炎症性肠病 3; IBD3

细胞遗传学位置：6p21.3 基因组坐标（GRCh38）：6:30,500,001-36,600,000

有关炎症性肠病（IBD）（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 IBD1（266600）。

▼ 测绘

萨桑吉等人（1996） 发现 D6S276 与主要组织相容性复合体（MHC；参见 142800） 相邻，没有提供与克罗恩病或炎症性肠病整体相关的证据，但观察到患有溃疡性结肠炎的同胞等位基因共享的扭曲。总的来说，他们的数据表明克罗恩病和溃疡性结肠炎是密切相关但又不同的多基因疾病，它们共享一些但不是全部的易感基因。

在一项涉及 268 个北欧血统 IBD 家族（包含 353 对受影响同胞对）的全基因组连锁扫描中，Hampe 等人（1999） 发现与 6 号染色体上的 MHC 基因座有暗示性连锁，在由标记 D6S289 和 D6S276 定义的区域中获得的最大多点 lod 得分为 2.07。

汉普等人（1999） 报告了对 353 个受影响的同胞对的基本群体以及该群体扩展到 428 个北欧血统的白人受影响同胞对的两阶段连锁和关联分析。他们对 6 号染色体上的 28 个微卫星标记进行基因分型，发现 IBD 表型在 D6S461 处的多点 Lod 分数峰值为 4.2。在基本人群中检测到 D6S426 的传递/不平衡测试（TDT） 结果 P = 0.006，并在扩展队列中得到证实。克罗恩病、溃疡性结肠炎和混合性 IBD 的亚表型对这种联系同样有贡献，表明 6 号染色体位点在 IBD 中的一般作用。对均位于 6p21.3 的 TNFA（TNF; 191160） 和 LTA（153440） 基因中的 5 个单核苷酸多态性的分析没有揭示这些候选基因与 IBD 关联的证据。

科斯等人（2000） 发现，与远端结肠炎相比，患有广泛性结肠炎的女性（而不是男性）更有可能（31% vs 12%；p = 0.028）携带 TNF 基因的 -308G-A 启动子多态性（191160.0004）。对于 LTA 基因第 720 位也有 A 而不是 C 的女性，这种关联甚至更强（56% vs 21%；p = 0.0007）（153440）。这些多态性还与克罗恩病患者的 TNF 生成量显着升高相关，而 TNF 基因中 -238 位的 A 而非 G 与溃疡性结肠炎患者的 TNF 生成量降低相关。

Ruuls 和 Sedgwick（1999） 回顾了将 TNF 生物学与 MHC 生物学分开的问题。 TNF 的失调，特别是 TNF 的过量产生，与多种人类疾病有关，包括克罗恩病，并且 TNF 基因被认为是候选诱发基因。然而，阐明 TNF 基因遗传变异对疾病易感性或严重程度的重要性变得复杂，因为它位于 MHC 内，MHC 是一个高度多态性的区域，编码涉及免疫反应的众多基因。 Ruuls 和 Sedgwick（1999） 回顾了分析 TNF 和相关基因对人类疾病易感性的贡献的研究，并讨论了 MHC 中 TNF 基因的存在如何可能使动物模型研究的解释复杂化，在动物模型中， TNF 基因是通过实验操作的。

德查罗等人（2001） 对染色体 6p 区域进行了复制研究。对来自 234 个英国白人家庭的 284 对受 IBD 影响的同胞对整个地区的 10 个微卫星标记进行了基因分型。在 D6S291 附近检测到非参数峰值多点 lod 得分为 3.04，从而复制了之前与染色体 6p 的连锁。克罗恩病和溃疡性结肠炎同胞对对这种联系的贡献几乎相同。由于 IBD3 区域与 MHC 区域重叠，Dechairo 等人（2001） 表明 MHC 自身免疫易感基因可能是正连锁结果的原因。

萨西奥等人（2002） 研究了 TNF 基因和 TNFRSF1B 基因多态性在炎症性肠病易感性中的作用。他们调查了 124 名克罗恩病患者、106 名溃疡性结肠炎患者和 111 名不相关的健康对照者。他们检查了 TNFA 基因的 2 个 SNP（-308G-A 和 -238G-A），发现溃疡性结肠炎患者和对照组之间单倍型 AG（-308A、-238G）的携带频率存在差异（比值比，4.76） 。

