合并垂体激素缺乏症1；POU结构域，Class 1，转录因子1

PIT1是一种垂体特异性转录因子，负责哺乳动物的垂体发育和激素表达，并且是调节哺乳动物发育的POU转录因子家族的成员。之所以命名为POU家族，是因为确定的前3个成员是哺乳动物的PIT1和OCT1（164175），以及秀丽隐杆线虫的Unc-86（Herr等，1988）。PIT1包含2个蛋白结构域，分别称为POU特异性和POU-homeo，这两个蛋白域都是高亲和力DNA与编码生长激素（GH; 139250）和催乳素（PRL; 176760）的基因结合所必需的。PIT1对于调节催乳素和促甲状腺激素β亚基的基因也很重要（TSHB; 188540）的促甲状腺激素释放激素（TRH; 613879）和环状AMP。

细胞遗传学位置：3p11.2
基因座标（GRCh38）：3：87,259,403-87,276,583

▼ 克隆和表达
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Bodner等（1988）分离了牛和大鼠GHF1 cDNA克隆的cDNA克隆。发现这些cDNA编码的蛋白质的分子量为33,000，与纯化的蛋白质相同，并且其序列与部分GHF1肽序列一致。在其C末端附近，预测的GHF1序列包含一个与同源异型框共有序列相似的区域。蛋白质的这一区域似乎起着其DNA结合域的作用。GHF1的表达仅限于垂体中的促生长细胞系。GHF1蛋白包含一个同位序列这一事实表明，它是控制发育和分化的DNA结合蛋白大家族的成员。

▼ 测绘
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Pit1基因位于小鼠染色体16上，在与人染色体3同源的着丝粒区段与与人染色体21同源的端粒区段之间的区域中（Camper等，1990）。Ohta等（1992）通过荧光原位杂交将人PIT1基因定位于3p11。

▼ 基因功能
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Castrillo等（1989）从生长激素和表达催乳激素的垂体瘤细胞提取物中纯化了GHF1。尽管GHF1结合并激活了生长激素启动子，但它不识别催乳素启动子。但是，在相同的提取物中，至少有一种其他因子很容易与GHF1分离，它与催乳素启动子内的几个位点结合，而与生长激素启动子不结合。GHF1抗体不与催乳激素结合活性反应。这些结果表明这2种激素的垂体特异性表达受2种不同的反式作用因子控制。

Ingraham等（1988）发现，与PIT1 mRNA互补的DNA编码一个33 kD蛋白，在其C端与果蝇发育基因编码的同源域具有显着相似性。Ingraham等（1988）得出的结论是，PIT1 mRNA在体细胞和泌乳体细胞类型中仅在垂体前叶表达，分别产生生长激素和催乳激素。

Delhase等（1995年）表明，在人类GHF1 / PIT1基因的内含子1中使用其他剪接受体位点可以在外显子2上游产生78 bp的读框插入，从而产生在正常人垂体中检测到的GHF2 / PIT2 cDNA 。

Schanke等（1997）检查了Pit1 mRNA剪接变体在垂体猕猴，恒河猴和人胎盘中的表达。从恒河猴垂体cDNA文库中克隆了代表Pit1和Pit1-β剪接变体的全长cDNA，并通过RT-PCR与恒河猴垂体RNA进行了检测。巢式RT-PCR用于检测人和恒河胎盘中的Pit1和Pit1-β变体。他们得出的结论是，在恒河猴垂体中表达的Pit1剪接变体与在啮齿类动物腺中发现的剪接变体不同，并且在胎盘中表达的Pit1和Pit1-βmRNA同工型产生类似于垂体细胞中所见的蛋白质表达模式，通过用8-Br-cAMP处理可以诱导。

Rajas等（1998）描述了PIT1启动子上游的12 kb基因组DNA。他们确定了一个远端区域，该区域降低了PIT1最小启动子的基础转录活性，表明该区域表现为沉默子。Rajas等（1998年）发现，该远端调控区包含3个PIT1自调控元件和2个NF1（NFIC；600729）结合位点。他们得出结论，NF1或NF1相关蛋白通过与远端区域内的NF1结合位点相互作用而参与PIT1基因表达的下调。

