具有 1 型血小板反应蛋白基序的解整合素样金属蛋白酶，13； ADAMTS13

冯·维勒布兰德因子裂解蛋白酶；VWFCP

HGNC 批准的基因符号：ADAMTS13

细胞遗传学位置：9q34.2 基因组坐标（GRCh38）：9:133,414,337-133,459,386（来自 NCBI）

▼ 说明

血管性血友病因子（VWF; 613160） 是一种多聚体血浆糖蛋白，在血管病变处的血小板粘附和聚集中发挥着关键作用。 ADAMTS13 是一种多域蛋白酶，可裂解循环血液中的 VWF，从而限制血小板血栓形成（Banno 等人总结，2009 年）。

有关锌依赖性蛋白酶 ADAMTS 家族（包括 ADAMTS13）的一般信息，请参见 ADAMTS1（605174）。

▼ 克隆与表达

Levy等人通过cDNA文库筛选、RT-PCR和9q34上的血栓性血小板减少性紫癜（TTP；274150）间隔的基因组序列分析（2001） 分离出编码 ADAMTS13 的全长 cDNA。 ADAMTS13 编码预测的 1,427 个氨基酸的蛋白质。 ADAMTS13 蛋白具有一个信号肽，后跟一个短前肽结构域，其终止于氨基酸 71 至 74（RQRR） 处的潜在前肽转化酶裂解位点，表明在反式高尔基体或细胞表面中进行蛋白水解加工是必需的。激活。随后的蛋白酶结构域与蛇毒金属蛋白酶和 ADAM 家族成员之间共享的扩展催化位点的 HEXGHXXGXXHD（其中 X 是任何氨基酸）共有序列完美匹配。催化结构域后面是血小板反应蛋白 1 样（THBS1; 188060） 结构域和 ADAMTS 家族成员特有的间隔结构域。 RGD 序列仅存在于 1 个其他成熟 ADAMTS 蛋白（ADAMTS2；604539） 中，紧邻 ADAMTS13 第一个 THBS1 结构域的 C 端。 ADAMTS13 的 C 末端包含 6 个额外的 THBS1 重复序列，后面是与几种发育调节蛋白的 CUB 结构域同源的片段（例如 CUBN；602997）。作者发现了因移码导致外显子 17 发生选择性剪接的证据，预测 ADAMTS13 蛋白会出现 842 个氨基酸的截短形式，缺乏 6 个 C 端 THBS1 重复序列。 Northern 印迹分析检测到肝脏中特有的 4.7 kb ADAMTS13 转录本，胎盘中隐约可见约 2.3 kb 的转录本。这些数据表明血浆 VWF 裂解蛋白酶可能主要源自肝脏中 ADAMTS13 的表达。卵巢中的强 RT-PCR 信号和其他组织中的可变表达表明 ADAMTS13 的其他潜在功能。

▼ 基因结构

利维等人（2001） 确定 ADAMTS13 基因包含 29 个外显子，跨度约为 37 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Levy 等人（2001） 将 ADAMTS13 基因定位到染色体 9q34。

▼ 基因功能

弗兰等人（1996） 和 Tsai（1996） 孤立报道，正常血浆中的一种含金属蛋白水解酶（金属蛋白酶）可裂解冯·维勒布兰德因子单体亚基中第 842 位酪氨酸和第 843 位蛋氨酸之间的肽键，从而降解大多聚体。藤川等人（2001） 和格里森等人（2001） 证实 ADAMTS13 基因编码冯维勒布兰德因子裂解蛋白酶（VWFCP）。

普莱莫尔等人（2002）将ADAMTS13的完整cDNA序列克隆到真核表达载体中，并在HEK293细胞中瞬时表达编码的重组ADAMTS13。表达的蛋白质降解 VWF 多聚体，并通过蛋白水解将 VWF 切割成与血浆 VWF 切割蛋白酶产生的片段相同的片段。此外，获得性 TTP 患者血浆的存在完全抑制了重组 ADAMTS13 介导的 VWF 多聚体降解。这些数据表明 ADAMTS13 负责 VWF 多聚体的生理蛋白水解降解。

