先天性巨结肠症，易感性，5; HSCR5

细胞遗传学位置：9q31 基因组坐标（GRCh38）：9:99,800,001-112,100,000

▼ 说明

这种疾病由先天性巨结肠（Hirschsprung, 1888） 描述，被称为先天性巨结肠症或无神经节巨结肠，其特征是胃肠道肌间神经丛（Auerbach） 和粘膜下神经丛（Meissner） 中先天性缺乏内在神经节细胞。当无神经节段未延伸超出上乙状结肠时，患者被诊断为短节段形式（S-HSCR，约占病例的 80%）；当无神经节段延伸至乙状结肠近端时，患者被诊断为长节段形式（L-HSCR）。乙状结肠。还可能发生全结肠无神经节细胞增多症和全肠道 HSCR（Amiel 等，2008）。

分离的 HSCR 似乎具有复杂的非孟德尔遗传，具有低性别依赖性外显率，并且根据无神经节片段的长度而表达不同，表明涉及一种或多种低外显率基因（Amiel 等人，2008）。

有关先天性巨结肠（HSCR） 遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 142623。

▼ 测绘

虽然大约 50% 的先天性巨结肠家族病例（142623） 是 RET 突变杂合子（164761），但这些突变的外显率仅为 50% 至 70%，且与性别有关，并且根据神经节缺失的程度而变化。在 12 个多重先天性巨结肠疾病家族中，Bolk 等人（2000） 寻找其他易感基因，这些基因与编码受体酪氨酸激酶 RET（164761） 的基因结合，导致表型表达。单倍型分析和广泛的突变筛查证明了 3 类家庭：6 个家庭存在“严重”突变。 RET 突变（I 组）； 5 个家族是 RET 连接的，没有序列改变，1 个家族是 RET 不连接的（组 II）。尽管 I 组家族中 RET 突变的存在足以解释 HSCR 遗传，但基因组扫描显示仅在 II 组家族中 9q31 上有一个新的易感位点。标记物 D9S1677 和 D9S1828 之间获得的非参数 lod 得分为 3.8（P = 0.002）。博尔克等人（2000） 得出结论，RET 表达程度对于 HSCR 表型的发展至关重要：严重等位基因直接导致 HSCR，而弱等位基因则需要 9q31 基因的额外作用。

唐等人（2010） 提供了 HSCR 9q31 区域内 2 个不同的假定位点的证据，这些位点因人群而异。根据 RET 突变状态对 137 个荷兰三人组进行分层后，他们发现在 SVEP1（611691） 基因内含子区域中 rs10816998 没有 RET 突变的人中，与 HSCR 存在很强的相关性（比值比（OR） 为 2.38；p = 5.33 x 10（-5））。然而，该研究结果并未在由 107 名无 RET 突变的荷兰患者组成的第二组中得到重复。在一个孤立的中国人群中，根据 RET 突变状态对 173 名患者和 436 名对照者进行分层后，发现 RET 突变患者与 IKBKAP 基因（603722）（rs10979596 和 rs10979597）中的 2 个 SNP 之间存在显着相关性（OR 为 3.32；p = 5.10 x 10（-6））。这些发现在另一个由 21 名 RET 突变患者组成的中国队列中得到了重复。唐等人（2010） 指出，HSCR 协会在中文中发现的 IKBKAP 表明存在人群特异性，并暗示 RET 突变携带者可能具有罹患该疾病的额外风险。