在从普通血统的细胞类型分化过程中，相互的基因激活和限制是哺乳动物器官发生的标志。一个关键问题是细胞类型特异性基因靶标的关键转录激活因子是否也可以限制相同基因在其他细胞类型中的表达。Scully等（2000年）表明，尽管PIT1激活一种细胞类型（生长激素）的生长激素基因表达，但它限制了它在另一种细胞类型（乳酸菌）中的表达。这种区别取决于在保守的生长激素启动子位点上二分体POU域的调节中的2个碱基对间距。对PIT1的变构作用与其他DNA结合因子结合在一起，导致募集了一个corepressor复合物，包括核受体corepressor（NCOR;600849），出乎意料的是，需要长期长期抑制嗜乳酸菌中的生长激素基因。

PIT1参与垂体的2种功能：PRL和GH组织特异性表达以及体乳营养细胞的扩增。为了分析后者功能的分子基础，Gaiddon等人（1999）测试了PIT1是否可以直接激活细胞周期起始的早期标志物c-fos（FOS; 164810）。他们表明，不表达PIT1的PC12细胞中PIT1过表达会增加FOS表达。他们还通过凝胶迁移分析显示，PIT1能够特异性结合FOS启动子内存在的血清反应元件序列，但亲和力低于PIT反应元件。作者得出的结论是，组织特异性转录因子PIT1能够增强参与细胞周期启动的基因的表达，这表明该机制使PIT1能够增加体乳营养细胞的增殖。

Qi等（2008）在小鼠Pit1基因的启动子区域鉴定了3个高度保守的调控元件，并发现Atbf1（ZFHX3; 104155）结合并激活了其中一种EE-α的Pit1。具有亚同型Atbf1等位基因的小鼠的垂体显示体生长激素标记Gh的表达降低，而甲状腺生长激素标记Tshb的表达几乎没有。Qi等（2008）得出结论，早期PIT1转录激活需要ATBF1。

Skowronska-Krawczyk等（2014）发现PIT1占用的增强子与富含核matrin-3（MATR3; 164015）的网络/架构的结合是有效激活PIT1调节的增强子/编码基因转录程序的关键事件。此绑定事件需要与SATB1（602075）和β-catenin（CTNNB; 116806）关联的PIT1。R271W突变（173110.0002）导致PIT1与β-catenin和SATB1的关联丧失，并因此失去了富含matrin-3的网络，从而阻止了PIT1依赖性增强子/编码靶基因的激活。可以通过将R271W PIT1突变体蛋白人工束缚到matrin-3网络上，而绕开与β-catenin和SATB1的先决条件联系，从而挽救这种有缺陷的激活。Matrin-3网络连接的R271W PIT1突变体，而不是未连接的蛋白质，恢复了PIT1依赖性的增强子激活和共激活子的募集，p300（EP300; 602700）举例说明，导致增强子RNA转录和靶基因激活。Skowronska-Krawczyk等（2014年） 结论是，这些研究揭示了靶基因调节增强子区域中意料之外的同源域因子/β-连环蛋白/ SATB1依赖性定位到亚核结构的结构，这是增强子结合的同源域因子有效激活发育基因转录程序的基础机制。

▼ 分子遗传学
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垂体激素缺乏症1

合并的垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038）涉及生长激素（GH; 139250），催乳素（PRL; 176760）和促甲状腺激素（TSH;参见188540）由异质POU1F1突变引起。这些包括用于灭活POU1F1突变的纯合子或复合杂合子，或用于显性阴性POU1F1突变的杂合子。

Tatsumi等（1992年）分析了一名患有CPHD的女性患者的PIT1基因，并确定了在其未受影响的近亲父母的杂合性中发现的无意义突变的纯合性（1731100.0001）。作者指出，这是人类中转录激活子缺陷导致多个靶基因缺失的第一个描述。

在先前由Rogol和Kahn（1976）报道的CPHD患者中，Radovick等人（1992年）在未受影响的母亲中发现了PIT1基因的一种杂合错义突变（1731100.0002）。功能分析表明该突变蛋白正常结合DNA，但充当垂体中该基因作用的主要抑制剂。