ADAMTS13 特异性裂解 VWF A2 结构域中 tyr1605 和 met1606 之间的肽基键。小卡梅等人（2004） 鉴定了一种 73 个氨基酸的肽，他们将其命名为 VWF73，作为 ADAMTS13 可裂解的最小 VWF 底物。 VWF73 包含 VWF 的 asp1596 至 arg1668。

吴等人（2006） 将 VWF73 切割成更短的肽，并​​发现包含 pro1645 到 lys1668 的 24 个氨基酸肽是可以结合 ADAMTS13 并竞争性抑制其切割 VWF 衍生底物的最短肽。该肽和含有该核心序列的较长肽也抑制 ADAMTS13 对多聚体 VWF 的裂解。这些结果表明 ADAMTS13 上存在互补的扩展结合位点或外部位点。 VWF 衍生底物中的 Asp1653-to-ala 和 asp1663-to-ala 突变显着降低了 ADAMTS13 对底物肽的裂解率，而 glu1655-to-ala 突变显着提高了裂解率。吴等人（2006） 得出结论，ADAMTS13 上的外部位点与跨越 pro1645 至 lys1668 的 VWF 区域之间的离子相互作用在底物识别中发挥着重要作用。

曹等人（2008） 表明，在剪切应力、生理 pH 值和离子强度下，凝血因子 VIII（300841） 将 ADAMTS13 介导的 VWF 中 tyr1605/met1606 键的裂解速率加快了约 10 倍。多聚体分析表明，因子 VIII 优先加速高分子量多聚体的裂解。用凝血酶预处理因子 VIII 后，因子 VIII 通过 ADAMTS13 增强 VWF 裂解的能力迅速丧失（F2; 176930）。曹等人（2008） 得出结论，因子 VIII 在剪切应力下调节 ADAMTS13 对 VWF 的蛋白水解加工，这取决于因子 VIII 和 VWF 之间的高亲和力相互作用。

Gau 等人使用 ADAMTS13 和 VWF 的重组变体进行动力学分析（2008） 确定 VWF A2 结构域中 gln1624 和 arg1668 之间的片段与 ADAMTS13 的第一个血小板反应蛋白-1 结构域、富含 cys 的结构域和间隔结构域相互作用。单独的相互作用相对较弱，但它们一起增加了底物裂解的速率。 VWF A2 结构域中 gln1624 至 arg1641 的内部删除并不影响切割率，但 tyr1605-met1606 切割位点两侧的短删除会消除切割。在 VWF 中的 glu1554 上添加 N 端残基可降低 ADAMTS13 对 VWF 的裂解率。

钙和锌对于 ADAMTS13 蛋白水解 VWF 至关重要。加德纳等人（2009） 发现 Ca（2+） 仅在孵育 40 分钟后才完全激活 ADAMTS13。钙和锌在蛋白酶活性中具有孤立的作用，这两种离子都是表达活性所必需的。各种体外动力学和定点诱变研究表明残基 glu83 和 asp173 与 cys281 和 asp284 一起构成潜在的低亲和力 Ca（2+） 结合位点。残基 asp187 和 glu212 与 asp182 或 glu184 一起构成 ADAMTS13 金属蛋白酶结构域中的高亲和力 Ca（2+） 结合位点。

塔蒂等人（2013） 分别使用免疫荧光显微镜和免疫组织化学分析证明补体 C3（120700） 和 C5b（120900）-C9（120940） 沉积在 2 名 TTP 患者的肾皮质中。流式细胞术分析表明，TTP 患者的血浆中补体包被的内皮颗粒含量显着高于对照血浆。组胺刺激的肾小球内皮细胞暴露于患者富含血小板的血浆或患者贫血小板血浆与正常血小板的组合，通过替代途径，在剪切条件下体外灌注系统中诱导 C3 沉积在 VWF 血小板串和内皮细胞上。当细胞暴露于对照血浆或经 EDTA 处理的患者血浆或已热灭活的血浆时，未检测到补体。塔蒂等人（2013） 得出结论，ADAMTS13 缺陷引起的微血管过程会触发血小板和内皮上的补体激活，并可能导致血栓性微血管病。

▼ 分子遗传学

比安奇等人（2002） 发现尽管 ADAMTS13 活性在“相当一部分患有各种原因的血小板减少症的患者”中降低，但低于正常值 5% 的严重缺乏症是血栓性血小板减少性紫癜（TTP） 的特异性。

