沙什-佩纳综合征; SHAPNS

有证据表明 Shashi-Pena 综合征（SHAPNS） 是由染色体 2p23 上的 ASXL2 基因（612991） 杂合突变引起的。

▼ 说明

Shashi-Pena 综合征是一种神经发育综合征，其特征为精神运动发育迟缓、不同程度的智力障碍、肌张力减退、面部畸形以及一些不寻常的特征，包括头围增大、眉间痣和深手掌折痕。一些患者还可能患有房间隔缺损、阵发性低血糖、骨密度变化和/或癫痫发作（Shashi 等人，2016 年总结）。

▼ 临床特征

沙什等人（2016） 报道了 6 名无关的患者，年龄从 11 个月到 31 岁不等，患有类似的综合症。所有人都从婴儿期早期就出现了不同程度的发育迟缓，其主要特征是行走迟缓、言语迟缓和不良、肌张力低下以及注意力困难和自闭症等行为问题。智力障碍处于边缘/轻度至重度。许多患者在出生后不久就出现喂养困难。所有人都患有巨头畸形，其中 3 人出生时头颅较大。常见的畸形特征包括距离过远、拱形眉毛、突出的眼睛或突眼、下垂、内眦赘皮、宽鼻尖、长脸、后颌、低位后旋耳和眉间痣。两名患者身体其他部位有毛细血管畸形，四名患者手掌有较深的皱纹。其他更多变的特征包括心脏房间隔缺损（3 例）、阵发性低血糖（3 例）和骨骼异常，包括脊柱后凸、脊柱侧凸、骨龄提前、骨矿物质密度降低和骨折增加。 3 名患者在儿童早期出现热性惊厥，1 名患者在 21 岁时出现全身性癫痫。脑成像显示 5 名患者的轴外脑间隙增大、脑室扩大和白质体积减少，但最年长的患者正常。沙什等人（2016） 指出与 Bohring-Opitz 综合征（BOPS; 605039） 和 Bainbridge-Ropers 综合征（BRPS; 615485） 的表型相似性，这分别是由 ASXL1（612990） 和 ASXL3（615115） 基因突变引起的。

▼ 细胞遗传学

王等人（2021） 使用纳米孔长读长测序和 RNAseq 研究了一个家庭，其中一名 6 岁女孩具有 Shashi-Pena 综合征的特征，但染色体微阵列和全外显子组测序结果为阴性。核型分析发现了平衡易位 t（2;11）（p23;q23），长读长测序发现与患者及其携带者父亲和祖母 ASXL2 基因中的易位和倒位相对应的读长。桑格测序总共鉴定并确认了 3 个断点。 RNAseq 发现所有 3 名患者的 ASXL2 表达均降低。

▼ 分子遗传学

Shashi 等人在 6 名无关的 SHAPNS 患者中进行了研究（2016） 在 ASXL2 基因中发现了 6 个不同的从头杂合截短突变（612991.0001-612991.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。对 3 名患者细胞的分析表明，突变转录本得到了表达，并且不受无义介导的 mRNA 衰减的影响，这为显性负效应而不是单倍体不足提供了支持。没有进行额外的功能研究。这些患者是从几个神经发育障碍患者的大队列中确定的，总共有 12,030 人：统计分析表明，这 6 个从头截短突变在该组中偶然发生的概率很小（1.47 x 10（-10）） 。对 ExAC 浏览器的检查发现了 6 种不同的杂合假定功能丧失 ASXL2 变体，这比预期要少，表明 ASXL2 对功能丧失变体高度不耐受。

▼ 动物模型

巴斯金德等人（2009） 发现 Asxl2 缺失小鼠体重减轻、骨骼和脊椎异常、心脏功能障碍、先天性心脏畸形、心脏扩大和过早死亡。 Asxl2 在小鼠胚胎的大脑中也普遍表达。

伊泽等人（2015） 发现小鼠体内的 Asxl2 调节骨骼、脂质和葡萄糖稳态。 Asxl2缺失小鼠出现骨石症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和脂肪营养不良。细胞研究表明 Asxl2 与 Pparg（601487） 和 Rank（603499） 相互作用来调节下游信号通路。