在3名无关的日本CPHD儿童中，Ohta等人（1992）在PIT1基因的杂合状态中鉴定出2个不同的错义突变（分别为173100.0002和173100.0004），在纯合状态中鉴定出1个不同的错义突变（173100.0005）。比较这3个突变和先前报道的突变表明，突变PIT1蛋白根据突变的位置起显性负突变或隐性突变的作用，结果，激素动力学和垂体前叶的形成受到影响。

Pfaffle等（Wit et al（1992））分析了两个不相关的荷兰家庭中的PIT1基因，它们明显分离为常染色体隐性CPHD（1989），并在“家族II”的受影响成员中发现了PIT1基因的纯合错义突变（A158P; 173110.0003），而在“家族I”的受影响成员中，A158P具有复合杂合性，并且母体遗传了PIT1基因的缺失。

冈本等人在一个患有PRHD，涉及PRL，GH和TSH的日本女孩中（1994）确定了PIT1基因的R271W突变的杂合性。她未受影响的父亲和父亲的祖母以及两个姨妈也携带了这种突变。外周血淋巴细胞的RT-PCR分析揭示了父亲和祖母中正常等位基因的单等位基因表达以及先证者中双等位基因表达的偏斜模式，表明PIT1基因表达的表观遗传控制。

Irie等人在合并TSH，GH和PRL缺乏症的患者中（1995）确定了POU1F1基因无义突变的纯合性（1731100.0006）；未受影响的父母是该突变的杂合子。

Pelligrini-Bouiller等人在4名患有CPHD的同胞中，由未受影响的近亲父母出生（1996）确定了PIT1基因的错义突变的纯合性（F135C；1731100.0007）；他们的母亲对这种突变是杂合的。Vallette-Kasic等（2001年）分析了F135C突变的功能作用，并证明了该突变体对PRL，GH和PIT1基因的反式激活能力降低。结构模型表明与其他转录因子的相互作用可能被阻止。

Aarskog等（1997年）报道了一名挪威患者的R271W突变，并发现了另外9个不同人群的病例报告，这表明第6外显子的271密码子是PIT1突变的“热点”。

Pernasetti等（1998年）分析了3个据报道与CPHD无关的近亲沙特阿拉伯近亲家庭的PIT1基因，并确定了所有7个受影响儿童的错义突变的纯合性（P239S；1731100.0008）。未受影响的父母是P239S的杂合子。

Hendriks-Stegeman等在一个4.5个月大的男孩中表现出严重的先天性甲状腺功能减退症，随后被发现无法检测到PRL和GH，并且垂体前叶发育不良（2001年）分析了POU1F1基因并确定了1 bp缺失和错义突变的复合杂合性（分别为173110.0009和173110.0010）。在表型上正常的亲本突变是杂合的。Hendriks-Stegeman等（2001年）指出大多数POU1F1缺陷患者表现为生长衰竭，而只有不到一半的患者表现为甲状腺功能减退为首发临床表现。他们指出，这是迄今为止POU1F1基因中描述的第一个移码突变。

Hashimoto等人在一个15岁的意大利女孩中患有严重的生长衰竭和CPHD（2003）确定纯合性为在POU1F1基因的一个无意义的突变（K145X; 173110.0011）。她的父母对这种突变是杂合的，显示出轻度内分泌功能障碍的证据。作者得出的结论是，POU1F1基因的2个正常拷贝似乎是完整POU1F1基因功能所必需的。

Turton等（2005年）在129名患有CPHD的人中，有10名（7.8％）发现了POU1F1基因突变。其中5个具有显性负性R271W突变（173110.0002），这是一个公认的突变热点。作者确定了第二个经常发生的突变E230K（173110.0012），该突变似乎在马耳他患者中很常见，并且还描述了POU1F1中的2个新突变（173110.0013和173110.0014）。引用Pelligrini-Bouiller等人描述的家庭（1996）（见173110.0007），其中TSH缺乏症的发病年龄各异，以及他们自己的患者（见173110.0012），他们在20.5岁时T4正常，没有甲状腺替代疗法，Turton等人（2005年）建议与POU1F1突变相关的表型可能是可变的，偶尔保留TSH分泌。

