四三肽重复结构域蛋白 5； TTC5

HGNC 批准的基因符号：TTC5

细胞遗传学位置：14q11.2 基因组坐标（GRCh38）：14:20,286,227-20,305,951（来自 NCBI）

▼ 说明

TTC5 是一种微管蛋白特异性核糖体相关因子，可响应过量的可溶性微管蛋白而触发微管蛋白 mRNA 的共翻译降解（Lin et al., 2020）。

▼ 克隆与表达

熊等人（2013） 指出 TTC5 几乎完全由一系列串联的四肽重复（TPR） 基序组成。

林等人（2020） 指出 TTC5 在真核生物中高度保守。

TTC5 在人体组织中普遍表达，其中在大脑中表达水平最高（Rasheed 等人的总结，2021）。

▼ 测绘

Gross（2020） 根据 TTC5 序列（GenBank BC030822） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 TTC5 基因对应到染色体 14q11.2。

▼ 基因功能

熊等人（2013） 发现人类细胞中 TTC5 的过度表达上调 p53（TP53; 191170） 和 p21（CDKN1A; 116899） 表达并抑制 AP1 和 JUN（165160） 转录活性，可能是通过调节 JNK/SAPK（参见 601158）信号通路。 HeLa 细胞中 TTC5 的过度表达会诱导 S 期细胞周期停滞并抑制增殖。

林等人（2020） 将人类 TTC5 鉴定为一种胞质因子，在新生 α 微管蛋白（TUBA1B; 602530） 和 β 微管蛋白（TUBB; 191130） 翻译为微管蛋白自动调节的早期，特异性识别其 N 端自动调节基序并与之相互作用。微管蛋白-核糖体新生链（RNC） 复合物的结构分析表明，TTC5 在核糖体出口通道附近与核糖体进行了 2 次接触，其肽结合槽定位在新生微管蛋白从核糖体中出现后不久与它们接合。人类细胞中的 TTC5 敲除分析证实，TTC5 与核糖体上的新生微管蛋白结合是微管蛋白 mRNA 降解、微管蛋白自动调节以及精确有丝分裂所必需的。作者还发现，当 α 和 β 微管蛋白浓度正常时，细胞含有一种抑制因子，可阻止 TTC5 与微管蛋白 RNC 结合。当细胞感知到过量的 α 和 β 微管蛋白时，这种 TTC5 抑制剂就会失活，释放 TTC5 来参与微管蛋白 RNC 并触发微管蛋白 mRNA 降解。

TTC5，也称为 p300 应激反应激活剂（602700），直接与 p300 相互作用，并作为支架稳定核内 p300-JMY（604279） 相互作用，形成介导 TP53（191170） 转录反应的复合物细胞应激（Rasheed 等人的总结，2021）。

▼ 分子遗传学

Hu 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名患有神经发育障碍、脑萎缩和可变性面部畸形（NEDCAFD） 的儿童中（2019） 鉴定了 TTC5 基因（619014.0001-619014.0002） 中的纯合功能丧失突变。这些变异是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。这些患者来自 404 个中东近亲家庭，其中有 2 个或更多后代智力发育受损。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Rasheed 等人在来自 5 个无关近亲家庭的 8 名患有 NEDCAFD 的患者中（2021） 鉴定了 TTC5 基因的纯合突变（619014.0003-619004.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者是通过 GeneMatcher 程序确定的。有2个无义突变和2个错义突变。尚未对这些变体进行功能研究，但预计它们会破坏 TTC5 功能，与功能丧失一致。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 伴有脑萎缩和可变性面部畸形的神经发育障碍
TTC5、1-BP DEL、NT599

Hu 等人发现，一名由近亲土耳其父母（G033 家族）所生的男孩患有神经发育障碍，伴有脑萎缩和多种面部畸形（NEDCAFD；619244）（2019） 在 TTC5 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.599del, NM_138376），预计会导致移码和提前终止（Pro200LeufsTer29）。该变异是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该家庭是 404 个中东近亲家庭中的一员，其中有 2 个或更多后代智力发育受损。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 伴有脑萎缩和可变面部畸形的神经发育障碍
TTC5、IVSDS、G-A、+1

Hu 等人在 2 名同胞中，由俾路支血统的近亲父母所生（家族 M9200013），患有神经发育障碍，伴有脑萎缩和多种面部畸形（NEDCAFD；619244）（2019） 在 TTC5 基因中鉴定出纯合内含子 G 到 A 转换（c.51+1G-A, NM_138376），预计会导致剪接位点改变。该变异是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该家庭是 404 个近亲家庭的一部分，其中大多数是伊朗人，其中有 2 个或更多后代智力发育受损。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 伴有脑萎缩和可变面部畸形的神经发育障碍
TTC5、TYR210CYS

Rasheed 等人在 2 名同胞中，由近亲巴基斯坦父母（RDHM-05 家族）所生，患有神经发育障碍，伴有脑萎缩和不同程度的面部畸形（NEDCAFD；619244）（2021） 鉴定了 TTC5 基因中的纯合 c.629A-G 转换（c.629A-G、NM_13837），导致第五个 TPR 结构域中高度保守的残基处发生 tyr210 至 cys（Y210C） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于公共数据库中，包括 gnomAD。尚未对该变体进行功能研究，但预计它会破坏蛋白质-蛋白质相互作用。

.0004 伴有脑萎缩和可变面部畸形的神经发育障碍
TTC5、ARG395TER

2 名同胞，由近亲土耳其父母（CW07 家族）所生，患有神经发育障碍、脑萎缩和面部畸形（NEDCAFD；619244）R​​asheed 等人（2021） 鉴定了 TTC5 基因中的纯合 c.1183C-T 转换（c.1183C-T，NM_13837），导致寡核苷酸结合结构域中的 arg395 至 ter（R395X） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在ExAC中发现了两次，在gnomAD数据库中发现了4次，均处于杂合状态。对患者细胞的分析显示转录水平降低，表明无义介导的 mRNA 衰减。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致功能丧失。

.0005 伴有脑萎缩和可变面部畸形的神经发育障碍
TTC5、ARG263TER

Rasheed 等人在 2 个无血缘关系的儿童中，均由近亲埃及父母（家庭 5543 和 5377）出生，患有神经发育障碍，伴有脑萎缩和可变的面部畸形（NEDCAFD；619244）（2021） 鉴定了 TTC5 基因中的纯合 c.787C-T 转换（c.787C-T，NM_13837），导致 arg263 到 ter（R263X） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 中发现一次，在 gnomAD 数据库中发现两次，均处于杂合状态。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致功能丧失。单倍型分析表明存在创始人效应。

.0006 伴有脑萎缩和可变面部畸形的神经发育障碍
TTC5、ALA231VAL

Rasheed 等人在 2 名同胞中，由近亲埃及父母（家庭 6772）所生，患有神经发育障碍，伴有脑萎缩和多种面部畸形（NEDCAFD；619244）（2021） 在 TTC5 基因中鉴定出纯合 c.692C-T 转换（c.692C-T，NM_13837），导致第六个 TPR 结构域中高度保守的残基处由 ala231 替换为 val（A231V）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于公共数据库中，包括 gnomAD。尚未对该变体进行功能研究，但预计它会破坏蛋白质-蛋白质相互作用。