遗传性血栓性血小板减少性紫癜

弗兰等人（1997） 发现 4 名慢性复发性血栓性血小板减少性紫癜患者体内的冯维勒布兰德因子裂解酶存在缺陷，其中 2 名患者是兄弟。由于血浆中未检测到该酶的抑制剂，因此该缺陷被归因于蛋白酶的产生、存活或功能异常。弗兰等人（1998） 发现 6 名家族性血小板减少性紫癜（TTP; 274150） 患者缺乏冯维勒布兰德因子裂解蛋白酶活性，但没有抑制剂，而所有 10 名家族性溶血尿毒症综合征患者的蛋白酶活性均正常。在 5 名家族性溶血性尿毒症综合征患者和 7 名非家族性溶血性尿毒症综合征患者中研究了蛋白酶对冯维勒布兰德因子的体外蛋白水解降解，发现所有 12 名患者功能正常。

利维等人（2001） 在 7 个先天性 TTP（也称为 Schulman-Upshaw 综合征）家系中发现了 ADAMTS13（604134.0001-604134.0012） 突变。所鉴定的 12 个突变占了这组患者预期的 15 个疾病等位基因中除 1 个之外的所有突变。除 A 家族外，未观察到复发性突变。该家族所有 3 名受影响个体均具有相同扩展单倍型的相同突变纯合子，表明最近的共同祖先。尽管没有已知的血缘关系，受影响个体 AIII-2、AIII-3 和 AIII-8 的父母都来自同一个小村庄，这些家庭已经在那里生活了几代人。 12 个已识别的突变中有 2 个导致移码，1 个是剪接位点突变，9 个是在人类和小鼠基因之间完全保守的位置上的非保守氨基酸取代。利维等人（2001） 表明，无效等位基因的缺失是值得注意的，ADAMTS13 的完全缺乏可能是致命的，这与他们研究的所有 10 名缺陷患者中观察到的低水平残留 VWF 裂解蛋白酶活性一致。

Kokame 等人在 2 个患有 Upshaw-Schulman 综合征的日本家庭中，其特征是先天性 TTP，新生儿发病且频繁复发（2002） 报告了 ADAMTS13 基因中的 4 个新突变：3 个错义和 1 个无义。个体 ADAMTS13 基因型和血浆 VWFCP 活性的比较表明，其中 3 个突变，即 arg268 突变为 pro（R268P；604134.0014）、gln449 突变为 ter（Q449X；604134.0013）和 cys508 突变为 tyr（C508Y；604134.0015），消除了该酶的活性，而第四个，pro475 至 ser（P475S；604134.0016），保留了较低但显着的活性。这些突变的影响通过 HeLa 细胞的表达分析得到了进一步证实。含有R268P或C508Y突变的重组VWFCP不从细胞中分泌；相反，含有 Q449X 或 P475S 的 VWFCP 正常分泌，但活性极低。对 364 名日本受试者的基因型分析显示，9.6% 的个体 P475S 突变是杂合的，这表明大约 10% 的日本人群的 VWFCP 活性降低。因此，该突变代表与 VWFCP 活性改变相关的 SNP，VWFCP 活性改变可能是血栓性疾病的危险因素。

佩万迪等人（2004） 研究了 100 名患者的 TTP 机制，这些患者至少存在以下 3 种情况：血小板减少、溶血性贫血、乳酸脱氢酶血清水平升高和神经系统症状。 48% 的人的 ADAMTS13 血浆水平严重降低（低于正常值的 10%），24% 的人中度降低（10% 至 46% 之间），28% 的人正常（高于 46%）。 38% 的病例中，中和抗体是缺陷的原因，在 48 名 ADAMTS13 严重降低的患者中，这种机制的患病率较高（87%）。在 2 名慢性复发性 TTP 且无该病家族史的患者中发现了 ADAMTS13 基因的三种不同突变（请参见 604134.0022-604134.0024）。

范·多兰等人（2019） 提供了 2006 年（研究开始）至 2017 年底期间参加国际遗传性血栓性血小板减少性紫癜登记的 123 名患者的数据。疾病发病年龄范围为从出生到 70 岁。所有患者均被认为具有 ADAMTS13 突变双等位基因；一张表列出了47个纯合子和76个复合杂合子，但在正文中指出，在1名患者中，其表型通过血浆输注试验得到证实，仅发现1个突变。最常见的突变是 c.4143_4144dupA（604134.0023），存在于 246 个等位基因中的 60 个，其次是 R1060W（604134.0025），存在于 246 个等位基因中的 13 个。

