谷氨酸受体，代谢型，1； GRM1

MGLUR1
GRM1-α； GRM1A
MGLUR1-α； MGLUR1A

HGNC 批准的基因符号：GRM1

细胞遗传学位置：6q24.3 基因组坐标（GRCh38）：6:146,027,707-146,437,601（来自 NCBI）

▼ 说明

谷氨酸受体分为 2 类：离子型谷氨酸受体（iGluR） 和代谢型谷氨酸受体（mGluR）。 iGluR 由 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA） 受体和非 NMDA 受体组成。非 NMDA 受体进一步分为 2 组：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（例如 GRIA1；138248）和红藻氨酸受体（例如 GRIK1；138245）。 mGluR 根据激动剂选择性、与不同效应系统的偶联以及序列同源性分为 3 组。 I 组包括 mGluR1 和 mGluR5（GRM5; 604102），它们与肌醇磷脂代谢相关。第 II 组，包括 mGluR2（GRM2；604099） 和 mGluR3（GRM3；601115），第 III 组，包括 mGluR4（GRM4；604100）、mGluR6（GRM6；604096）、mGluR7（GRM7；604101） 和 mGluR8（GRM8） ；601116），与腺苷酸环化酶活性负耦合。每个 mGluR 都拥有一个大的胞外结构域（Stephan 等人（1996） 和 Makoff 等人（1997） 总结）。

▼ 克隆与表达

斯蒂芬等人（1996） 从人小脑 cDNA 文库中分离出 mGluR1 的 2 个剪接变体。 3.3-kb 和 5.6-kb 克隆分别编码 mGluR1-β 和 mGluR1-α。 mGluR1-α 蛋白含有 1,194 个氨基酸。 Northern 印迹分析检测到 7 kb mGluR1-α mRNA 在小脑中表达最高，其次是大脑皮层、丘脑、丘脑底核和杏仁核。在海马、黑质、尾状核和壳核中检测到较低水平，在脊髓或胼胝体中检测到很少或没有检测到 mGluR1-α mRNA。

马科夫等人（1997） 从小脑 cDNA 文库克隆了一种新的人类 MGLUR1 剪接变体 MGLUR1g。 4 个 MGLUR1 剪接变体 MGLUR1a、MGLUR1b、MGLUR1d 和 MGLUR1g 分别编码 1,195、906、908 和 887 个氨基酸的蛋白质。 4 个 MGLUR1 同工型的前 886 个氨基酸是相同的，后面是独特的序列。使用非特异性 MGLUR1 探针进行 Northern 印迹分析，在除脊髓外的所有大脑区域中检测到约 7.5 kb 的主要转录物，以及小脑中的 4 kb 转录物。 MGLUR1g 特异性探针仅在小脑中检测到 4 kb 信号。使用 MGLUR1g 特异性探针进行的 RNA 点印迹分析显示在肾脏和小脑中表达，使用非特异性 MGLUR1 探针进行的分析显示在肾脏以及除脊髓外检查的所有成人和胎儿大脑区域中表达。人小脑的原位杂交仅在颗粒细胞中检测到 MGLUR1g，而 MGLUR1a/MGLUR1b 探针在颗粒细胞、浦肯野细胞和篮子细胞中显示表达。

通过数据库分析，Bjarnadottir 等人（2005） 在小鼠和鱼中鉴定了 GRM1 直系同源物。推导的小鼠蛋白质含有1200个氨基酸。

Diering 等人利用小鼠的生物化学、蛋白质组学和成像技术（2017） 发现在睡眠期间，突触的组成和信号传导会发生广泛的变化，包括通过突触 AMPA 型谷氨酸受体的去除和去磷酸化来削弱突触。这些变化分别由立即早期基因 Homer1a（604798） 和 I 类代谢型谷氨酸受体 mGluR1 和 mGluR5（604102） 的信号驱动。 Homer1a 分别通过促进唤醒和促进睡眠的神经调节剂去甲肾上腺素和腺苷，充当唤醒和睡眠需求的分子整合剂。迪林等人（2017）得出的结论是，他们的数据表明，稳态缩小（突触可塑性的一种整体形式）在睡眠期间活跃，可以重塑突触并参与情境记忆的巩固。

