仅 F框 蛋白质 28； FBXO28

FBX28
KIAA0483

HGNC 批准的基因符号：FBXO28

细胞遗传学位置：1q42.11 基因组坐标（GRCh38）：1:224,114,111-224,162,047（来自 NCBI）

▼ 说明

F框 蛋白家族的成员，例如 FBXO28，其特征在于大约 40 个氨基酸的 F框 基序。 SCF 复合物由 SKP1（601434）、滞蛋白（参见 CUL1；603134）和 F框 蛋白形成，充当蛋白泛素连接酶。 F框 蛋白通过 F 框与 SKP1 相互作用，并通过其他蛋白质相互作用域与泛素化靶标相互作用（Jin et al., 2004）。

▼ 克隆与表达

金等人（2004）报道FBXO28蛋白含有一个中央F框。

塞佩达等人（2013） 指出，人 FBXO28 是一种由 368 个氨基酸组成的核蛋白，包含 N 端 F框 基序。

克拉茨等人（2016）报道FBXO28在脊椎动物和果蝇中高度保守。 HeLa 细胞的蛋白质印迹分析显示，FBXO28 表达随着细胞周期的进展而增加，在 G2/M 转变时达到峰值。免疫荧光分析表明，FBXO28 在 HeLa 细胞间期定位于细胞核，在有丝分裂期间定位于有丝分裂染色体附近。

▼ 测绘

金等人（2004） 指出 FBXO28 基因对应到染色体 1q42.12，小鼠 Fbxo28 基因对应到染色体 1H5。

▼ 基因功能

塞佩达等人（2013） 发现 FBXO28 调节细胞增殖，因为 FBXO28 的敲低会抑制不同类型人类肿瘤细胞系的增殖。蛋白质印迹分析显示，在细胞周期进展到 S 期和 G2/M 期期间，CDK1（116940） 磷酸化细胞核中 ser344 处的 FBXO28。 FBXO28 组装成 SCF E3 泛素连接酶复合物，能够与泛素机器相互作用。 FBXO28 与 MYC（190080） 相互作用并调节其靶基因的表达，包括调节大分子合成、代谢和细胞增殖的基因。 FBXO28 Ser344 的磷酸化激活了 SCF-FBXO28 固有的泛素连接酶活性，从而在细胞进入 S 期时促进 MYC 泛素化。然而，MYC 的多泛素化并不会导致 MYC 的蛋白水解降解。相反，SCF-FBXO28 泛素连接酶活性通过刺激目标启动子处的 MYC 和 p300（EP300; 602700） 之间的相互作用来促进 MYC 驱动的目标基因转录。对永生化小鼠胚胎成纤维细胞的体外和体内分析表明，SCF-FBXO28 泛素连接酶活性是支持 MYC 依赖性转录和致瘤性所必需的。 FBXO28 在人类乳腺癌（114480） 中高表达，其表达与 MYC 优先靶向的与 p300 相关的一组基因的表达增加呈正相关。此外，FBXO28 的表达和磷酸化与人类乳腺癌的不良预后和生存率降低相关。

克拉茨等人（2016） 发现 FBXO28 的敲低导致 U2OS 细胞多核并延迟有丝分裂，因为 FBXO28 通过干扰中期到后期转变的有丝分裂进展，在有丝分裂过程中发挥关键功能。 FBXO28 与拓扑异构酶 II-α（TOP2A；126430）相互作用，并在整个细胞周期中共定位于 DNA 附近，并且这种相互作用是细胞周期通过有丝分裂进行正常进展所必需的。进一步分析表明，FBXO28 通过负向调节 TOP2A 的去连接活性来控制 DNA 去连接。

蔡等人（2020）发现neddylation途径调节FBXO28蛋白的细胞水平，因为抑制neddylation-滞蛋白-RING E3连接酶（CRL）途径导致HepG2细胞中FBXO28的上调和积累。然后，基于 CUL1（603134） 的 SCF 复合物通过泛素-蛋白酶体途径对累积的 FBXO28 进行泛素化和降解。 FBXO28 的泛素化是通过涉及 FBXO28 F框 结构域的自泛素化机制完成的。

▼ 分子遗传学

Balak 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 100（DEE100；619777）的 3 岁女孩中（2018） 在 FBXO28 基因的最后一个外显子（外显子 5）中发现了从头移码突变，预计会导致移码和提前终止（Arg325GlufsTer3; 609100.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但作者推测，突变体转录物将逃脱无义介导的 mRNA 衰变，并产生可能发挥显性负效应的截短蛋白质。