获得性血栓性血小板减少性紫癜

Furlan 等人对 24 名非家族性血栓性血小板减少性紫癜患者进行了研究（1998） 发现，在急性事件期间，20 名患者患有严重的冯维勒布兰德因子裂解酶缺乏症，4 名患者患有中度的冯维勒布兰德因子裂解酶缺乏症。在 24 名患者中的 20 名（测试的所有 5 个血浆样本中）中发现的 VWFCP 抑制剂被证明是针对蛋白酶的 IgG 抗体。

Tsai 和 Lian（1998） 同样发现 37 名急性血栓性血小板减少性紫癜患者严重缺乏冯维勒布兰德因子裂解酶。缓解期患者的 16 份血浆样本中未检测到缺陷。在疾病急性期获得的 39 个血浆样本中，有 26 个检测到对蛋白酶的抑制活性。抑制剂是 IgG 抗体。

非典型溶血尿毒症综合征

弗兰等人（1998） 发现所有 10 名家族性溶血尿毒症综合征（HUS; 235400） 患者的 VWF 裂解蛋白酶活性均正常。

雷穆齐等人（2002） 研究了 20 名复发性家族性 TTP 患者和 29 名 HUS 患者的 ADAMTS13 活性、VWF 抗原和多聚体模式。大多数 TTP 患者在急性期 ADAMTS13 活性完全或部分缺乏，有些患者在缓解后缺陷仍然存在。雷穆齐等人（2002） 发现 9 名 HUS 患者中有 5 名在急性期和 5 名缓解期完全缺乏 ADAMTS13。临床上无法区分 ADAMTS13 缺陷的 HUS 患者与 ADAMTS13 正常的患者。在 TTP 或 HUS 患者亚组中，ADAMTS13 缺陷是遗传性的，无症状父母的 ADAMTS13 水平处于半正常水平，这与杂合子携带者状态一致。在 TTP 和 HUS 患者中，有间接证据表明 VWF 碎片增加，这种情况也发生在 ADAMTS13 缺陷患者中。雷穆齐等人（2002） 得出结论，ADAMTS13 活性不能区分 TTP 和 HUS，至少在复发性和家族性形式中如此，并且它不是这些情况下 VWF 异常的唯一决定因素。

Veyradier 等人在 41 名腹泻阳性 HUS（D+HUS） 儿童和 23 名腹泻阴性或非典型 HUS（D-HUS） 儿童中进行了研究（2003） 发现超过 50% 的患者血管性血友病因子裂解酶活性正常，但在 1 名 D+HUS 和 6 名 D-HUS 儿童中检测不到。经过 3 个月的缓解后，D+HUS 患者恢复了 100% VWFCP 活性，而 6 名 D-HUS 患者则保持检测不到的水平。在这 6 例 D-HUS 患者中，该疾病的特点是新生儿发病，并多次复发溶血性贫血、血小板减少、急性肾功能衰竭和脑缺血。有时会发生动脉高血压和终末期肾衰竭。维拉迪尔等人（2003） 得出结论，D-HUS 患者的一个亚组与 VWFCP 相关，实际上可能对应于 Upshaw-Schulman 综合征。

▼ 动物模型

莫托等人（2005） 产生了 AdamtS13 缺陷小鼠，这些小鼠能够存活并表现出正常的存活率。引入血浆 vWF 升高的小鼠品系的遗传背景导致 Adamts13 缺陷小鼠亚群出现自发性血小板减少症，并显着降低生存率。这些小鼠受到志贺毒素（源自与相关人类疾病溶血性尿毒症综合征相关的细菌病原体）的攻击，导致了一种与人类 TTP 非常相似的惊人综合征。数据表明，在 ADAMTS13 缺乏的情况下，需要微生物衍生的毒素或可能的其他内皮损伤来源，以及其他遗传易感性因素来触发 TTP。