▼ 基因结构

比亚纳多蒂尔等人（2005）确定GRM1基因含有8个外显子。

▼ 测绘

通过体细胞杂交，Stephan 等人。 Ganesh 等（1996） 将人类 mGluR1 基因对应到 6 号染色体（2000） 通过荧光原位杂交将 GRM1 基因定位到 6q24。

比亚纳多蒂尔等人（2005） 将小鼠 Grm1 基因定位到 10 号染色体。

▼ 生化特征

晶体结构

国岛等人（2000） 确定了 mGluR1 胞外配体结合区的 3 种不同晶体结构：与谷氨酸的复合物和 2 种未配体的形式。所有形式均显示二硫键连接的同二聚体，其活性和静止构象通过二聚体界面通过堆积的α螺旋结构进行调节。二聚体中4个结构域的运动可能会影响跨膜区和细胞内区的分离，从而激活受体。

吴等人（2014） 以 2.8 埃的分辨率确定了与负变构调节剂 FITM 结合的 GRM1 7 次跨膜结构域的结构。调节剂结合位点与 A 类 G 蛋白偶联受体（GPCR） 的正位结合位点部分重叠，但比大多数其他 GPCR 受到更多限制。吴等人（2014）观察到由胆固醇介导的平行7跨膜结构域二聚体，这表明谷氨酸与胞外结构域相互作用引发的信号传导可能是通过全长受体二聚体内的7跨膜结构域相互作用介导的。晶体学、结构-活性关系、诱变和全长二聚体建模的结合提供了关于 C 类 GPCR 的变构调节和激活机制的见解。

▼ 基因功能

冈本等人（1998） 在杆状病毒系统的昆虫细胞中表达 mGlur1-α（mGluR1A）。他们分离出一种可溶性 mGluR，它仅编码胞外结构域并保留与全长受体相似的配体结合特征。他们的观察表明，mGluR 中的配体结合事件可以从膜结构域解离。

西勒维斯·斯密特等人（2000） 证明，针对 mGluR1A 的自身抗体是导致 2 名患者出现严重副肿瘤性小脑共济失调的原因。两名患者在霍奇金病缓解期间出现了这种疾病（236000）。其中一名青少年，在症状缓解两年后出现躯干共济失调、意向性震颤和步态共济失调。该患者在接受血浆置换、口服泼尼松和 2 个疗程静脉注射免疫球蛋白治疗后，临床症状有所改善，脑脊液中细胞减少。 Sillevis Smitt 等人报告的第二位患者（2000） 四十多岁了，除了成功治疗霍奇金病外，还患有需要血液透析多年的多囊肾病。该患者的治疗不太成功，可能是因为延迟开始。

G 蛋白偶联受体（GPCR） 通过激活 G 蛋白将信号从细胞外递质转导到细胞内部。这些受体的突变和过度表达表明，即使在没有激动剂的情况下，它们也可以达到活性状态，这是其非活性和活性构象之间平衡自然转变的结果。当谷氨酸 GPCR（代谢型谷氨酸受体 mGluR1a 和 mGluR5）在异源细胞中过度表达时，已观察到这种不依赖于激动剂的（组成型）活性。安戈等人（2001） 证明在神经元中，这些受体的组成活性是由荷马蛋白（例如 604798） 控制的，荷马蛋白直接与受体结合。羧基末端细胞内结构域。通过诱变或反义策略或内源性 Homer1a 的表达破坏这种相互作用，会诱导 mGluR1a 或 mGluR5 的组成型活性。安戈等人（2001） 得出结论，这些谷氨酸 GPCR 可以直接被细胞内蛋白以及激动剂激活。

I 组 mGluR 的一个突出作用是保护神经元免于细胞凋亡（Copani 等，1995；Maese 等，2000）。 Rong 等人在大鼠中进行了免疫沉淀研究（2003） 发现 PI3 激酶增强子 PIKE-L（605476） 与 Homer-1C 结合，Homer-1C 是一种定位于突触后密度的接头蛋白。 mGluR5 的激活增强了 mGluRI-Homer-PIKE-L 复合物的形成，从而激活 PI3K 活性并防止培养的神经元凋亡。

