GTP环水解酶I； GCH1
HGNC 批准的基因符号：GCH1
细胞遗传学位置：14q22.2 基因组坐标（GRCh38）：14:54,842,017-54,902,826（来自 NCBI）
▼ 说明
GTP 环水解酶 I（EC 3.5.4.16） 催化 GTP 转化为 D-赤型-7,8-二氢新蝶呤三磷酸，这是四氢生物蝶呤（BH4） 生物合成的第一步，也是限速步骤。四氢生物蝶呤是 3 种芳香族氨基酸单加氧酶（苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶）的必需辅助因子。动物可以在体内通过多种酶促反应从 GTP 合成四氢生物蝶呤。
▼ 克隆与表达
Togari 等人通过筛选人类肝脏 cDNA 文库（1992） 分离出 3 个对应于 GCH1 基因的 cDNA。所有 3 个 cDNA 在其中心区域和 5 引物区域均相同，但在 3 引物区域存在差异。托加里等人（1992） 得出结论，在人类中，至少有 3 种不同的 GCH1 mRNA。古特利希等人（1994） 确定只有 3 个 cDNA 中最长的一个编码 250 个氨基酸的活性酶。与其他 2 个较短 cDNA 相对应的蛋白质不具有酶活性。 Gutlich 等人通过 Northern blot 分析（1994） 在人体组织中检测到 3.6-kb mRNA。
一之濑等人（1995） 克隆了人类和小鼠的 GCH1 基因，并确定外显子 6 中剪接受体位点的替代使用是观察到的 GCH1 mRNA 异质性的原因。
维特等人（1996） 鉴定出含有 GCH1 基因 5 引物调控区的基因组克隆。转录起始点由 5-prime RACE 绘制。当连接到报告基因上游时，转录起始点上游的 2.6 kb 区域显示出启动子活性。
▼ 基因结构
一之濑等人（1995） 确定小鼠和人类 GCH1 基因均含有 6 个外显子。
班德曼等人（1996） 描述了 GCH1 基因的外显子-内含子边界（他们用 GTPCH 表示）。
▼ 测绘
Ichinose 等人使用体细胞杂交体（1994） 将人类 GCH1 基因分配到 14 号染色体。他们通过荧光原位杂交将该基因定位到 14q22.1-q22.2。托尼等人（1995） 还通过原位杂交将 GCH1 对应到 14q21-q22。
▼ 基因功能
胡等人（2004） 发现表达 GCH gly201-to-glu 突变（G201E; 600225.0004） 的 HeLa 细胞子集保留了 GCH 蛋白的表达，表明它们对显性失活效应具有抵抗力。差异显示显示耐药细胞的分子伴侣Hsc70（600816）表达较高。将 Hsp40（604572） 和 Hsp70（参见 140550） 与含有 G201E 的 HeLa 细胞共转染，与不含 Hsp40 和 Hsp70 的突变细胞相比，导致突变 GCH 蛋白的表达更高，尽管该蛋白没有活性。伴侣蛋白 Hsp90（参见 140571）在野生型和突变细胞中的表达稳定了 GCH 蛋白并增加了蛋白质合成，而不增加 GCH mRNA。胡等人（2004） 得出结论，分子伴侣在蛋白质水平上调节 GCH，Hsp90 可能有助于 GCH 构象和稳定性，并且这些分子伴侣可能是多巴反应性肌张力障碍中可变表型表达的修饰基因（128230）。
克罗宁等人（2018） 发现 GCH1 的基因失活和四氢生物蝶呤（BH4） 合成途径中的末端酶七蝶呤还原酶（SPR; 182125） 的抑制会严重损害成熟小鼠和人类 T 细胞的增殖。活化 T 细胞中 BH4 的产生与铁代谢和线粒体生物能学的改变有关。体内阻断 BH4 合成可消除 T 细胞介导的自身免疫和过敏性炎症，通过 GCH1 过表达增强 BH4 水平可增强表达 CD4 和 CD8 的 T 细胞的反应，从而增加其体内抗肿瘤活性。给小鼠注射 BH4 可显着减少肿瘤生长并扩大肿瘤内效应 T 细胞的数量。犬尿氨酸是一种色氨酸代谢物，可阻断抗肿瘤免疫，以 BH4 可以挽救的方式抑制 T 细胞增殖。最后，克罗宁等人（2018） 报道了一种有效的 SPR 拮抗剂的开发，可能用于临床。他们的数据揭示了 GCH1、SPR 及其下游代谢物 BH4 作为 T 细胞生物学的关键调节因子，可以轻松地操纵它们来阻止自身免疫或增强抗癌免疫。
▼ 分子遗传学
常染色体显性多巴反应性肌张力障碍
