蛋白质磷酸酶，镁/锰依赖性，1L； PPM1L

蛋白质磷酸酶 1-LIKE
PPM1-LIKE
蛋白质磷酸酶 2C，ε 同工型； PP2CE
PP2C-ε

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HGNC 批准的基因符号：PPM1L

细胞遗传学位置：3q25.33-q26.1 基因组坐标（GRCh38）：3:160,756,231-161,078,902（来自 NCBI）

▼ 说明

PPM1L（或PP2CE）属于丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的PP2C组，其与其他磷酸酶的区别在于其结构、对Mg（2+）或Mn（2+）的绝对需要以及对冈田酸不敏感。 PP2C 调节应激激活蛋白激酶（SAPK；参见 601158）响应细胞外刺激的信号级联（Jin 等，2004）。

▼ 克隆与表达

李等人（2003）克隆小鼠 Pp2ce，编码推导的 303 个氨基酸的蛋白质。 Northern印迹分析检测到5.9-kb转录本在大脑中强表达，而在心脏中表达较弱。仅在睾丸中检测到 2.2-kb 的转录物。 PCR 分析还显示 Pp2ce 在肝脏、肺和骨骼肌中表达。

Jin 等人通过对胎儿脑 cDNA 文库进行序列分析（2004）克隆人类 PP2CE。推导的 360 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 41 kD。与其他 PP2C 一样，PP2CE 包含 PP2C 催化结构域、独特的 N 端和 C 端结构域以及几个用于 Mg（2+）/Mn（2+）结合的高度保守残基。人类 PP2CE 与小鼠和大鼠 Pp2ce 蛋白具有 99% 的同一性，后者也含有 360 个氨基酸。 RT-PCR检测到PP2CE在人心脏、胎盘、肺、肝、肾和胰腺中表达最高，在结肠、白细胞、睾丸和大脑中表达较低。金等人（2004）指出人类 PP2CE 的表达模式与小鼠中发现的不同。

▼ 基因功能

李等人（2003）发现重组小鼠 Pp2ce 表现出大量的 Mg（2+）或 Mn（2+）依赖性蛋白磷酸酶活性，且对冈田酸不敏感。 HEK293 人胚胎肾细胞中 Pp2ce 的异位表达抑制 IL1（参见 147760）和 TAK1（MAP3K7；602614）诱导的 MKK4（MAP2K4；601335）/JNK（601158）或 MKK3（MAP2K3；602315）/p38 的激活（ MAPK14；600289）信号通路。 Pp2ce 在体外使 TAK1 去磷酸化。免疫共沉淀实验表明，Pp2ce 与 TAK1 稳定结合，并减弱 TAK1 与 MKK4 或 MKK6 的结合（MAP2K6；601254）。磷酸酶阴性 Pp2ce 突变体充当显性失活形式，增强 TAK1 与 MKK4 或 MKK6 的关联以及 TAK1 诱导的 AP1（165160）报告基因的激活。 IL1 处理暂时抑制了 Pp2ce 和 TAK1 之间的关联。李等人（2003）得出结论，在没有 IL1 信号传导的情况下，PP2CE 通过与 TAK1 结合并使 TAK1 去磷酸化来失活 TAK1 信号传导途径。

斋藤等人（2007）发现小鼠 Pp2ce 在 HEK293 细胞中的表达抑制了 Ask1（MAP3K5; 602448）诱导的 AP1 报告基因的激活。相反，显性失活的 Pp2ce 突变体增强了 AP1 活性。在非应激条件下，小鼠 Pp2ce 和 Ask1 在 HEK293 细胞中相互作用，Pp2ce 通过降低细胞系统中和体外的 thr845 磷酸化来灭活 Ask1。在小鼠大脑提取物中也观察到了 Pp2ce 和 Ask1 的关联。与 PP5（PPP5C; 600658）相比，过氧化物处理后，Pp2ce 在细胞内与 Ask1 短暂解离。斋藤等人（2007）得出结论，PP2CE 通过在静止细胞中去磷酸化来维持 ASK1 处于非活性状态。

▼ 基因结构

金等人（2004）确定 PP2CE 基因包含 4 个外显子，跨度为 315 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Jin 等人（2004）将 PP2CE 基因定位到染色体 3q26.1。

▼ 动物模型

陈等人（2008）研究了 Ppm1l 敲除小鼠和野生型同窝对照小鼠的体重、脂肪量、胰岛素和葡萄糖水平、血压以及血液中的其他生化指标。基因敲除小鼠的生长曲线与野生型对照明显不同；在最终的体重测量中，基因敲除小鼠的体重比野生型小鼠重 19.3%。与野生型对照相比，Ppm1l缺失小鼠也表现出脂肪量增加，20周龄时脂肪量总体增加了46.7%。 21 周龄时，口服葡萄糖耐量测试显示，Ppm1l 缺失小鼠的基线血浆葡萄糖水平比野生型小鼠高 11.5%。雄性基因敲除小鼠的葡萄糖耐量得到改善，与野生型雄性小鼠相比，曲线下面积减少了 33%。相比之下，尽管女性的血糖水平在60分钟、90分钟和180分钟时间点显着增加，但曲线下面积的差异并不具有统计学意义。 Ppm1l 缺失的雄性小鼠的游离脂肪酸也显着减少，并且 Ppm1l 缺失的小鼠血压更高。