获得性垂体激素缺乏症

山本等（2011年）报道了3名无亲缘关系的男性，他们的血清TSH和游离T4较低，提示继发性甲状腺功能减退，以及无法检测到的GH和PRL基础水平。这些患者的身高和成年人的症状都正常，并且PIT1，PROP1（601538）或HESX1（601802）基因的突变均为阴性。发现所有这三种抗体都具有循环抗PIT1抗体，以及各种自身抗体，例如针对微粒体，甲状腺球蛋白，甲状腺过氧化物酶（TPO; 606765），GAD（605363）的抗体）和壁细胞。基于ELISA的分析表明，抗PIT1抗体对这种疾病具有高度特异性，并且在对照中不存在。一名死亡的垂体的免疫组织化学分析显示，不存在PIT1，GH，PRL和TSH阳性细胞。山本等（2011年）得出结论，这代表了一种新的自身免疫性多内分泌综合征（APS）相关疾病，并将其命名为“抗PIT1抗体综合征”。

▼ 动物模型
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使用亚种间回交，Camper等人（1990）证明了小鼠染色体16上Pit1和Snell矮（dw）基因的紧密联系。对基因组DNA的Southern印迹分析表明，Pit1基因在矮小鼠中重排，但在同基因正负动物中没有重排，提供了分子证据。 Pit1基因的病变会导致Snell矮表型。Li等（1990）提出的证据表明，Pit1对于产生生长激素，催乳激素和促甲状腺激素的垂体前叶细胞类型的规范是必要的。他们发现，与野生型菌株相比，矮杰克逊突变体dw（J）中的RFLP模式发生了变化。数据被认为与突变事件一致，该突变事件导致Pit1基因中4 kb以上DNA片段的倒置或插入。dw（J）突变与dw突变等位。李等人推断斯涅尔矮星可能代表点突变（1990）进行的研究表明，G到T的变化将POU同源域（trp261）中的色氨酸残基转化为半胱氨酸。在这两种类型的矮小鼠中均未检测到mRNA和蛋白质。他们还证明，对应到小鼠11号染色体的非等位基因突变Ames矮（df）与缺乏可检测的Pit1基因表达有关。因此，Ames突变似乎对Pit1基因座是上位的。Ames矮位点可能参与了Pit1的调控，或者可能与Pit1结合，参与了受突变影响的3种特定垂体细胞类型的规范和/或维持。Andersen等（1995）指出艾姆斯矮人（df）表现出与Pit1突变小鼠相同的表型。他们的研究表明，Pit1基因的初始激活在艾姆斯矮人中缺乏。这表明df基因是激活Pit1基因所必需的。

Dasen等人使用表达PIT1和/或GATA结合蛋白2（GATA2; 137295）基因的转基因小鼠（1999）证明了4个腹侧垂体细胞类型的出现是通过这2个转录因子的交互作用来介导的，这些相互作用对其余的细胞类型特异性转录程序是上位的，并充当瞬时信号事件的分子记忆。 。该程序包括PIT1的DNA结合孤立功能，通过抑制GATA2结合促性腺激素而非基因型的基因来抑制腹侧GATA2依赖的性腺程序，这表明大量决定因素的DNA结合依赖性和非依赖性作用均起作用产生不同的细胞表型。

Flurkey等（2001年）发现，在Pit1基因座（Snell矮人）发生功能缺失突变的纯合子小鼠在相对长寿的F1背景下，平均寿命和最大寿命延长了40％以上。纯合动物显示出年龄依赖性胶原蛋白交联的延迟和免疫系统状态的6个年龄敏感性指标的延迟。因此，这些发现表明，单个基因可以控制哺乳动物的寿命以及细胞和细胞外衰老的时间。垂体移植到Snell小鼠中并没有逆转寿命的影响，这表明该影响并非归因于催乳素水平的降低。相反，生长激素释放激素受体基因“ 轻度 ”突变的纯合性（GHRHR；139191），就像斯涅尔矮化突变一样，可降低血浆生长激素水平，确实会导致寿命的显着增加。与热量受限的老鼠不同，雄性Snell矮人老鼠变得肥胖，并在老年时显示出较高的瘦素水平，这表明它们的超长寿命不仅仅是由于自身肥胖的改变。

▼ 历史
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McKusick和Rimoin（1967）拍摄并由McArthur等人研究的Hutterite矮人中，人类等同于Pit1或df基因座突变的可能性是CPHD的原因。考虑了（1985）（见262600）; 然而，该家族中的疾病已被证明是由PROP1基因的缺陷引起的（参见601538）。