金等人（2003） 报道 mGluR1 诱发的慢兴奋性突触后电导（EPSC） 由 TRPC1（602343） 阳离子通道介导。 TRPC1 在小脑平行纤维浦肯野细胞突触的突触周围区域表达，并与 mGluR1 物理相关。干扰 TRPC1 的操作会阻断浦肯野细胞中 mGluR1 诱发的缓慢 EPSC；然而，AMPA 型谷氨酸受体介导的快速传输不受影响。金等人（2003） 进一步证明，mGluR1 和 TRPC1 在异源系统中的共表达重建了 mGluR1 诱发的电导，与浦肯野细胞中的缓慢 EPSC 非常相似。

▼ 分子遗传学

奥尔蒂斯等人（2007） 分析了总共 464 名黑色素瘤患者和 561 名对照者的 GRM1 基因中的 3 个 SNP，发现 rs362962 的 C 等位基因仅在阳光照射水平较低且肿瘤位于不常暴露的皮肤区域的患者中与黑色素瘤相关。阳光照射，如躯干和四肢。作者提出，rs362962 的 C 等位基因可能是与阳光照射无关的特定类型黑色素瘤的易感因素。

脊髓小脑共济失调 13，常染色体隐性遗传

Guergueltcheva 等人在来自 5 个保加利亚家庭的 10 名受影响个体中发现了罗马碗制造商吉普赛血统，患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 13（SCAR13; 614831）（2012） 鉴定了 GRM1 基因中的纯合突变（604473.0001）。该始祖突变是通过连锁分析和外显子组测序鉴定的。 GRM1基因编码一种代谢型谷氨酸受体，该受体在小脑浦肯野细胞中高表达，在小脑发育和突触可塑性中发挥重要作用。 SCAR13 表型的特点是从婴儿期开始精神运动发育迟缓。受影响的个体表现出轻度至重度智力低下，言语能力差或缺失，以及步态和姿势共济失调和反射亢进。大多数人还存在眼球运动异常。脑部 MRI 显示小脑萎缩和脑室扩大。格尔格尔切娃等人（2012） 指出，几种缺乏 GluR1 的动物模型表现出类似的神经系统异常（参见动物模型）。

达瓦尔尼亚等人（2015） 在 3 名近亲父母出生的伊朗同胞的 GRM1 基因中发现了纯合错义突变（L454F; 604473.0005），携带 SCAR13。该突变通过自合性作图和全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。该突变与该疾病在家族中分离，并且在 100 个种族匹配的对照中未发现。

卡贝等人（2019） 在一名 6 岁突尼斯男孩的 GRM1 基因中发现了一个纯合无义突变（R297X; 604473.0006），该男孩是近亲父母所生，患有 SCAR13。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母的突变是杂合的。

脊髓小脑共济失调 44，常染色体显性遗传

Watson 等人在 2 个不相关的家族（家族 1 和家族 2）的受影响成员中发现了成年发病的常染色体显性脊髓小脑共济失调 44（SCA44；617691）（2017） 鉴定了 GRM1 基因中的杂合错义突变（分别为 Y792C，604473.0002 和 Y262C，604473.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。体外功能表达研究表明，这两种突变都会导致过度 mGluR1 信号传导的功能获得。沃森等人（2017） 表明这会导致钙水平升高和神经元兴奋毒性，从而对小脑浦肯野细胞产生不利影响。一名来自无关家庭的女孩较早发病，患有更严重的神经系统疾病，其 GRM1 基因携带新杂合截短突变（604473.0004）。体外研究表明，这种突变导致功能丧失，并具有显性失活效应。动物模型显示，mGluR1 功能丧失会导致小脑和其他大脑区域的发育和功能缺陷。

▼ 动物模型

相叶等人（1994） 通过定向破坏产生了 GluR1 缺陷的小鼠品系。突变小鼠的海马体大体解剖结构、海马 CA1 区的兴奋性突触传递、长期抑制和短期增强均明显正常。相比之下，长期增强作用大大降低，并且在特定情境的联想学习中观察到中等程度的损害。相叶等人（1994） 提出 GluR1 不“一致”；在长期增强作用的产生中，而是调节可塑性过程，从而影响特定情境的联想学习。相叶等人（1994） 发现 GluR1 突变小鼠能够存活，但表现出特征性的小脑症状，例如共济失调步态和意向性震颤。小脑的解剖结构没有受到明显的干扰。从平行纤维到浦肯野细胞以及从攀爬纤维到浦肯野细胞的兴奋性突触传递似乎是有功能的，并且浦肯野细胞的电压门控钙通道是正常的。平行纤维和攀爬纤维突触均对配对刺激表现出正常的短期突触可塑性。与此形成鲜明对比的是，长期抑郁症明显存在缺陷，条件性眨眼反应也受到损害。相叶等人（1994） 得出结论，GluR1 是诱发长期抑郁症所必需的。

