雌激素受体结合位点相关抗原，9； EBAG9
RCAS1
EB9
HGNC 批准的基因符号：EBAG9
细胞遗传学位置：8q23.2 基因组坐标（GRCh38）：8:109,539,702-109,565,996（来自 NCBI）
▼ 说明
EBAG9是一种雌激素反应基因，其基因产物参与免疫细胞凋亡（Zhang et al., 2013）。
▼ 克隆与表达
雌激素对于女性器官以及其他非生殖器官系统的生长、发育、分化和功能至关重要。雌激素作用由雌激素受体（ESR；参见 133430）介导，雌激素受体与靶基因增强子区域的雌激素响应元件（ERE）结合，直接调节其转录。渡边等人（1998） 使用 CpG-GBS（基因组结合位点）方法分离新的雌激素反应基因。通过使用从 CpG 岛文库中分离的 ESR 结合片段筛选乳腺癌 cDNA 文库，他们分离出了编码 EBAG9、GRIN2D（602717） 和 COX7A2L（605771） 的 cDNA，作者将其称为 EB9、EB11 和 EB1（或 COX7RP） ）， 分别。 EBAG9 编码推导的 214 个氨基酸的蛋白质。 Northern 印迹分析揭示了子宫内膜癌和乳腺癌细胞系以及骨肉瘤细胞系中 1.8 kb 转录物的表达。
池田等人（2000）指出EBAG9与RCAS1相同，RCAS1是Nakashima等人分离的人类癌细胞表面抗原（1999）。
▼ 基因结构
池田等人（2000） 确定 EBAG9 的 5-prime 侧翼区域富含 65% GC，缺乏 TATA 基序，并且在转录起始位点上游的 -60 至 -48 处包含完美的回文 ERE 元件。
▼ 测绘
Ikeda 等人使用 FISH（2000） 将 EBAG9 基因定位到染色体 8q23，该区域在肿瘤中经常扩增。
▼ 基因功能
Watanabe 等人使用凝胶迁移率变化分析（1998）证实EBAG9的ERE与ESR结合。 Northern 印迹分析检测到雌激素处理乳腺癌细胞系后 EBAG9 上调。
通过启动子分析，Ikeda 等人（2000） 发现 EBAG9 含有 ERE 的区域可以对乳腺癌细胞系中的雌激素做出反应。电泳迁移率变动和超变动分析表明 ESR1（133430） 参与与 ERE 元件的结合。
Han 等人通过 MCF-7 细胞的敲低分析（2007）表明RCAS1表达抑制T细胞增殖和发育，促进T细胞凋亡，并减少T细胞分泌细胞因子。
张等人（2013）发现RCAS1表达诱导来自白血病细胞系的T淋巴细胞和免疫细胞凋亡。 RCAS1 表达抑制培养的 K562 和 Jurkat 细胞的增殖，并与 GSK3-β（GSK3B; 605004） 表达呈负相关，但与磷酸化 GSK3-β 表达呈正相关。此外，RCAS1受体（RCAS1R）在Jurkat细胞中不表达，但在植物血凝素激活Jurkat细胞后，其表达适度上调。作者得出结论，RCAS1 通过 RCAS1-RCAS1R 途径诱导免疫细胞凋亡。此外，免疫组化分析显示RCAS1在乳腺癌组织中表达，但在正常乳腺组织中不表达。
▼ 分子遗传学
关联待确认
海恩等人（2023） 分析了 176,899 名芬兰人的全国电子健康记录的数据，并确定了女性不孕症（见 615774）与 EBAG9 基因双等位基因变异之间的显着关联。在 1925 年至 1975 年间出生的 106,732 名芬兰女性中，她们的整个生殖寿命都可用，作者发现 357 名在 chr8:109551075（GRCh38） 内含子 C-G 颠换的纯合携带者生育的孩子较少，而且第一胎年龄较晚，与野生型女性相比。作者指出，这一效应主要是由 71 名被诊断为不孕症的纯合子驱动的，与所有 7,980 名被诊断为不孕症的女性相比，这 71 名纯合子的孩子数量仍然明显较少，且第一胎年龄也较晚。
▼ 动物模型
鲁德等人（2009） 发现 Ebag9 -/- 小鼠健康且具有生育能力，没有任何明显的形态异常。 Ebag9 -/- 小鼠以预期的孟德尔频率出生，维持正常妊娠，并且红细胞和淋巴细胞发育正常。然而，对 Ebag9 -/- 小鼠脾细胞的体外分析显示，细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL） 中颗粒酶 A（GZMA；140050） 的释放增强，导致细胞毒性增加。因此，Ebag9 的缺失增强了小鼠体内初级和次级 Cd8（参见 186910）阳性 T 细胞反应。尽管 Ebag9 在 NK 细胞中表达，但 Ebag9 -/- 小鼠中的细胞溶解反应是 CTL 特异性的，而不是自然杀伤（NK） 细胞。此外，初始抗原特异性 T 细胞的启动和扩增表明，该反应不是 T 细胞效应频率改变的结果。 Ebag9 在原代 Cd8 阳性 T 细胞中主要定位于高尔基体，但在 T 细胞受体激活后重新分布到质膜。 Ebag9 与 γ-2-适应素（AP1G2；603534） 发生物理相互作用，调节 CTL 中分泌颗粒的生成，因此，Ebag9 缺陷影响了 Cd8 阳性 T 细胞中的内体-溶酶体转移途径。然而，Ebag9 -/- CTL 中免疫突触的形成不受影响，因为 Ebag9 不参与质膜本身的分泌过程，而是通过调节转移步骤和分泌溶酶体的成熟发挥上游作用。一致认为，在 Ebag9 缺陷的 CTL 中，穿孔素（PRF1; 170280） 和颗粒酶 B（GZMB; 123910） 靶向分泌溶酶体的效率更高，并且溶酶体水解酶组织蛋白酶 D（CTSD; 116840） 对分泌溶酶体的分选也得到增强。