在患有常染色体显性多巴反应性肌张力障碍（DRD）（DYT5; 128230） 的 4 个家庭的受影响成员中，Ichinose 等人（1994） 鉴定出 GCH1 基因中的 4 个杂合突变（600225.0001-600225.0004）。
Bandmann等人在36例多巴胺反应性肌张力障碍病例中，包括来自9个英国家庭的33例和3例散发病例（1996）在GCH1基因中发现了6个新的突变，所有这些突变都是点突变。在 4 个家庭和 2 个散发病例中，未发现突变，表明存在遗传异质性。
斯克里根等人（2001） 在 33 个多巴反应性肌张力障碍家族中的 6 个家族中发现了 4 个不同的 GCH1 基因突变（例如，参见 600225.0019）。
哈格纳等人（2005） 在 23 名无关的多巴反应性肌张力障碍患者中，有 20 名（87%） 发现了 GCH1 基因突变。两名患者有超过 1 个外显子的大缺失，仅通过定量 PCR 检测才能检测到。哈格纳等人（2005） 指出 GCH1 基因中已报道 85 种不同的突变。
斯坦伯格等人（2007） 使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA） 来检查 3 个不相关的 DRD 家族受影响成员的 GCH1 基因的外显子 1、2、3、5 和 6，这些成员没有单碱基对变化。作者鉴定了 3 个不同的大型杂合 GCH1 缺失，包括整个基因的缺失（600225.0021）。研究结果表明，DRD 最有可能是由于 GCH1 基因的单倍体不足，而不是显性失活效应。所有患者均表现出 DRD 的特征性体征和症状。
BH4 缺乏型高苯丙氨酸血症 B
Blau 等人在患有 GCH1 缺陷的男性婴儿中表现为高苯丙氨酸血症（HPABH4B; 233910）（1995） 鉴定出 GCH1 基因中的纯合突变（600225.0017）。在另一位 GCH1 缺乏症患者中，Ichinose 等人（1995） 鉴定出 GCH1 基因中的纯合突变（600225.0020）。
常染色体隐性多巴反应性肌张力障碍伴或不伴高苯丙氨酸血症
古川等人（1998），Hwu 等人（1999） 和 Nardocci 等人（2003）在伴有或不伴有高苯丙氨酸血症的多巴反应性肌张力障碍患者中鉴定出纯合或复合杂合突变（参见例如600225.0010、600225.0016和600225.0022）。
▼ 基因型/表型相关性
多巴反应性肌张力障碍的女性比例为 4:1。一之濑等人（1994） 发现男性的 GTP 环水解酶 I 活性高于女性，这可能是该疾病发生频率差异的解释。这种疾病特征性的昼夜波动可能是由于 BH4 的半衰期相对较短所致。 GCH1基因杂合突变的患者合成BH4的速度可能较低，不足以补偿白天辅因子的消耗，从而导致晚上症状加重。
平野等人（1997） 研究了 GCH1 基因中的突变，表明突变体 RNA 编码的异常多肽与野生型多肽相互作用，产生非功能性异源多聚体。他们认为，DYT5 在女性中比在男性中出现更频繁可能是由于男性中该酶的基础水平较高所致。
对于多巴反应性肌张力障碍患者，Muller 等人（1998） 列出了 GCH1 基因中 29 个单独的突变。由于引入终止密码子、移码突变或异常剪接，大多数突变导致酶截短。 GCH1 突变杂合的患者会出现多巴反应性肌张力障碍，而 GCH1 突变纯合或复合杂合的患者会出现高苯丙氨酸血症，并伴有多巴胺和血清素缺乏。作者得出结论，常染色体显性多巴反应性肌张力障碍不太可能只是酶的单倍体不足的问题，因为 DYT5 患者的酶水平约为正常值的 20%，而不是预期的 50%。
塔玛鲁等人（1998） 研究了 GCH1 基因和来自 6 个家族的 8 名遗传性进行性肌张力障碍患者的临床特征，伴有明显的昼夜波动/多巴反应性肌张力障碍。在 3 名患者中发现了 3 个孤立的 GCH1 突变。其中一名患者和她无症状的母亲在起始密码子处存在新的突变杂合子。 3 名具有不同 GCH1 突变的患者表现出相似的临床特征，包括孤立性肢体肌张力障碍进展为全身性肌张力障碍、症状的昼夜波动以及对左旋多巴的良好反应。另外 5 名 GCH1 基因序列正常的患者表现出 3 名突变患者所没有的一些特征。