班诺等人（2009） 创造了一种在 Adamts13 基因的内含子 23 中含有脑池内 A 粒子（IAP） 逆转录转座子的小鼠品系，导致表达截短的 Adamts13 蛋白，该蛋白缺乏最后 2 个 Tsp1 结构域和 2 个 C 端 CUB 结构域。表达截短蛋白的小鼠在稳态条件下表现出血浆 VWF 多聚体的正常大小分布。然而，与全长Adamts13相比，截短的Adamts13在体外和体内高剪切应力下表现出低效的VWF裂解，并在血栓形成刺激后加剧血小板血栓形成。班诺等人（2009） 得出结论，ADAMTS13 的 C 末端结构域可能在血小板血栓生长过程中有效处理 VWF 多聚体中发挥作用。

塔蒂等人（2013） 观察到缺乏 Adamts13 并接受志贺毒素 2（Stx2） 治疗的小鼠肾小球和肾小管中的补体沉积。 Stx2 攻击后，野生型和杂合肾脏未显示补体沉积。

▼ 等位基因变异体（25 个选定示例）：

.0001 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、HIS96ASP

在一个分离先天性血栓性血小板减少性紫癜或 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的家族中，Levy 等人（2001） 在 ADAMTS13 基因的核苷酸 286 处发现了 C 到 G 的颠换，导致 his96 到 asp（H96D） 的取代。该突变是在该家族中与 cys951-to-gly 突变（C951G; 604134.0002） 的复合杂合性中发现的。在 180 条正常对照染色体中未发现 H96D 突变。

.0002 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、CYS951GLY

在一个分离先天性血栓性血小板减少性紫癜或 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的家族中，Levy 等人（2001） 在 ADAMTS13 基因外显子 22 的核苷酸 2851 处发现了 T 到 G 的颠换，导致 cys951 到甘氨酸（C951G） 的取代。在 180 条对照正常染色体中未发现该突变。在受影响的家庭成员中发现了具有 H96D 突变（604134.0001） 的复合杂合性。

.0003 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、ARG102CYS

在一个分离先天性血栓性血小板减少性紫癜或 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的家族中，Levy 等人（2001） 在 ADAMTS13 基因的核苷酸 304 处发现了 C 到 T 的转变，导致 arg102 到 cys（R102C） 的取代。在 180 条正常对照染色体中未发现该突变。该家族的受影响个体是该突变和 thr196-to-ile 突变（T196I；604134.0004）的复合杂合子。

.0004 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、THR196ILE

在一个分离先天性血栓性血小板减少性紫癜或 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的家族中，Levy 等人（2001） 在 ADAMTS13 基因的核苷酸 587 处发现了 C 到 T 的转变，导致 thr196 到 ile 的取代（T196I）。在 180 条正常对照染色体中未发现该突变。受影响的家庭成员是该突变和 R102C 突变（604134.0003） 的复合杂合子。

皮曼达等人（2004） 描述了一名患有先天性血栓性血小板减少性紫癜的患者，该患者是 ADAMTS13 金属蛋白酶结构域中 T196I 突变和移码突变（4143-4144insA；604134.0018） 的复合杂合子。

.0005 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、ARG398HIS

在一个分离先天性血栓性血小板减少性紫癜或 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的家族中，Levy 等人（2001） 在 ADAMTS13 基因外显子 10 的核苷酸 1193 处鉴定出 G 到 A 的转变，导致 arg398 到 his（R398H） 的取代。在 180 条正常对照染色体中未发现该突变。该家族的受影响个体是该突变和 C1024G 突变（604134.0006） 的复合杂合子。

.0006 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、CYS1024GLY

在一个分离先天性血栓性血小板减少性紫癜或 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的家族中，Levy 等人（2001） 在 ADAMTS13 基因外显子 24 的核苷酸 3070 处发现了 T 到 G 的颠换，导致 cys1024 到甘氨酸（C1024G） 的取代。在 180 条正常对照染色体中未发现该突变。该家族中受影响的个体是该突变和 R398H 突变（604134.0005） 的复合杂合子。

.0007 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、ARG528GLY

在一个分离先天性血栓性血小板减少性紫癜或 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的家族中，Levy 等人（2001） 在 ADAMTS13 基因外显子 13 的核苷酸 1582 处发现了 A 到 G 的转变，导致 arg528 到甘氨酸（R528G） 的取代。在 180 条正常对照染色体中未发现该突变。该家族中受影响的个体是该突变的复合杂合子，且外显子 27（604134.0008） 存在移码突变。