▼ 等位基因变异体（15个示例）：
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.0001垂体激素缺乏症，合并，1
POU1F1，ARG172TER
在所生的近亲父母，谁呆小症由于促甲状腺素联合缺乏症，生长激素，催乳激素和1 2的姐妹（CPHD1; 613038），Tatsumi等（1992）证明了PIT1基因中无义突变arg172-to-ter（R172X）的纯合性。未受影响的父母是近亲，都是杂合子。突变基因导致缺少完整的POU-homeo区域的截短肽的合成，其中人和大鼠肽的氨基酸序列高度保守。作者指出，这是人类中转录激活子缺陷导致多个靶基因缺失的第一个描述。

.0002垂体激素缺乏症，合并，1
POU1F1，ARG271TRP
Radovick等（1992）识别与生长激素，催乳素，和TSH的缺乏症的C到T的转换在密码子271中的PIT1基因的克隆的大约二分之一从患者（CPHD1; 613038），这是表现为严重的精神发育迟缓和身材矮小（Rogol and Kahn，1976）。该患者似乎有从头突变。Radovick等（1992）证明突变基因产物正常地结合DNA，但是充当垂体中基因作用的主要抑制剂。那么，这就是显性负突变的一个例子。在患有合并垂体激素缺乏症的日本儿童中，Ohta等人（1992）发现杂合子状态相同的突变。

冈本等（1994年）同样报道了一位日本病人的arg271到trp突变的杂合子，表现出典型的临床特征，大概是显性负效应的结果。但是，她的父亲，祖母和2个阿姨的突变相同，没有临床症状。通过RT-PCR，冈本等（1994）分析了外周淋巴细胞中的PIT1转录本，发现父亲和祖母中正常等位基因的单等位基因表达以及先证者中双等位基因表达的偏斜模式。因此，似乎存在对PIT1基因表达的表观遗传控制。单等位基因表达的一种解释是基因组印迹。可能在祖母和父亲中沉默的突变PIT1基因通过父亲的精子发生而被重新激活，因此在孙女中表现为显性负效应。

在一对患有垂体激素缺乏症的母亲和女儿中，de Zegher等人（1995）确定了PIT1基因的R271W突变的杂合性。出生时，母亲和婴儿无法检测到血清T4，而新生儿出现了呼吸，心血管，神经和骨骼成熟的显着延迟。De Zegher等（1995年）得出结论，甲状腺激素是胎儿成熟的有力内源性驱动力，在通常情况下，母体T4的胎盘转移是挽救先天性甲状腺功能低下婴儿的一种机制，可预防胎儿和新生儿甲状腺功能低下的症状并维护发育潜力。

Aarskog等（1997年）报道了一名挪威患者的R271W突变，并发现了另外9个不同人群的病例报告，这表明第6外显子的271密码子是PIT1突变的“热点”。他们的病人是一个3个月大的女孩，出生时严重生长缺陷，面部特征明显，前额突出，明显的面部发育不全，鼻梁凹陷，眼睛深陷，鼻子短，鼻孔弯曲。MRI检查显示垂体发育不全。Aarskog等（1997）设计了一个特定的扩增产生的限制性酶切位点测定的R271W突变。

Martineli等（1998年）描述了一个由近亲父母出生的38岁妇女的案例，该妇女表现出生长衰竭和甲状腺功能减退。婴儿早期发现生长衰竭，而甲状腺功能减退仅在青春期才明显。她的生长激素和催乳激素水平几乎检测不到，TSH值过低，而其余的垂体评估正常。磁共振成像检查垂体为垂体。以纯合子形式存在的第6外显子的点突变是C到T取代，将271位氨基酸从arg变为trp。

Turton等在5名CPHD患者中，包括1名母婴和1名无关的母子（2005）确定了POU1F1基因的R271W突变的杂合性。注意到冈本等（1997）提出，R271W突变可能是渗透性的，可能是由于单等位基因的表达（2005年）指出，他们的数据以及de Zegher等人的数据（1995）不支持该假设。