Inagaki 等人在患有遗传性进行性肌张力障碍的日本家庭的受影响成员中，具有明显的昼夜波动，但 GCH1 基因的编码区或剪接点没有突变（1999） 量化了植物血凝素刺激的单核血细胞中 GCH1 的 mRNA 水平。他们发现患者和携带者的 GCH1 mRNA 量均下降至正常水平的 40% 左右。此外，他们发现GCH1 mRNA仅从1个等位基因转录，表明另一个等位基因处于非活性状态。这些结果表明，GCH1 基因未知区域的 1 个等位基因上存在一些新突变，可能会减少 GCH1 mRNA，从而导致该疾病的表现。
Steinberger 等人在 58 名多巴反应性肌张力障碍患者中进行了研究（2000） 在来自 22 个家族的 30 名个体中发现了 GCH1 基因突变。其中13例突变为家族性，3例为新发突变，6例无法确定遗传。鉴定出四种新突变，包括错义突变、移码突变和影响供体剪接位点的 2 个内含子突变。由于有或没有 GCH1 突变的患者之间 L-DOPA 的治疗剂量没有差异，作者认为该表型可能是由参与多巴胺合成的其他基因引起的。
Tegeder 等人在 168 名白人成年人中（2006） 发现导致酶水平降低的 GCH1 单倍型（等位基因频率为 15%）与持续性根性腰痛的椎间盘切除术后疼痛减轻显着相关。与对照组相比，该单倍型纯合的健康个体表现出实验性疼痛敏感性降低，并且来自单倍型携带者的刺激永生化白细胞显示 GCH1 上调减少。基于这些发现和啮齿动物模型，Tegeder 等人（2006） 得出结论，GCH1 活性引起的 BH4 浓度变化会改变疼痛敏感性和易感性。
▼ 动物模型
Hph1 小鼠表现出高苯丙氨酸血症和 GTP 环化水解酶 I 活性降低（McDonald 等，1988）。博德等人（1988） 表明小鼠的 Hph1 基因与 14 号染色体上的核苷磷酸化酶基因（PNP; 164050） 紧密相连。该区域与人类 14 号染色体上含有 GCH1 和 PNP 基因的区域显示出同线性同源性。一之濑等人（1995）通过原位杂交将小鼠Gch基因定位到14号染色体的C2-C3区域。 Montanez 和 McDonald（1999） 证明了 hph1 突变与小鼠 14 号染色体上的 Gch 基因座之间的联系，支持使用 hph1 小鼠突变体作为人类 GTP 环水解酶 I 缺乏症的真正模型系统。
海兰等人（2003） 发现 hph1 小鼠大脑中 BH4、儿茶酚胺、血清素及其代谢物水平较低，纹状体内酪氨酸羟化酶蛋白水平较低。这些发现与 GCH1 基因突变的人类患者的神经化学发现相似，表明 hph1 小鼠是 GCH1 缺陷的良好模型系统。
Tegeder 等人在神经性疼痛和炎症性疼痛的啮齿动物模型中（2006） 发现 BH4 的增加是由于 Gch1 的上调或酶活性增强所致。通过阻断 Gch1 活性来抑制 BH4 合成可减轻疼痛并防止神经损伤引起的过量一氧化氮产生，而施用 BH4 则会加剧疼痛。
▼ 等位基因变异体（22 个选定示例）：
.0001 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、ARG88TRP
在患有进行性肌张力障碍（昼夜变化）（128230）（也称为多巴反应性肌张力障碍）家庭的受影响成员中，Ichinose 等人（1994） 鉴定了 GCH1 基因中的杂合 C-T 转变，导致 arg88 到 trp 取代（R88W）。
.0002 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、ASP134VAL
在患有进行性肌张力障碍且昼夜变化的家庭受影响成员中（128230），Ichinose 等人（1994） 鉴定出 GCH1 基因中的杂合 A-T 颠换，导致缬氨酸由 asp134 替换为 val（D134V）。
.0003 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、2-BP INS
在患有进行性肌张力障碍且昼夜波动明显的家庭成员中（128230），Ichinose 等人（1994） 在 GCH1 基因中发现了一个杂合的 2-bp 插入，导致移码和第 197 位的过早终止密码子。
.0004 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、GLY201GLU
在患有进行性肌张力障碍且昼夜变化的家庭受影响成员中（128230），Ichinose 等人（1994） 在 GCH1 基因中发现了一个杂合的 G-A 转变，导致 gly201-to-glu（G201E） 取代。