康奎特等人（1994） 通过定向破坏孤立产生了 GluR1 缺陷小鼠。他们的 GluR1 -/- 小鼠有严重的运动协调和空间学习缺陷。他们的小脑或海马没有表现出总体解剖学或基本电生理异常，但显示出小脑长期抑制和海马苔藓纤维长期增强受损。康奎特等人（1994） 认为 GluR1 缺陷小鼠应该成为研究突触可塑性的有价值的模型。

一濑等人（2000） 将浦肯野细胞特异性 L7 启动子控制下的 GluR1-α 转基因引入 GluR1 -/- 小鼠中。这些救援小鼠表现出正常的小脑长期抑制和多攀爬纤维神经支配的退化，GluR1 -/- 小鼠的活动明显受损。这种转基因以剂量依赖的方式挽救了受损的运动协调性。一濑等人（2000） 提出浦肯野细胞中的 GluR1 是小脑正常突触形成、突触可塑性和运动控制的关键分子。

波洛克等人（2003） 描述了一种转基因插入小鼠突变体 TG3，该突变体易于产生多种黑色素瘤。他们发现转基因多次串联插入 Grm1 基因的内含子 3，同时删除了 70 kb 的内含子序列。为了评估这种插入对转录调控的影响，他们分析了 TG3 小鼠黑色素瘤中 Grm1 和 2 侧翼基因的异常表达。仅 Grm1 显示异常表达。 Grm1 在 TG3 小鼠的黑色素瘤中异位表达，但在正常小鼠黑色素细胞中不表达。 Grm1 与黑素细胞瘤形成的关系通过对另一个转基因系的研究得到证实，该转基因系的 Grm1 表达由多巴色素互变异构酶（191275） 启动子驱动。该系也易患黑色素瘤。 Pollock 等人在许多人类黑色素瘤活检和细胞系中进行了研究，但在良性痣和黑色素细胞中则没有（2003）检测到GRM1的表达。这是第一项涉及肿瘤发生中代谢型谷氨酸信号传导的研究。

萨克斯等人（2007） 指出，共济失调小鼠的反冲摆动（rcw） 系列突变体是自发出现的，其特征是在出生后第 16 天即可观察到早发性、非进行性共济失调步态。突变体动物具有正常的寿命，并且没有表现出明显的组织学异常。 Sachs 等人使用互补测试（2007） 表明 rcw 突变和另一个具有相似表型的 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU） 诱导的突变体与 Grm1 的敲除突变体是等位基因。他们在这些突变小鼠的 Grm1 基因中发现了外显子 4 和 3 错义突变的重复。所有突变都发生在 Grm1 的配体结合区域内，并改变了保守氨基酸。在最初的 rcw 突变体中，Grm1 得到表达，并且该蛋白正确定位于小脑皮质的分子层。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 13
GRM1、3-BP DEL、NT2652 和 IVS8DS、T-G、+2

Guergueltcheva 等人在来自 5 个保加利亚家庭的 10 名受影响个体中发现了罗马碗制造商吉普赛血统，患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 13（SCAR13; 614831）（2012） 发现了 GRM1 基因中的纯合突变。该突变等位基因包含 2 个串联突变：外显子 8 3-prime 末端的 3-bp 缺失（2652_2654del），以及内含子 8 的 T 至 G 颠换（2660+2T-G）。预计 3-bp 删除会导致蛋白质胞质尾部密码子 asn885 的删除，但它也可能会产生一个新的剪接位点，导致过早终止。 2660+2T-G 突变导致替代转录本的产生。一种会跳过外显子8，导致缺乏7次跨膜结构域，相当于缺乏功能性受体，另一种会产生多种C端蛋白质序列，其中没有一个与正常的细胞内尾部相对应。以内含子 8 结尾的转录本将导致截短的蛋白质几乎缺失整个细胞内尾部。这种复杂的突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 8,821 名对照者中并未发现。然而，在来自 Roma Bowlmaker 组的 2 名对照个体（2.5%）中发现了杂合状态的突变。该表型的特点是从婴儿期开始精神运动发育迟缓。受影响的个体表现出轻度至重度智力低下，言语能力差或缺失，以及步态和姿势共济失调和反射亢进。大多数人还存在眼球运动异常。脑部 MRI 显示小脑萎缩和脑室扩大。