.0008 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13，1-BP INS，3769T

在一个分离先天性血栓性血小板减少性紫癜或 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的家族中，Levy 等人（2001） 在 ADAMTS13 基因的外显子 27 中发现了一个移码突变，即在核苷酸 3769 之后插入胸苷。该家族中受影响的个体是该突变和 R528G 突变（604134.0007） 的复合杂合子。

.0009 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、25-BP DEL、NT2376

在一个分离先天性血栓性血小板减少性紫癜或 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的家族中，Levy 等人（2001） 在 ADAMTS13 基因的外显子 19 中发现了 25 bp 的缺失。该突变是在与 C1213Y 突变（604134.0010） 的复合杂合性中发现的。

.0010 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、CYS1213TYR

在一个分离先天性血栓性血小板减少性紫癜或 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的家族中，Levy 等人（2001） 在 ADAMTS13 基因外显子 26 的核苷酸 3638 处鉴定出 G 到 A 的转变，导致 cys1213 到 tyr（C1213Y） 取代。该突变发现于外显子 19（604134.0009） 中具有移码的复合杂合性中。

.0011 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、ARG692CYS

在一个分离先天性血栓性血小板减少性紫癜或 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的家族中，Levy 等人（2001） 在 ADAMTS13 基因外显子 17 的核苷酸 2074 处发现了 C 到 T 的转变，导致 arg692 到 cys（R692C） 的取代。所有 3 名受影响个体均具有相同突变的纯合子，表明他们有共同的祖先。虽然没有已知的血缘关系，但受影响者的父母都来自同一个小村庄，这些家庭已经在那里生活了几代人。在 180 条对照正常染色体中未发现该突变。

.0012 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、IVS13DS、G-A、+5

在一个分离先天性血栓性血小板减少性紫癜或 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的家族中，Levy 等人（2001） 鉴定了一个剪接位点突变，1584G-A+5。该家族的第二个等位基因尚未确定。这种取代显着减少或消除了正常内含子 13 剪接供体的利用，并激活了 +70 位置处的隐秘供体剪接位点，导致 23 密码子插入。在 180 条对照正常染色体中未发现该突变。

.0013 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、GLN449TER

小卡梅等人（2002） 描述了一位来自日本家庭的患者，该患者患有 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150），并且 ADAMTS13 基因中存在 gln449-to-ter（Q449X） 突变纯合子。先证者的 VWFCP 活性低于正常的 3%；父亲和母亲的活动分别适度降低至对照水平的45%和60%，且不含VWFCP活性抑制剂。

.0014 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、ARG268PRO

在一名患有 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的日本男性的家庭中，Kokame 等人（2002） 在 ADAMTS13 基因中发现了 4 个错义突变。先证者在 1 个等位基因上有 arg268-to-pro（R268P） 突变，在另一个等位基因上有 2 个突变：gln448 到 glu（Q448E） 和 cys508 到 tyr（C508Y）（604134.0015），其影响彼此无法区分因为它们位于单个等位基因上。 R268P突变完全消除了VWFCP活性；母亲携带 Q448E/C508Y 双倍型并具有中等（36%） VWFCP 活性。父亲是 R268P 和 pro475-to-ser（P475S; 604134.0016） 突变的复合杂合子。他的 VWF 裂解蛋白酶活性水平为 5.6%，但没有症状。先证者的妹妹是 P475S 突变杂合子，其 VWFCP 活性为 30%。

.0015 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、GLN448GLU 和 CYS508TYR

用于讨论 ADAMTS13 基因顺式突变中的 gln448-to-glu（Q448E） 和 cys508-to-tyr（C508Y），这些突变在 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 患者的复合杂合状态下发现，由 Kokame 提供等人（2002），参见 604134.0014。

