位点处的 arg2185 至 trp（R2185W）取代。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。微阵列分析显示，该患者具有 1 号染色体父系单亲二倍体。ExAC 数据库中报告的 R2185W 突变频率为 0.000008243。患者10岁时出现顽固性癫痫发作。他智力发育受损，有自闭症特征，并且无法发表有意义的演讲。

.0012 发育性脑病和癫痫性脑病 18
SZT2、CYS2481TYR

Kariminejad 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 18（DEE18; 615476）的近亲父母所生的伊朗男孩中进行了研究（2019）鉴定了 SZT2 基因中的纯合 c.7442G-A 转换（c.7442G-A, NM_015284.3），导致保守位点发生 cys2481 至 tyr（C2481Y）取代。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母被确认为携带者。 gnomAD、NHLBI Exome Variant Server、dbSNP（build 150）或Iranome 数据库中未报告 C2481Y 突变。患者3岁时出现癫痫发作，经药物控制。他患有自闭症和缺乏言语，智力发育受到损害。

.0013 发育性和癫痫性脑病 18
SZT2、TRP2609GLY

Trivisano 等人在 2 名意大利姐妹中，由近亲父母所生，患有发育性和癫痫性脑病 18（DEE18；615476）（2020）鉴定了 SZT2 基因中的纯合 c.7825T-G 颠换，导致 trp2609-to-gly（W2609G）取代。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母被证实为突变携带者。 ExAC 数据库中未报告该突变。这些同胞在 5 至 6 个月大时出现癫痫发作。一名同胞罕见癫痫发作，可通过药物控制，而另一名同胞每月都会癫痫发作，并且对药物有抵抗力。两个兄弟姐妹的智力发育都有轻度至中度受损。