.0003垂体激素缺乏症，综合，1
POU1F1，ALA158PRO
在2个不相关家族荷兰人，每个受影响的2和3的影响SIBS与结合垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038）（推测作为常染色体隐性。Wit等人，1989），Pfaffle等（1992）在POU1F1基因的第4外显子中发现了CG转化，导致ala158-pro-A（A158P）取代。1个家庭的受影响同胞被认为是父亲遗传的A158P等位基因和母亲遗传的PIT1缺失等位基因的复合杂合子。另一个家族的两个受影响同胞对于A158P突变是纯合的。在母亲的家系中，PIT1基因的整个编码序列被删除。A158P突变位于POU特异性结构域的第一个推定的α-螺旋中，并产生了一种能够与DNA反应元件结合但不能有效激活其已知靶基因，生长激素和催乳激素的蛋白质。受影响个体的表型表明，该突变蛋白能够胜任启动正常生长的体细胞，促乳剂和促甲状腺素细胞类型所需的其他基因激活程序。因此，PIT1的POU特定域中的突变对PIT1靶基因的一个子集具有选择性作用。

.0004垂体激素缺乏症，综合，1
POU1F1，PRO24LEU
在日本孩子与结合垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038），Ohta等（1992年）确定了POU1F1基因CT过渡的杂合性，导致在主要反式激活区域中高度保守的残基上进行了pro24至leu（P24L）取代。作者指出，突变基因产物可正常结合DNA，但可作为PIT1作用的主要抑制剂。

.0005垂体激素缺乏症，合并，1
POU1F1，ARG143GLN
Ohta等人发现了arg143-gln突变（1992）在日本孩子与结合垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038）导致从G-到-A转换，其被预测为编码CGA到CAA取代。病人是纯合子突变。父母和两个同胞均为杂合子。突变发生在对DNA结合很重要的POU特异性结构域中。因此，取决于受影响的基因产物分子的部分，PIT1基因的突变可能导致显性或隐性表型。

.0006垂体激素缺乏症，综合，1
POU1F1，GLU250TER
与TSH，GH，以及PRL的结合缺陷的患者（CPHD1; 613038），入江等人（1995）发现纯合状态的谷氨酸250被终止密码子（E250X）取代。两个健康的父母都在杂合状态中携带该突变。该突变导致基因产物的POU同源结构域的螺旋3完全丧失。由于同源域的螺旋3直接参与DNA结合，因此突变蛋白可能失去这种能力，从而失去其转录激活。

.0007垂体激素缺乏症，综合，1
POU1F1，PHE135CYS
在4名同胞联合垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038），出生不受影响近亲的父母，Pelligrini-Bouiller等（1996年）确定了POU1F1基因中TG转化的纯合性，预计会导致Pit1蛋白的POU特异性DNA结合结构域的疏水核内保守位点的phe135-cys（F135C）取代。他们的母亲是该突变的杂合子，表明常染色体隐性遗传。

Vallette-Kasic等（2001年）研究了F135C突变的功能作用。通过在人类HeLa细胞中转染进行的体外活性测试显示，PRL，GH和PIT1基因的反式激活能力降低。通过凝胶转移进行的DNA结合实验表明，F135C突变产生了一种能够与DNA反应元件结合的蛋白质。为了分析尽管存在正常的DNA结合，F135C突变如何影响转录因子的功能，他们使用了结构建模方法。根据对DNA / PIT1 POU域复合物进行晶体学分析得出的结构数据，可以干扰F135C突变的POU特定域的第一个螺旋的构象，以至于可以防止与其他转录辅因子的任何相互作用。

.0008垂体激素缺乏症，合并，1
POU1F1，PRO239SER
在图7米的儿童用组合垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038）从3个据说无关近亲沙特阿拉伯家庭，Pernasetti等（1998年）确定纯合性的POU1F1基因的外显子6的TC过渡，导致在POU同源域的第二个α-螺旋的高度保守的残基上进行pro239-ser-ser（P239S）取代。未受影响的父母是该突变的杂合子。功能研究表明，该突变体正常结合DNA，但不能刺激转录。