.0016 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、PRO475SER

小卡梅等人（2002） 报道了一个日本家族，其中 ADAMTS13 基因的 pro475 到 Ser（P475S） 突变导致 VWFCP 活性降低，尽管该活性并未完全消除。先证者患有 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150），其 VWFCP 活性低于正常值的 3%；先证者母亲和姐妹的VWFCP活性分别为正常值的36%和30%，父亲的VWFCP活性为正常值的5.6%。父亲和女儿都是 P475S 突变杂合子。 HeLa 细胞研究表明，VWFCP 的这种突变形式，如 gln449-to-ter（Q449X; 604134.0013） 形式，可以正常分泌，但活性极低。对 364 名日本受试者的基因型分析显示，9.6% 的个体中 P475S 是杂合的，这表明大约 10% 的日本人群具有降低的 VWFCP 活性。因此，该突变代表与 VWFCP 活性改变相关的 SNP，VWFCP 活性改变可能是血栓性疾病的危险因素。

.0017 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13，2-BP DEL，1783TT

萨瓦桑等人（2001） 报道了一名在婴儿早期患有血小板减少症和微血管病性溶血的患者，该患者对血浆输注有反应，但被认为具有正常的 ADAMTS13 活性。萨瓦桑等人（2003） 重新调查了这个病例，据报道，尽管存在先天性血栓性血小板减少性紫癜或 Schulman-Upshaw 综合征（TTP; 274150） 的特征特征，但 VWF 裂解蛋白酶活性水平正常。他们使用不同的方法分析血浆 VWF 裂解蛋白酶活性，发现患者的 ADAMTS13 蛋白酶活性低于 0.1 U/L，而父母均部分缺乏。序列分析显示，该患者在外显子 15 末端（对应于 ADAMTS13 cDNA 的位置 1783-1784）有 2 个核苷酸（TT） 缺失，是纯合子，导致 his594 之后发生移码，随后是预测的 18 个氨基酸酸延长和提前终止。萨瓦桑等人（2003） 得出结论，遗传性 TTP 总是由 ADAMTS13 遗传缺陷引起，因为在分子水平研究的所有患者中都发现了基因突变。

.0018 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13，1-BP INS，4143A

在患有先天性血栓性血小板减少性紫癜（TTP；274150）的患者中，Pimanda 等人（2004） 在 ADAMTS13 中发现了 thr196 到 ile 氨基酸取代（T196I; 604134.0004） 的复合杂合性，以及第二个 CUB 结构域中的移码突变 4143-4144insA，导致蛋白质最后 49 个氨基酸丢失。截短酶的 VWF 裂解蛋白酶活性与野生型酶相当，但其从转染的 COS-7 细胞中的分泌量约为野生型酶的 14%。

.0019 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、IVS4DS、G-A、+1

Matsumoto 等人在 2 个分离 Upshaw-Schulman 综合征（TTP；274150）的日本家庭中（2004） 发现 cDNA 中 ADAMTS13 剪接突变 414+1G-A 具有纯合性。在一个家庭中，父母是表兄弟； Miura等人报道了先证者（1984年）当时他12岁。他的父亲63岁时因脑梗塞去世，另一个兄弟出生后不久就因黑便去世。先证者新生儿期出现高胆红素血症，接受光疗3天，未换血。此后，他反复发作血小板减少症和溶血性贫血；自 8 岁起，他每 2 至 4 周预防性输注 2 单位新鲜冰冻血浆（FFP）。然而，他逐渐患上慢性肾炎，需要持续不卧床腹膜透析，4年后转为血液透析。第二个家庭的先证者是一名日本女性，4岁时被筱原等人报道（1982）。她出生后不久就出现严重高胆红素血症，需要两次换血。 4岁后，她每3周接受1单位的FPP，直到21，之后由于肾功能恶化，剂量增加至每2周5单位的FFP。

.0020 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、ALA250VAL

Uchida 等人对一名患有先天性血栓性血小板减少性紫癜（TTP；274150）的 51 岁日本男性进行了研究（2004） 鉴定了 ADAMTS13 基因突变的复合杂合性：外显子 7 中金属蛋白酶结构域中的 ala250 到 val（A250V） 取代，以及内含子 3 的 5 素末端处的 G 到 A 转变（604134.0021 ）。体外表达研究表明，A250V 突变显着降低了 ADAMTS13 活性，内含子 3 G 到 A 的转变导致 mRNA 合成异常。患者既往有病因不明的血小板减少病史；无法确定他在童年时期是否有过这样的经历。由于进行性肾衰竭和血小板计数减少，诊断为 TTP。新鲜冰冻血浆（FFP）输注是有效的。后来出现血栓性微血管病并伴有严重血小板减少症，FFP 输注难以治愈。患者死于消化道出血和肾功能衰竭。