费舍尔等人（2002） 研究了性别特异性位点在 IBD 易感性中的作用。在总共 428 个欧洲受影响的同胞对中，利用 6p 染色体主要组织相容性区域的标记进行基因分型，根据受影响个体的性别对核心家庭进行分层，并计算男性和女性受影响家庭的 Lod 评分。 IBD 的最高 Lod 评分出现在染色体区域 6p21.3，仅在受影响的男性家族中发现了连锁（最大多点 Lod 评分为 5.91），有证据表明克罗恩病和溃疡性结肠炎表型中存在连锁。费舍尔等人（2002）提出，男性和女性之间的荷尔蒙差异可能导致男性和女性疾病易感基因的差异表达。

范·希尔等人（2002） 指出 TNF 表达在 IBD 中增加，并通过传递不平衡和病例对照分析显示，在 2 个孤立的白种人队列中，TNF-857C 启动子多态性与 IBD 之间的新关联是明显的（587 IBD 中总体 P = 0.001）家庭）。在溃疡性结肠炎和克罗恩病中发现了 TNF-857C 与 IBD 亚表型的进一步遗传关联，但仅限于不携带常见 NOD2（605956） 突变的患者。这些数据表明了隐性遗传模型。转录因子 OCT1（602607） 结合 TNF-857T，但不结合 TNF-857C，并在体外和体内与邻近结合位点的促炎 NFKB p65 亚基 RELA（164014） 相互作用。作者推测这些转录因子与肠道组织中 TNF 特定等位基因的相互作用可能与 IBD 的发病机制有关。

范·希尔等人（2004） 从 10 个孤立的 IBD 研究中获得了基因组扫描数据（标记、显着性评分），并使用基因组扫描荟萃分析（GSMA） 方法进行荟萃分析。这些研究包括 1,952 例炎症性肠病、1,068 例克罗恩病和 457 例溃疡性结肠炎受影响的亲属对。研究结果被分为 34-cM 染色体组，按研究规模进行排名和加权，对研究进行总结，并通过模拟获得逐组显着性。 6p 染色体上包含 HLA 区域的区域对于炎症性肠病具有全基因组意义。

Fowler 等人在一项针对 304 名澳大利亚克罗恩病患者和 231 名健康对照者的病例对照研究中（2005） 分析了染色体 1q31-q32 上 TNF 基因的 2 个多态性和 IL10 基因（124092） 的 2 个多态性（参见 IBD23, 612381）。他们发现较高产量的 IL10 -1082G 和 TNF -857C 等位基因与狭窄性疾病存在显着相关性。当这些等位基因组合并在多变量分析后持续存在时，这种关联最强。福勒等人（2005） 得出结论，这 2 个 SNP 可能有助于预测克罗恩病患者的疾病行为。

Fisher 等人采用分阶段实验设计，涉及 1,841 例溃疡性结肠炎病例和 1,470 例对照（2008） 发现多个 MHC 标记在第一阶段与溃疡性结肠炎有很强的相关性，在包含 BTNL2 基因（606000） 的 400 kb 单倍型块中，在 rs6927022 附近有一个峰值（p = 4.7 x 10（-8））， HLA 位点 HLA-DQA1（146880）、HLA-DRA（142860）、HLA-DRB5（604776） 和 HLA-DRB1（142857）。与 BTNL2 基因内的 SNP（rs9268480；p = 0.0036） 内的 SNP 存在明显的残余关联，表明该基因或另一个基因与其连锁不平衡有关。

弗兰克等人（2008） 进行了一项全基因组关联研究，涉及 1,167 名溃疡性结肠炎患者和 777 名健康对照者中的 440,794 个 SNP 基因型，随后在 3 个孤立的欧洲病例对照小组（总共包括 1,855 名溃疡性结肠炎患者）中测试 20 个最显着相关的 SNP 的复制情况和 3,091 个控件。染色体 6p21 上 HLA II 类基因附近的三个 SNP（rs9268877、rs9268858 和 rs9268480）与溃疡性结肠炎显着相关（组合 p = 6.48 x 10（-18）、2.58 x 10（-12） 和 3.15 x 10（ -9），分别）。

麦戈文等人（2010） 结合了涉及 266,047 个 SNP 的 2 项溃疡性结肠炎全基因组关联研究的新数据，并与之前发表的数据进行了荟萃分析（Silverberg et al., 2009），从而汇集了 2,693 名欧洲 UC 患者和 6,791 名对照的发现集。麦戈文等人（2010） 证实与 UC rs2395185 相关（组合 p = 8.8 x 10（-23））。