发育性脑病和癫痫性脑病 75； DEE75
癫痫性脑病，早期婴儿，75 岁；EIEE75
有证据表明发育性癫痫性脑病 75（DEE75） 是由染色体 1p32 上的 PARS2 基因（612036） 的复合杂合突变引起。
▼ 说明
发育性癫痫性脑病 75（DEE75） 是一种常染色体隐性遗传性神经发育和神经退行性疾病，其特征是在生命最初几个月内出现严重难治性癫痫发作。患者在癫痫发作前通常存在整体发育迟缓，此后几乎没有达到里程碑。脑电图通常显示多灶性棘波和高度节律失常，与 West 综合征的临床诊断一致。他们的智力发育严重受损，无法行走、失语、肌张力低下并伴有轴反射亢进。脑成像显示进行性脑萎缩、额叶萎缩、白质异常和髓鞘形成延迟。由于该疾病是由线粒体功能障碍引起的，一些患者可能会出现其他器官受累，包括心肌病或肝肾功能障碍。死亡可能发生在童年（Yin 等人，2018 年总结）。
有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。
▼ 临床特征
索福等人（2015） 报道了一名瑞典男孩（Sofou 等人，2012 年的 15 号患者），他在 2.5 个月大时出现癫痫发作、精神运动退化迹象以及与呼吸道感染相关的乳酸水平升高。脑成像显示全身皮质萎缩。后来他出现肌张力低下、肌张力障碍、进行性小头畸形、严重智力低下和皮质视力障碍。 10 个月时的脑部成像显示大脑皮质萎缩的进展。该患者在 2 岁时因扩张型心肌病和左心室肥厚导致心力衰竭死亡。骨骼肌样本显示线粒体复合物 I 和 IV 的活性降低，但形态基本正常。索福等人（2012） 报道骨骼肌样本的电子显微镜显示线粒体异常。尸检显示脑萎缩和层状坏死，整个大脑皮层有神经胶质增生和毛细血管增生，基底神经节坏死，白质有轻微的海绵状变化；肝脏严重充血。
席亚拉等人（2018） 描述了 3 名患有 DEE75 的波兰同胞，他们之前曾被 Pronicka 等人报道过（2016）临床细节有限。这些同胞在婴儿期表现出整体发育迟缓，并在生命的最初几个月内出现严重难治性癫痫，伴有肌阵挛性抽搐和高度节律失常，这与 West 综合征一致。其中两人患有长期新生儿黄疸。它们进食困难，整体生长不良，基本上没有进一步发育，不会说话，也没有眼神交流。其他特征包括视神经盘苍白、肌张力减退伴反射敏捷以及足底伸肌反应。畸形特征包括继发性小头畸形（-5.1至-6 SD），前额倾斜、距离过远、眼睛突出、睑裂上斜、鼻梁短、鼻孔前倾、人中短、嘴巴张开和下巴小。脑成像显示胼胝体变薄、皮质和皮质下萎缩、髓鞘形成不足和额叶脑萎缩，作者认为最后一种萎缩可能是这种疾病所特有的。一名患者在 7.5 岁时因服用丙戊酸而导致肝酶短暂升高。后来他出现了扩张型心肌病、血清乳酸升高以及脑部成像中的中风样病变。他去世时年仅 8.5 岁；他的妹妹也出现了相对较晚的心肌病和肝脏受累，并于 8 岁时因多器官衰竭伴显性肾衰竭而死亡。第三位同胞在 4 岁时患上左心室心肌病。乳酸水平正常或仅有时升高，1 名患者的肌肉活检分析显示呼吸链复合物活动正常。
水口等人（2017） 报道了 2 名姐妹，年龄分别为 9 岁和 3 ，患有 DEE75。他们在出生后 4 至 5 个月内出现难治性癫痫发作和严重的脑电图异常。他们的智力发育严重受损（1 名患者的智商为 10）且肌张力低下。其他特征包括出生后小头畸形的整体生长不良（-2.4 至 -3.9 SD）以及血清和脑脊液乳酸增加。脑成像显示弥漫性皮质萎缩、额叶体积减少和髓鞘形成不足。
尹等人（2018） 报道了两名患有 DEE75 的中国姐妹，她们从婴儿期起就表现出精神运动发育迟缓，直到 3 至 6 个月大时才无法控制头部，并且喂养不良。两人在出生后第一年内都出现了与高度节律失常相关的顽固性频繁癫痫发作，此后基本上没有发展。该表型与West综合征一致。他们患有肌张力低下、肌张力障碍和进行性小头畸形。脑成像显示皮质下白质和小脑 T2 加权高信号、额叶萎缩、全身皮质萎缩和髓鞘形成延迟。两者的血清乳酸均升高。两人均未受累其他器官。一名同胞在 4 个月大时死于肺炎。
马迪雷乌拉等人（2019） 报道了 2 名同胞（先证者 18DG0406），由近亲父母出生，其神经发育表型与 DEE75 一致，与通过外显子组测序（V95I；612036.0005）鉴定出的 PARS2 基因纯合错义突变相关。孟德尔表型。先证者是一名 5 岁女孩，3 岁时就出现小头畸形、无接触或互动的严重发育迟缓、四肢痉挛、轻度畸形和癫痫发作，主要是肌阵挛。脑成像显示严重的脑萎缩和胼胝体变薄。她 7.8 岁的同胞也有类似的特征，包括多灶性癫痫发作。磁共振波谱显示皮质和基底神经节的 NAA 峰值降低，与神经元损失一致。血清乳酸和肝酶正常。
▼ 遗传
Ciara 等人报道的 DEE75 在该家族中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Sofou 等人在一名患有 DEE75 的瑞典男孩中（2015） 鉴定了 PARS2 基因中的复合杂合突变（612036.0001 和 612036.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析未显示脯氨酰-tRNA 合成酶水平下降。
Pronicka 等人在 3 名患有 DEE75 的波兰同胞中（2016）和席亚拉等人（2018） 鉴定了 PARS2 基因中的复合杂合错义突变（P364R，612036.0003 和 I80T，612036.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这些患者最初是从 113 名疑似患有线粒体疾病的波兰患者中确定的，这些患者接受了全外显子组测序（Pronicka 等，2016）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
在患有 DEE75 的 2 个日本姐妹中，Mizuguchi 等人（2017） 鉴定了 PARS2 基因中的复合杂合错义突变（V95I, 612036.0005 和 E203K, 612036.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
在两名患有 DEE75 的中国姐妹中，Yin 等人（2018） 鉴定了 PARS2 基因中的复合杂合错义突变（V95I 和 R202G, 612036.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但根据 ACMG 指南，每种变异都被归类为致病性。
Maddirevula 等人在 2 名患有 DEE75 的同胞（先证者 18DG0406）中（2019） 通过全外显子组测序鉴定出 PARS2 基因中的纯合 V95I 突变。该突变是通过对超过 2,500 名具有各种孟德尔表型的患者组成的队列进行外显子组测序发现的，在 gnomAD 的 29 名个体中以杂合状态存在（频率为 1.047 x 10（-4）），没有纯合子的报道。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