.0021 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、IVS3DS、G-A

讨论 ADAMTS13 基因内含子 3 5 素末端的 G 到 A 转变，该基因在先天性血栓性血小板减少性紫癜（TTP; 274150） 患者的复合杂合状态下被发现，由 Uchida 等人发现（2004），参见 604134.0020。

.0022 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、29-BP DEL、NT291

Peyvandi 等人对一名来自土耳其的患有先天性血栓性血小板减少性紫癜（TTP; 274150） 的 20 岁男性进行了研究（2004） 鉴定了 ADAMTS13 基因的 2 个截短突变的复合杂合性：外显子 3 中的 29 bp 缺失（291del29） 和外显子 29 中的 1 bp 插入（4143insA; 604134.0023）。这 2 个突变分别导致在密码子 368 和 1387 处过早停止。 Schneppenheim 等人之前已描述过 1-bp 插入（2003）。

.0023 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13，1-BP DUP，4143A

讨论 Peyvandi 等人在患有先天性血栓性血小板减少性紫癜（TTP; 274150） 的患者中以复合杂合状态发现的 ADAMTS13 基因（4143insA） 中的 1-bp 插入（2004），参见 604134.0022。

van Dorland 等人研究了 2006 年（研究开始）至 2017 年底期间参加国际遗传性血栓性血小板减少性紫癜登记的 123 名患者（2019），最常见的突变是 c.4143_4144dupA，存在于 246 个等位基因中的 60 个上。范·多兰等人（2019） 指出了突变对 Glu1382ArgfsTer6 蛋白的影响。

.0024 遗传性血栓性血小板减少性紫癜
ADAMTS13、6-BP DEL、NT2930

Peyvandi 等人对一名患有先天性血栓性血小板减少性紫癜（TTP；274150）的 21 岁伊朗男子进行了研究（2004） 鉴定出 ADAMTS13 基因（2930del6） 外显子 23 中的纯合 6-bp 缺失，导致 cys977 至 trp（C977W） 取代以及 ala978 和 arg979 2 个氨基酸的缺失。

.0025 血栓性血小板减少性紫癜，遗传性，成人发病
ADAMTS13、ARG1060TRP

Camilleri 等人在 53 名成人遗传性血栓性血小板减少性紫癜（TTP; 274150） 患者中发现了 6 名（11%）（2008） 报道了 ADAMTS13 基因外显子 24 中核苷酸 3178（c.3178C-T） 处的 C 到 T 转变，导致 TSP1-7 结构域内密码子 1060（R1060W） 中精氨酸到色氨酸的取代。在 100 名健康对照中未发现这种变化。鉴定出 1 名纯合子患者和 5 名杂合子患者。其中 3 名患者患有与妊娠相关的 TTP，3 名患者（包括 1 名女性）患有病因不明的慢性复发性 TTP。体外表达研究表明，R1060W 导致 ADAMTS13 严重细胞内滞留（低于 5%），但不影响其金属蛋白酶活性。卡米莱里等人（2008）还鉴定了6名携带杂合性突变的先证者的无症状一级亲属；除 1 人外，所有其他人的 ADAMTS13 活性均低于正常水平。

在挪威，冯·克罗等人（2016） 发现 R1060W 等位基因存在于 0.3% 至 1.0% 的人群中。

乔利等人（2018） 研究了来自 51 个 TTP 家庭的 56 名患者。在 22 名成人发病的患者中，18 名（82%）携带 R1060W 变异（c. NM_139025.4），15 名杂合性，3 名纯合性。在所有 22 名成年发病患者中，TTP 都是由怀孕引发的。

Van Dorland 等人研究了 2006 年（研究开始）至 2017 年底期间参加国际遗传性血栓性血小板减少性紫癜登记的 123 名患者（2019），第二常见的突变是 R1060W，存在于 246 个等位基因中的 13 个。

德尔马斯等人（2020） 在一名 75 岁男性中发现了 R1060W 纯合突变，该男性自 63 岁起就有 5 次缺血性中风病史。在 10 多年的随访中，在 50 多次血小板测量中未观察到血小板减少症。他的父母是堂兄弟姐妹。他患有长期新生儿黄疸。