在体外，Hwu 等人（2000） 发现 G201E 突变的表达导致 GCH1 蛋白快速降解，酶活性降低约 5%。共转染研究表明，G201E 突变与野生型蛋白相互作用，降低了其水平和活性。胡等人（2000） 得出结论，G201E 突变通过抑制或不稳定发挥显性负效应。 R249S（600225.0016） 的类似研究显示没有显性负效应，与隐性多巴反应性肌张力障碍突变一致。
.0005 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、IVS1、A-G、-2
Weber 等人在患有多巴反应性肌张力障碍（128230） 的患者中（1997） 鉴定了 2 个以前未被识别的 GCH1 剪接位点突变，这些突变影响共有剪接受体（AG） 位点。第一个突变是 GCH1 内含子 1 -2 位置处的 A-G 转变，预计会导致外显子 2 的跳跃。外显子 1 和 3 的融合导致移码，从而产生过早的终止密码子。第二个突变是内含子 2（600225.0006） -2 位置处的 A-G 转变，预计会在野生型剪接位点上游产生新的剪接受体位点 1 碱基对。这与新剪接位点上游的嘧啶延伸一起使该位点发挥功能并生成插入 1 个碱基（即野生型剪接位点的 G）的转录本。这反过来又导致了移码，包括引入过早终止密码子。两种突变均产生截短的 GTP 环化水解酶多肽。
.0006 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、IVS2、A-G、-2
参见 600225.0005 和 Weber 等人（1997）。
.0007 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、MET1ILE
Tamaru 等人在一名患有 DYT5（128230） 的 36 岁女性和她无症状的母亲中进行了研究（1998） 在 GCH1 基因的起始密码子中发现了 G-C 颠换的杂合性，导致了 met1 到 ile（M1I） 的取代。该突变废除了第一个 AUG 密码子。下一个AUG密码子位于对应于氨基酸20的位置，导致移码并且UGA终止密码子位于下游139个核苷酸处。推定的翻译产物是与正常GCH1基因产物完全不同的46个氨基酸肽。患者自8岁起，双腿间歇性内旋，尤其是左腿，晚间症状加重，并逐渐波及其他肢体。 20岁以后，姿势性震颤变得明显。三十多岁的时候，她早上还能走1小时，到了晚上就不动了。 35岁时检查，双脚有向内翻和跖屈的倾向。她走路时左脚外旋。小剂量的左旋多巴提供了显着且持续的改善。
.0008 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、HIS144PRO
Tamaru 等人患有 DYT5（128230） 的 26 岁女性和她无症状的父亲（1998） 发现 GCH1 基因的 his144-to-pro（H144P） 错义突变存在杂合性。患者7岁时因双腿马蹄内翻（主要是左腿）而出现膝关节紊乱。她的头不由自主地转向右侧，下午情况更加严重。 18岁时，她发现由于姿势性震颤，双手变得笨拙。开始左旋多巴治疗后，她的症状得到完全控制。
.0009 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、IVS2、G-C、+1
Tamaru 等人患有 DYT5（128230） 的 23 岁男性及其无症状的母亲（1998） 在 GCH1 内含子 2 的 5 素数末端发现了 G-C 颠倒的杂合性，导致外显子 1 跳到外显子 3。该男子首先注意到右脚的屈曲反转，特别是在下午， 10岁。 5年内肌张力障碍逐渐进展至四肢，但下肢更为明显。 22岁时，他的左手和左腿表现出明显的肌张力障碍姿势以及脊柱侧凸。他用脚趾走路，斜颈向左，左臂处于弯曲位置。开始左旋多巴治疗后，他的症状明显改善。
.0010 肌张力障碍，多巴反应性，伴或不伴高苯丙氨酸血症，常染色体隐性遗传
GCH1，1-BP DEL，351A
Furukawa 等人在一名患有多巴反应性肌张力障碍的 6 岁女孩中（参见 233910）（1998） 在 GCH1 基因的外显子 2 中发现了 1 bp 的缺失。她的母亲、外祖母和曾祖母都患有伴有昼夜变化的进行性肌张力障碍，也携带着相同的缺失。只有运动迟缓的先证者是额外突变的复合杂合子，即外显子 6 中的 T-C 转变，导致 met221 到 thr 替换（600225.0011），这是她从无症状父亲那里继承的。先证者对四氢生物蝶呤和左旋多巴的治疗有反应。
