SET 含有蛋白质 5 的结构域; SETD5

KIAA1757

HGNC 批准的基因符号：SETD5

细胞遗传学位置：3p25.3 基因组坐标（GRCh38）：3:9,397,615-9,478,154（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的人胎脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（2000） 获得了部分 SETD5 克隆，他们将其命名为 KIAA1757。 RT-PCR ELISA 检测到成人大脑中 SETD5 表达最高，其次是脊髓、最孤立的成人大脑区域和卵巢。在其他成人外周组织以及胎儿脑和肝脏中检测到低得多的表达。

SETD5 基因编码一个 1,442 个残基的蛋白质，该蛋白质是一种推定的甲基转移酶（Grozeva 等人总结，2014 年）。

▼ 测绘

Hartz（2014） 根据 SETD5 序列（GenBank AB051544） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 SETD5 基因对应到染色体 3p25.3。

▼ 分子遗传学

Grozeva 等人在 7 名患有常染色体显性智力发育障碍 23（MRD23; 615761） 的无关男孩中进行了研究（2014） 在 SETD5 基因中鉴定了 7 个不同的从头杂合截短或移码突变（参见例如 615743.0001-615743.0005），与功能丧失和单倍体不足相一致。这些患者是从一个由 996 名智力障碍人士组成的更大队列中确定的，他们使用有针对性的下一代测序方法对 565 个已知或候选基因进行了突变筛查。所有突变均通过桑格测序证实，分子证据与从头发生相一致。 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中均未发现任何此类信息。这些患者占队列的 0.7%，表明 SETD5 突变可能是智力发育受损的相对常见原因。

▼ 动物模型

塞萨等人（2019） 指出 Setd5 -/- 小鼠在子宫内死亡。他们发现，Setd5 +/- 小鼠的 Setd5 mRNA 和蛋白质均减少了 50%，与野生型相比，小鼠的体形侏儒。 Setd5 +/- 小鼠表现出皮质祖细胞增殖增加、神经元突触形成受损以及大脑皮质组织缺陷，导致社交和认知行为缺陷。 Setd5 选择性地定位在高度转录基因的基因体上，但不定位在启动子上，并充当 H3K36 赖氨酸甲基转移酶，至少部分地通过控制基因体上的 H3K36me3 水平来调节基因转录。 Setd5 单倍体不足影响神经细胞染色质上的 H3K36me3 水平，并减缓与大脑发育和神经元功能相关的 Setd5 靶基因的转录延伸和剪接。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，常染色体显性遗传 23
SETD5，LYS399TER

Grozeva 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 23（MRD23; 615761） 的男孩中（2014） 鉴定了 SETD5 基因中的从头杂合 c.1195A-T 颠换，导致 lys399 至 ter（K399X） 取代。

.0002 智力发育障碍，常染色体显性遗传 23
SETD5，2-BP DEL，2177CA

Grozeva 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 23（MRD23; 615761） 的男孩中（2014） 在 SETD5 基因中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（c.2177_2178del），导致移码和提前终止（Thr726AsnfsTer39）。

.0003 智力发育障碍，常染色体显性遗传 23
SETD5，ARG1001TER

Grozeva 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 23（MRD23; 615761） 的男孩中（2014） 在 SETD5 基因中发现了一个从头杂合的 c.3001C-T 转变，导致 arg1001 到 ter（R1001X） 的取代。

.0004 智力发育障碍，常染色体显性遗传 23
SETD5，1-BP DUP，3771G

Grozeva 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 23（MRD23; 615761） 的男孩中（2014） 在 SETD5 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.3771dupG），导致移码和提前终止（Ser1258GlufsTer65）。

.0005 智力发育障碍，常染色体显性遗传 23
SETD5，1-BP DEL，3856T

Grozeva 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 23（MRD23; 615761） 的男孩中（2014） 在 SETD5 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.3856delT），导致移码和提前终止（Ser1286LeufsTer84）。

.0006 智力发育障碍，常染色体显性遗传 23
SETD5，ARG768TER

Rauch 等人在患有常染色体显性智力发育障碍 23（MRD23; 615761） 的患者中（2012） 在 SETD5 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2302C-T 转变（c.2302C-T, NM_001080517.1），导致 arg768 到 ter（R768X） 的取代。该突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰减。该患者是从接受外显子组测序的 51 名智力障碍患者中确定的。劳赫等人（2012）假设单倍体不足是疾病机制。

.0007 智力发育障碍，常染色体显性遗传 23
SETD5，81-BP DEL

Kuechler 等人在患有常染色体显性智力发育障碍 23（MRD23; 615761） 的患者中（2015） 在 SETD5 基因中发现了一个从头杂合的 81 bp 基因内缺失（chr3.9,477,570_9,477,650del, GRCh37）。该缺失通过外显子组测序发现并经桑格测序证实，删除了外显子7的7个密码子和内含子7的60个相邻碱基对。断点区域构成了连接微同源性。此外，该患者携带从头杂合的 c.523A-G 转变，导致缺失上游的 Ser175 到甘氨酸（S175G） 取代。这种取代仅存在于也携带缺失的读段上：由于缺失，无义介导的等位基因的 mRNA 衰变消除了取代的任何孤立效应，这与单倍体不足相一致。