.0002 脊髓小脑性共济失调 44
GRM1、TYR792CYS

Watson 等人在患有常染色体显性遗传脊髓小脑共济失调 44（SCA44；617691） 的 3 代家族（家族 1）的 3 名受影响成员中（2017） 在 GRM1 基因中鉴定出一个杂合的 c.2375A-G 转变（c.2375A-G, NM_001278064.1），导致跨膜螺旋 6 中 tyr792 到 cys（Y792C） 取代。该突变为通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实，在 ExAC 数据库中未发现。 HEK293FT 细胞的体外功能表达研究表明，该突变不会影响 mGluR1 在质膜上的聚集，但会导致转录激活增加和过度的 mGluR1 信号传导，这与功能获得效应一致。

.0003 脊髓小脑性共济失调 44
GRM1、TYR262CYS

Watson 等人在患有常染色体显性遗传脊髓小脑共济失调 44（SCA44; 617691） 的 3 代家族（家族 2）的 4 名受影响成员中（2017） 鉴定了 GRM1 基因中的杂合 c.785A-G 转换（785A-G, NM_001278064.1），导致胞外配体结合结构域中的 tyr262-to-cys（Y262C） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 数据库中并未发现。 HEK293FT 细胞的体外功能表达研究表明，该突变不会影响 mGluR1 在质膜上的聚集，但会导致转录激活增加和过度的 mGluR1 信号传导，这与功能获得效应一致。

.0004 脊髓小脑性共济失调 44
GRM1、1-BP DUP、NT3165

在一名患有早发性常染色体显性脊髓小脑共济失调 44（SCA44; 617691） 的女孩（家庭 3）中，Watson 等人（2017） 在 GRM1 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.3165dup, NM_001278064.1），导致 C 端结构域发生移码和提前终止（Gly1056ArgfsTer49）。该突变是通过靶向测序发现并经桑格测序证实的，在ExAC数据库中并未发现。发生在最后一个外显子的突变预计会逃脱无义介导的 mRNA 衰变，从而产生截短的蛋白质。将突变转染到 HeLa 细胞中导致检测到截短的蛋白质，但未检查患者细胞。 HEK293FT 细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致质膜上 mGluR1-Homer2b（604799） 簇的完全消除。该突变的过度表达还与激活的 mGluR1 磷酸化下游靶标水平降低有关。与野生型相比，突变型受体的转录活性降低，这表明它会引起显性失活效应，导致受体功能丧失并随后破坏下游信号传导事件。

.0005 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 13
GRM1，LEU454PHE

Davarniya 等人在 3 名患有常染色体隐性脊髓小脑共济失调 13（SCAR13; 614831） 的伊朗同胞（家族 9000105）中（2015） 鉴定了 GRM1 基因中的纯合 c.1360C-T 转换（c.1360C-T，NM_001114329），导致配体结合域的保守区域中 leu454 至 phe（L454F） 取代。该突变通过自合性作图和全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母的突变是杂合的。 100 个种族匹配的对照中不存在这种突变。分子模型表明 L454F 突变会导致蛋白质折叠问题。

.0006 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 13
GRM1、ARG297TER

Cabet 等人发现，一名近亲父母所生的 6 岁突尼斯男孩患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调 13（SCAR13；614831）（2019） 在 GRM1 基因的外显子 2 中鉴定出纯合 c.889C-T 转换（c.889C-T，NM_001278064），导致配体结合的保守区域中的 arg297-to-ter（R297X） 取代领域。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母的突变是杂合的。 gnomAD 数据库中不存在该变体。