.0011 肌张力障碍，多巴反应性，伴或不伴高苯丙氨酸血症，常染色体隐性遗传
GCH1、MET221THR
参见 600225.0010 和 Furukawa 等人（1998）。
.0012 肌张力障碍，多巴反应性，伴或不伴高苯丙氨酸血症，常染色体隐性遗传
GCH1、GLY108ASP
在一名患有多巴反应性肌张力障碍的 17 岁男性中（参见 233910）Furukawa 等人（1998） 在 GCH1 基因的外显子 1 中发现了一个新的 G-A 转变，导致了 gly108 到 asp（G108D） 的取代，这是从他无症状的父亲那里继承的，但父亲没有接受检查。该患者是 GCH1 基因额外突变的复合杂合子，即第 6 号外显子中的 A-G 转变，导致 lys224 到 arg（K224R） 取代（600225.0013），这是他从无症状母亲那里遗传的。男孩直到 4 岁才能走路，此时除了轻度构音障碍外，语言正常。在4岁到6岁之间，患者先前获得的运动和言语功能恶化，随后他只能坐在轮椅上并变得哑巴。
.0013 肌张力障碍，多巴响应
肌张力障碍，多巴反应性，伴或不伴高苯丙氨酸血症，常染色体隐性遗传，包括
GCH1，LYS224ARG
参见 600225.0012 和 Furukawa 等人（1998）。
莱乌齐等人（2002） 报道了一个意大利近亲家庭，其中 3 代有 5 名成员患有不同严重程度的多巴反应性肌张力障碍（128230），具有肌阵挛肌张力障碍综合征的特征（参见例如 159900）。受影响最严重的个体是先证者，他是堂兄弟姐妹的儿子，他从 3 岁时开始出现上肢、下肢、躯干和面部进行性肌阵挛性抽动。他还表现出上肢和颈部轻度肌张力障碍姿势、轻度运动迟缓和缺乏面部表情。血液催乳素升高，脑脊液高香草酸（HVA）、5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）和生物蝶呤降低。 L-DOPA 治疗取得了显着的改善。在接受测试的 4 名受影响成员中，包括先证者、Leuzzi 等人（2002） 鉴定出 GCH1 基因中的杂合 671A-G 错义突变，导致 lys224 到 arg（L224R） 取代。
.0014 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、ALA196SER
斯坦伯格等人（1999） 报道了一名 49 岁男性，有 3 年多巴反应性肌张力障碍病史（128230），主要表现为口下颌肌张力障碍，涉及舌头和嘴唇的不自主运动，运动时加重。当患者用左手写字时，右手也表现出微妙的异常姿势。左下颌肌张力障碍对左旋多巴和苄丝肼治疗有部分反应。该患者的家族史显示没有明显的肌张力障碍病例，尽管据报道他的父亲在儿童时期有异常的面部运动，并在青春期消失。通过 DNA 分析，Steinberger 等人（1999） 在 GCH1 基因的外显子 5 中发现了一个新的 586G-T 颠换，导致 ala196 到丝氨酸（A196S） 的取代。他们还发现了同义突变，即第 5 号外显子中的 582G-A 转变，与假定的致病突变位于同一染色体上。
.0015 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、ILE135LYS
在一个有 4 名兄弟姐妹的法国家庭中，患有青少年发病的多巴反应性肌张力障碍和同时或迟发性帕金森病（128230），Brique 等人（1999） 在 GCH1 基因的外显子 2 中发现了 A-T 颠换的杂合性，导致 ile135 到 lys（I135K） 的取代。
.0016 肌张力障碍，多巴反应性，伴或不伴高苯丙氨酸血症，常染色体隐性遗传
GCH1、ARG249SER
