赖氨酸脱甲基酶5B； KDM5B
赖氨酸特异性脱甲基酶 5B
Jumonji、AT-RICH 互动域 1B； JARID1B
推定的 DNA/染色质结合基序 1
PUT1
PLU1
视网膜母细胞瘤结合蛋白 2，同源物 1A； RBBP2H1A
HGNC 批准的基因符号：KDM5B
细胞遗传学位置：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:202,724,495-202,808,421（来自 NCBI）
▼ 说明
组蛋白 H3（参见 602810）lys4（H3K4） 的甲基化是参与基因激活的重要表观遗传修饰。 H3K4 二甲基化和三甲基化（分别为 H3K4me2 和 H3K4me3）残基标记活跃转录基因的转录起始位点，而高水平的 H3K4 单甲基化（H3K4me1） 与增强子序列相关。包含 JmjC 结构域的 KDM5 家族成员（包括 KDM5B）是 H3K4me2 和 H3K4me3 的去甲基化酶，会导致基因抑制（Shao 等人总结，2014）。
▼ 克隆与表达
ERBB2（164870） 的过度表达与乳腺癌的不良预后相关。过度表达的 ERBB2 似乎不是作为异二聚体受体发挥作用，而是作为组成型信号传导、自磷酸化同二聚体。为了分离出其表达受 ERBB2 信号传导可逆调节的同二聚体基因，Lu 等人（1999） 使用下调其磷酸化的抗体（4D5） 处理过表达 ERBB2 的乳腺上皮细胞系。他们利用分离的部分 cDNA 筛选胎儿脑和乳腺癌细胞系 cDNA 文库，孤立出全长 cDNA，并将其命名为 PLU1。 PLU1 编码推导的 1,544 个氨基酸的蛋白质，其中包含 3 个富含半胱氨酸的锌结合 PHD/LAP 结构域（果蝇死亡林格（dri） 基因中也存在的 DNA 结合结构域）、5 个假定的核定位信号和其他保守信号功能未知的区域。 Northern印迹分析显示，PLU1转录物在非恶性乳腺细胞系和结肠癌细胞系中低水平表达，但在乳腺癌细胞系中高水平表达。用 4D5 处理后，转化乳腺细胞系中的高表达降低。原位杂交分析在原发性乳腺癌的侵袭性成分中检测到强表达，但在良性成分中没有检测到。 Northern 印迹分析检测到正常睾丸中的 mRNA 水平较高，而胎盘、卵巢和扁桃体中的 mRNA 水平较低。原位杂交分析证明在支持细胞中表达。蛋白质印迹、免疫组织化学和共聚焦显微镜分析确定 PLU1 在细胞核中表达为 170 kD 蛋白。无法获得永久的 PLU1 转染子，这表明 PLU1 的过度表达可能与细胞活力不相容。
卡舒巴等人（2000）使用NotI连接克隆作为探针分离了视网膜母细胞瘤结合蛋白家族的一个新的推定成员，他们将其命名为视网膜母细胞瘤结合蛋白2同源物1A（RBBP2H1A）。他们发现最大开放解读码组编码推导的 1,681 个氨基酸的蛋白质，其中包含 3 个 DNA 结合锌指结构域和 2 个二分核定位信号。除了额外的 137 个氨基酸外，该蛋白质与 PLU1 相同。 RBBP2H1A 蛋白与 RBBP2（180202） 具有 56% 的整体氨基酸序列同一性，在 RB（614041） 肿瘤抑制调节中发挥重要作用。 Northern 印迹分析显示，在所有测试的组织中均表达约 6 kb 和 7 kb 的转录物，但组织之间的表达水平差异很大。在睾丸中检测到表达水平最高，在骨骼肌中检测到表达水平最低。在肾细胞癌活检或细胞系中未检测到表达。
通过生物信息学分析，Xiang 等人（2007） 将全长 JARID1B 鉴定为组蛋白赖氨酸脱甲基酶。它具有一个 N 端 JmjN 结构域，随后是一个 ARID 结构域、一个 PHD 结构域、一个 JmjC 结构域、一个锌指和 2 个 C 端 PHD 结构域。
▼ 基因功能
通过生物信息学和生化分析，Xiang 等人（2007） 将 JARID1B 鉴定为 H3K4 去甲基酶。 JARID1B 在 HeLa 细胞中的过度表达导致三甲基、二甲基和单甲基 H3K4 丢失，但不会改变 H3K9 或 H3K36 的甲基化状态。体外生化实验证实JARID1B直接催化去甲基化。酶活性需要 JARID1B 的 JmjC 结构域，并使用 Fe（II） 和 α-酮戊二酸作为辅助因子。与良性前列腺增生相比，前列腺癌组织中 JARID1B 的表达上调。 JARID1B 与雄激素受体（AR; 313700） 相关，并在报告基因检测中调节其转录活性。
邵等人（2014） 检查了小鼠卵母细胞和植入前胚胎中 H3K4me 及其关键调节因子的变化。他们观察到 H3K4me2 和 H3K4me3 水平在 1 至 2 细胞阶段增加，对应胚胎基因组激活时期。 H3K4me2 水平在 4 细胞阶段急剧下降，并保持较低水平直至囊胚阶段。相比之下，H3K4me3 水平在 4 细胞胚胎中短暂下降，但在囊胚中稳步上升至峰值。定量实时 PCR 和免疫荧光分析表明，胚胎基因组激活期间 H3K4me2 的高水平与其甲基转移酶 Ash2l（604782） 的峰值表达一致，并且随之而来的是其去甲基酶 Kdm5b 和 Kdm1a（609132） 的减少。 H3K4me3 与其甲基转移酶 Kmt2b（606834） 和去甲基酶 Kdm5a（180202） 的表达相关。邵等人（2014） 提出这些酶在植入前小鼠胚胎中的胚胎基因组激活和第一谱系分离中发挥作用。
博尔索斯等人（2019） 生成了小鼠植入前胚胎中基因组与核层相互作用的高分辨率图谱，这表明核组织不是从母体种系遗传的，而是在受精后不久从头建立的。 2 个亲代基因组建立了具有不同特征的层相关域（LAD），这些特征在 8 细胞阶段后会聚。博尔索斯等人（2019）发现LAD建立机制与DNA复制无关。作者表明，Kdm5b 的异位表达可阻止受精卵中父系 LAD 的形成，这表明 LAD 的建立可能依赖于 H3K4 甲基化的重塑。博尔索斯等人（2019） 得出的结论是，他们的数据表明了一种逐步组装模型，即早期 LAD 形成先于拓扑关联域（TAD） 的合并。
