溶质载体家族 6（神经递质转运蛋白，牛磺酸），成员 6； SLC6A6
牛磺酸转运蛋白； TAUT
HGNC 批准的基因符号：SLC6A6
细胞遗传学位置：3p25.1 基因组坐标（GRCh38）：3:14,402,576-14,489,349（来自 NCBI）
▼ 说明
牛磺酸（2-氨基乙磺酸）是哺乳动物的主要细胞内氨基酸。它参与许多重要的生理过程，包括肝细胞中的胆汁酸结合、钙通量和神经兴奋性的调节、渗透压调节、解毒和膜稳定。大多数生物体的细胞通过在细胞内积累高浓度的小有机溶质（渗透剂）来应对高渗，与高浓度的电解质相比，这些溶质不会干扰大分子的功能。肾髓质通常是哺乳动物中唯一经历张力大幅变化的组织。当肾脏排泄浓缩尿液时，其高渗性是保存水分的基础。输注5% NaCl的大鼠肾髓质的牛磺酸含量高于对照组，表明牛磺酸在肾髓质中起到渗透调节剂的作用。事实上，牛磺酸在 Madin-Darby 犬肾（MDCK） 细胞中起到渗透调节剂的作用。当在等渗培养基中培养的MDCK细胞切换到高渗培养基时，通过从培养基中吸收牛磺酸，其牛磺酸含量加倍。这些细胞中的牛磺酸转运依赖于钠离子和氯离子，并且主要位于基底外侧质膜中（内田等人总结，1992）。
▼ 克隆与表达
内田等人（1992） 在 MDCK 细胞中克隆了牛磺酸转运蛋白的 cDNA。 cDNA序列表明牛磺酸转运蛋白与先前克隆的Na（+）-和Cl（-）依赖性转运蛋白具有相当大的氨基酸序列相似性。 Northern杂交表明MDCK细胞中牛磺酸转运蛋白的mRNA数量受到高渗性的调节。此外，Northern杂交表明牛磺酸转运蛋白也存在于回肠粘膜、脑、肝脏和心脏中。
来自人类胎盘 cDNA 文库，Ramamoorthy 等人（1994）分离出与大鼠脑牛磺酸转运蛋白高度相关的cDNA克隆。该克隆包含 1,863 bp 的编码区（包括终止密码子）。编码区的核苷酸序列预测为620个氨基酸的蛋白质，计算分子量为69,853。 Northern 印迹分析表明，主要转录物大小为 6.9 kb，在胎盘和骨骼肌中大量表达，在心脏、脑、肺、肾和胰腺中表达中等水平，在肝脏中表达水平较低。源自胎盘、肠、子宫颈（HeLa） 和视网膜色素上皮的培养人类细胞系已知具有 Na（+）- 和 Cl（-） 偶联牛磺酸转运活性，也含有 6.9-kb 转录物。
▼ 测绘
通过体细胞杂交和同位素原位杂交研究，Ramamoorthy 等人（1994） 将牛磺酸转运蛋白基因分配给 3p26-p24。 Patel 等人使用一组含有明确的 3 号染色体缺失的体细胞杂交体（1995） 将 TAUT 基因对应到 3p25-p21。通过遗传连锁图谱，他们将小鼠同源物分配到了 6 号染色体。结合人类基因的早期图谱，我们可以得出 3p25-p24 的一致图谱。
▼ 基因功能
拉马莫西等人（1994） 表明将该 cDNA 转染到 HeLa 细胞中导致牛磺酸转运活性显着升高。 cDNA 诱导的转运蛋白的活性取决于 Na（+） 和 Cl（-） 的存在。该转运蛋白对牛磺酸和其他 β-氨基酸（包括 β-丙氨酸）具有特异性，并且对牛磺酸表现出高亲和力（米氏常数，约 6 microM）。
▼ 分子遗传学
Ansar 等人在 2 名患有低牛磺酸血症性视网膜变性和心肌病的巴基斯坦同胞中（HTRDC; 145350）（2020） 鉴定了 SLC6A6 基因中的纯合错义突变（G399V; 186854.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。
在 HTRDC 的 2 名土耳其同胞中，Preising 等人（2019） 在 SLC6A6 基因中发现了一个纯合错义突变（A78E; 186854.0002）。该突变是通过连锁分析和靶向下一代测序发现的，与家族中的疾病分离。
▼ 动物模型
伊藤等人（2010） 描述了 Slc6a6 缺陷小鼠 TauTKO 的心肌和骨骼肌发现。小鼠在 9 个月大时出现扩张型心肌病，心脏组织检查显示心室重塑，肌丝和线粒体显着超微结构损伤。基因敲除小鼠的体重也减轻，运动能力下降，心脏组织中检测不到牛磺酸，骨骼肌中牛磺酸含量减少。
在对牛磺酸生物学特性的综述中，Ripps 和 Shen（2012） 描述了 Slc6a6 敲除小鼠的眼部发现。基因敲除小鼠表现出神经节细胞损失和视网膜退行性变化，导致 Ripps 和 Shen（2012） 得出结论，牛磺酸对神经节细胞和远端视网膜具有神经保护作用。
▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：
.0001 低牛磺酸性视网膜变性和心肌病
SLC6A6、GLY399VAL
Ansar 等人在 2 名巴基斯坦同胞中，由近亲父母所生，患有低牛磺酸血症性视网膜变性和心肌病（HTRDC；145350）（2020） 鉴定了 SLC6A6 基因中 c.1196G-T 颠换（c.1196G-T，NM_003043.5）的纯合性，导致 gly399 到 val（G399V） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。突变 SLC6A6 蛋白的分子模型预测 G399V 突变对于配体识别和转运很重要。用含有 G399V 突变的 SLC6A6 瞬时转染 HEK293 细胞会导致牛磺酸转运能力降低。
.0002 低牛磺酸性视网膜变性和心肌病
SLC6A6、ALA78GLU
Preising 等人在 4 岁和 11 岁的土耳其同胞中，由近亲父母所生，患有低牛磺酸血症性视网膜变性和心肌病（HTRDC; 145350）（2019） 鉴定了 SLC6A6 基因中 c.233C-A 颠换（c.233C-A, NM_003043.5） 的纯合性，导致保守残基处出现 ala78-to-glu（A78E） 取代。该突变是通过对同胞及其父母进行全基因组基因分型和连锁分析发现的，随后对其中一名同胞进行了针对性的下一代测序。经桑格测序证实突变，父母确认为突变携带者。患者外周血单核细胞中牛磺酸的摄取减少，患者血浆、骨骼肌和大脑中的牛磺酸水平也降低。