胡等人（1999） 描述了一名女孩，她从 2 岁零 8 个月开始患有进行性多巴反应性肌张力障碍，并伴有昼间波动（见 233910）。没有这种疾病的家族史。血浆苯丙氨酸正常。遗传分析发现 GCH1 基因中存在纯合 747C-G 颠换，导致 arg249 变为 Ser（R249S）取代。患者的细胞具有较低但可测量的酶活性，与多巴反应性肌张力障碍相一致。 Arginine-249 位于蛋白质的 C 末端，催化位点之外。大肠杆菌表达的重组R249S突变蛋白具有正常的酶活性和动力学。然而，在转染的真核细胞中，R249S突变蛋白的表达水平低于野生型蛋白。因此，Hwu 等人（1999）怀疑R249S是一种不稳定突变。父母双方都是突变杂合子，在患者中只能发现突变克隆，而在父母中发现了突变型和野生型形式。
.0017 高苯丙氨酸血症，BH4 缺乏，B
GCH1、MET211ILE
Ichinose 等人在一名因 GCH1 缺乏（HPABH4B；233910）而患有 BH4 依赖性高苯丙氨酸血症的男性婴儿中（1995）和布劳等人（1995） 鉴定了 GCH1 基因中的纯合 G 到 A 转变，导致 met211 到 ile（M211I） 取代。大肠杆菌体外功能表达研究表明，突变蛋白缺乏酶活性。患者出现进行性神经系统症状，包括肌张力减退和运动不协调。
.0018 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、GLN48TER
Hong 等人在患有多巴反应性肌张力障碍（128230） 的韩国家庭成员中（2001） 在 GCH1 基因的外显子 1 中发现了一个杂合的 142C-T 转变，导致无义突变（gln48-to-ter；Q48X）。两个姐妹和她们的 3 个孩子受到影响并携带这种突变。 5 名有症状亲属中，1 名男性的表达较轻；该家族另一个分支的 3 名个体携带该突变，但没有症状。
.0019 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、IVS5、G-A、+1
Skrygan 等人在患有多巴反应性肌张力障碍（128230） 的个体中（2001） 确定了 IVS5+1 处的 G-A 转变。该家庭有 3 名成员携带这种突变，这种突变从父亲遗传给了女儿和儿子，但只有 1 人出现症状。 mRNA 检查显示，与对照相比，外显子 5 发生跳跃，导致培养的成纤维细胞中的酶活性降低至 4% 至 17%。儿子3岁时出现症状，并用左旋多巴/卡比多巴成功治疗。 20 年后，这种疗法终止，在接下来的 6 年内他没有出现任何症状。随着运动活动的增加，症状再次出现，并重新开始治疗。
.0020 高苯丙氨酸血症，BH4 缺乏，B
GCH1、ARG184HIS
在一名因 GTP 环化水解酶 I 缺乏而患有 BH4 依赖性高苯丙氨酸血症的女孩中（233910），Ichinose 等人（1995） 鉴定出 GCH1 基因中的纯合 G-A 变化，导致 arg184 到 his（R184H） 取代。功能表达研究表明，该突变导致酶活性丧失。她在出生第一周就出现了喂养问题、吸吮不良和肌张力差，后来表现出发育迟缓。到 2 岁时，孩子无法行走并出现癫痫和舞蹈手足徐动症。尿蝶呤显示新蝶呤和生物蝶呤严重缺乏。她10岁时去世。
.0021 肌张力障碍，多巴响应
GCH1、DEL
Steinberger 等人在患有 DRD（128230） 的 2 代家庭的 3 名受影响成员中（2007） 鉴定出 GCH1 基因的杂合性完全缺失。研究结果表明，该表型是由单倍体不足而不是显性负效应引起的。
.0022 肌张力障碍，多巴反应性，伴或不伴高苯丙氨酸血症，常染色体隐性遗传
GCH1、PRO199ALA
Nardocci 等人在出生后几个月内出现锥体外系特征的同卵双胞胎女孩中（2003） 在 GCH1 基因的外显子 5 中发现了纯合的 595C-G 颠换，导致 pro199-to-ala（P199A） 取代。一名女孩还患有长期全身性肌张力障碍性痉挛，伴有角弓反张、下肢过度伸展和手臂过度旋前，也有昼夜波动。认知发展正常。实验室结果正常，两人均未出现高苯丙氨酸血症。左旋多巴治疗带来了显着的临床改善，两人在 15 岁时的神经系统检查几乎正常，除了轻微的反射亢进和低于正常的智商。父母双方都没有任何迹象或症状表明 GCH1 缺乏，患者成纤维细胞 GCH1 活性为对照值的 8% 至 9%。纳尔多奇等人（2003） 将这一发现解释为扩大了与隐性 GCH1 突变相关的临床表型，将新生儿出现运动障碍但不伴有高苯丙氨酸血症的患者纳入其中（参见 233910）。
Garavaglia 等人通过酵母的体外功能表达研究（2004） 发现 P199A 突变酶的活性降低，并且在较高温度下进一步降低。