▼ 测绘
通过荧光原位杂交，Lu 等人（1999） 和卡舒巴等人（2000） 将 RBBP2H1A 基因对应到与 RBBP5（600697） 相同区域的染色体 1q32。
▼ 分子遗传学
Faundes 等人在 3 名患有常染色体隐性智力发育障碍 65（MRT65; 618109） 的无关患者中（2018） 鉴定了 KDM5B 基因（605393.0001-605393.0005） 中的纯合或复合杂合突变。第一位患者是从解密发育障碍（DDD） 研究的 4,293 名三人组中确定的，他们接受了外显子组测序。另外 2 名患者是从 DDD 研究中另外 5,332 名接受外显子组测序的个体中确定的。通过基于通路的方法选择 KDM5B 基因进行研究，重点关注参与组蛋白赖氨酸甲基化/去甲基化的候选基因。这些变体根据几个大型数据库进行了筛选，包括 ExAC、1000 基因组计划和外显子组测序计划。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但所有突变都是无意义的或移码的，并且预计会导致功能丧失。
▼ 动物模型
阿尔伯特等人（2013） 发现小鼠中 Jarid1b（Kdm5b） 的纯合缺失会导致新生儿因呼吸衰竭而死亡。 Jarid1b缺失的胚胎存在神经缺陷，包括颅神经紊乱、眼睛发育缺陷以及外脑畸形和骨骼异常的发生率增加。组蛋白修饰的全基因组分析显示，Jarid1b 敲除胚胎在发育过程中 H3K4me3 水平升高，导致某些基因表达异常。
▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：
.0001 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 65
KDM5B、LEU1370TER
Faundes 等人对一名 18 岁男性（患者 12）进行了研究，该男性由近亲父母出生，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 65（MRT65；618109）（2018） 鉴定了 KDM5B 基因中的纯合 c.4109T-G 颠换（c.4109T-G，NM_001314042.1），导致 leu1370 到 ter（L1370X） 取代。这种突变是通过外显子组测序作为破译发育障碍（DDD）研究的一部分发现的，它与家族中的疾病分开。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致功能丧失。
.0002 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 65
KDM5B，c.2475-2A-G
Faundes 等人在一名患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 65（MRT65; 618109） 的 10 岁男孩（患者 13）中进行了研究（2018） 鉴定了 KDM5B 基因中的复合杂合突变：c.2475-2A-G 转换（c.2475-2A-G，NM_001314042.1），可能导致剪接位点突变，以及 c.895C-T转变，导致 arg299 到 ter（R299X；605393.0003）的取代。这些突变是通过外显子组测序发现的，作为破译发育障碍（DDD）研究的一部分。没有进行家庭隔离研究。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计这两种突变都会导致功能丧失。
.0003 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 65
KDM5B、ARG299TER
用于讨论 KDM5B 基因中的 c.895C-T 转变（c.895C-T，NM_001314042.1），导致在常染色体隐性遗传患者中发现处于复合杂合状态的 arg299-to-ter（R299X） Faundes 等人的智力发育障碍 65（MRT65；618109）（2018），参见 605393.0002。
.0004 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 65
KDM5B、1-BP DEL、3906C
Faundes 等人在一名患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 65（MRT65；618109）的 11 岁男孩中（2018） 鉴定了 KDM5B 基因中的复合杂合突变：1 bp 缺失（c.3906delC，NM_001314042.1），预计会导致移码和提前终止（Asn1302LysfsTer45），以及 1 bp 重复（c.622dupT） ; 605393.0005），也预测会导致移码和提前终止（Tyr208LeufsTer5）。这些突变是通过外显子组测序发现的，作为破译发育障碍（DDD）研究的一部分。没有进行家庭隔离研究。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计这两种突变都会导致功能丧失。
.0005 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 65
KDM5B，1-BP DUP，622T
讨论 KDM5B 基因中的 1-bp 重复（c.622dupT, NM_001314242.1），预计会导致移码和提前终止（Tyr208LeufsTer5），该重复在常染色体隐性智力发育障碍患者的复合杂合状态中发现障碍 65（MRT65；618109），作者：Faundes 等人（2018），参见 605393.0004。