.0009垂体激素缺乏症，综合，1
POU1F1，1-BP DEL，747A
在4.5个月大的男孩谁提出严重先天性甲状腺功能低下，随后发现有检测不到PRL和GH和MRI（CPHD1;发育不全垂体前叶613038），亨德里克斯-Stegeman等（2001年）确定了POU1F1基因中2个新的点突变的化合物杂合性：1 bp缺失（747delA），引起移码，导致无功能的截短蛋白缺乏POU同源域的整个DNA识别螺旋，以及577T-C外显子4的过渡，导致在POU特异性结构域的第四个α螺旋的C末端上出现trp193-arg（W193R; 173110.0010）取代，这导致结合能力降低500倍DNA并激活转录。

.0010垂体激素缺乏症，综合，1
POU1F1，TRP193ARG
为了讨论的trp193到精氨酸（W193R）在于在复合杂合状态中发现与严重先天性甲状腺功能减退的患者的POU1F1基因突变（CPHD1; 613038）由Hendriks的-Stegeman等（2001），请参阅173110.0009。

.0011垂体激素缺乏症，合并，1
POU1F1，LYS145TER
在15岁的意大利女孩患有严重生长障碍和垂体联合激素缺乏（CPHD1; 613038），桥本龙太郎等人（2003年）确定了POU1F1基因中AT转化的纯合性，导致在POU特异性结构域的第一个α-螺旋的3-prime端发生了lys145-ter（K145X）取代，并产生了带有PIT1 DNA结合结构域的大部分丢失。她的非近亲父母每个都有1个突变等位基因，显示出轻度内分泌功能障碍的证据。桥本等（2003年）得出结论，POU1F1基因的2个正常拷贝似乎是完整POU1F1基因功能所必需的。

.0012垂体激素缺乏症，综合，1
POU1F1，GLU230LYS
在从马耳他和1 4例从俄罗斯联合垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038），特顿等人（2005年）确定了POU1F1基因第6外显子的688G-A过渡，导致POU-H的第一个α-螺旋中第230位（E230K）处的赖氨酸取代了谷氨酸残基。两名患者（马耳他同胞）对该突变和172位密码子的错义突变为复合杂合子（173110.0013）。俄罗斯患者对该突变和1个碱基对的插入是复合杂合的（173110.0014）。其他两名患者是来自近亲马耳他家庭的同胞，E230K突变是纯合子。这些患者之一保留了T4分泌。功能研究表明，尽管DNA结合亲和力与野生型蛋白相似，但E230K突变与反式激活减少有关。该突变已经由Gat-Yablonski等人描述（2002年）来自近亲以色列和阿拉伯血统的2个同胞。

.0013垂体激素缺乏症，合并，1
POU1F1，ARG172GLN
在2个与结合垂体激素缺乏马耳他SIBS（CPHD1; 613038），特顿等人（2005年）在POU1F1基因第4外显子中发现了一个新的515G-A过渡，该过渡导致在POU-S（R172Q）的第172位密码子处精氨酸被谷氨酰胺取代。这些患者是该突变和E230K的复合杂合子（172110.0012）。功能研究表明，R172Q突变与DNA结合和反式激活减少有关。

.0014垂体激素缺乏症，综合，1
POU1F1，1-BP INS，778A
在俄罗斯患者联合垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038），特顿等人（2005）确定了在POU1F1基因外显子6（778insA）的778位上新插入腺嘌呤。预计这种插入会导致284个氨基酸的截短蛋白移码。该患者的插入和E230K替代是复合杂合的（172110.0012）。功能研究表明，ins778A突变与DNA结合丧失和反式激活减少有关。

.0015垂体激素缺乏症，综合，1
POU1F1，SER179ARG
在20岁的日本男子联合垂体激素缺乏（CPHD1; 613038），Miyata等（2006年）确定了POU1F1基因第4外显子的纯合C到G的转化，该序列导致ser179到arg（S179R）取代。在POU1F1缺陷细胞中的转染研究表明，该突变体的反式激活能力在GH1（139250），PRL（176760），TSH-β（188540）和POU1F1基因上明显降低。有趣的是，这种突变消除了PRL启动子上的POU1F1与共激活因子cAMP反应元件结合蛋白结合蛋白（CREBBP; 600140），但不包含转录因子LIM同源域转录因子3（LHX3; 600577）。S179R突变体显示正常的核积累，但与DNA响应元件的结合明显减少。