Schneider 等人在 9 名 DEE100 患者中（2021） 鉴定了 FBXO28 基因中的杂合突变（参见，例如 609100.0002-609100.0006）。这些突变是通过各个研究和诊断基因检测实验室的外显子组测序或基因组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。除 2 个突变外，所有突变都是从头发生的；这些遗传自未受影响的父母，他们具有低水平的嵌合体。包括Balak等人报道的患者的突变（2018），有 4 个错义变异和 5 个移码或无义突变。七个突变，包括 2 个错义突变和所有 5 个移码或无义突变，发生在最后一个外显子中。后者被预测会逃避无义介导的 mRNA，这表明单倍体不足的替代机制。 F框 结构域中出现两个错义变体（L64R、609100.0002 和 A66P），暗示该基因的第二个致病区域。有一些证据表明基因型/表型相关，与错义突变相比，与截短突变相关的表型更严重。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 100
FBXO28、删除/插入、NT972

Balak 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 100（DEE100；619777）的 3 岁女孩中（2018） 在 FBXO28 基因的最后一个外显子（外显子 5）中发现了一个从头杂合的 c.972_973delACinsG 突变（c.972_973delACinsG，NM_015176.3），预计会导致移码和提前终止（Arg325GlufsTer3）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但作者推测，突变体转录物将逃脱无义介导的 mRNA 衰变，并产生可能发挥显性负效应的截短蛋白质。患者在 2 岁时出现难治性失神和肌阵挛发作。

.0002 发育性和癫痫性脑病 100
FBXO28，LEU64ARG

Schneider 等人对一名患有发育性癫痫性脑病 100（DEE100; 619777） 的 7 岁男孩（患者 1）进行了研究（2021） 在 FBXO28 基因中发现了一个从头杂合的 c.191T-G 颠换（c.191T-G，NM_015176），导致 F框 结构域中的 leu64 到 arg（L64R） 取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者在 15 个月大时出现癫痫发作。

.0003 发育性和癫痫性脑病 100
FBXO28、ARG348GLY

在一名患有发育性癫痫性脑病 100（DEE100; 619777） 的 13 岁女孩（患者 4）中，Schneider 等人（2021） 在 FBXO28 基因的最后一个外显子中发现了一个从头杂合的 c.1042C-G 颠换（c.1042C-G，NM_015176），导致 arg348 到甘氨酸（R348G）的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者2岁时出现癫痫发作。

.0004 发育性和癫痫性脑病 100
FBXO28、ARG348LEU

在 2 名不相关的患有发育性和癫痫性脑病 100（DEE100; 619777） 的患者（患者 5 和 6）中，Schneider 等人（2021） 在 FBXO28 基因的最后一个外显子中鉴定出杂合 c.1043G-T 颠换（c.1043G-T，NM_015176），导致 arg348 到 leu（R348L） 取代。该突变在 6 号患者中从头发生，遗传自一位未受影响的父亲，该父亲的突变为嵌合体（2.5%）。该突变是通过外显子组测序和基因组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者分别在 4 岁和 5 岁时出现癫痫发作，作者提出，与 FBXO28 截短突变的患者相比，错义突变的存在与较晚的癫痫发作之间可能存在相关性。

.0005 发育性和癫痫性脑病 100
FBXO28，2-BP DEL，1066GA

Schneider 等人对一名患有发育性癫痫性脑病 100（DEE100; 619777） 的 15 岁男孩（患者 8）进行了研究（2021） 在 FBXO28 基因的最后一个外显子中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（c.1066_1067delGA, NM_015176），预计会导致移码和提前终止（Asp356LeufsTer3）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体将逃脱无义介导的 mRNA 衰减，这表明单倍体不足的替代机制。患者在 21 个月大时出现癫痫发作；他15岁时死于肺炎。

.0006 发育性和癫痫性脑病 100
FBXO28、LYS360TER

Schneider 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 100（DEE100; 619777） 的 9 岁男孩（P10） 中（2021） 在 FBXO28 基因的最后一个外显子中鉴定出杂合的 c.1078A-T 颠换（c.1078A-T，NM_015176），导致 lys360 到 ter（K360X）的取代。通过外显子组测序发现的这种突变是从未受影响的母亲（6%）遗传而来的。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体将逃脱无义介导的 mRNA 衰减，这表明单倍体不足的替代机制。患者在 8 个月大时出现癫痫发作。