PR 结构域蛋白 5； PRDM5

PFM2

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HGNC 批准的基因符号：PRDM5

细胞遗传学位置：4q27 基因组坐标（GRCh38）：4:120,684,291-120,922,726（来自 NCBI）

▼ 说明

PRDM5 属于 Kruppel 样锌指蛋白家族的 PRDIBF1（PRDM1; 603423）和 RIZ（PRDM2; 601196）（PR）结构域亚家族。 PRDM5 是一种 DNA 结合转录因子，靶向造血相关蛋白编码和 microRNA（miRNA）基因（Watanabe 等，2007；Duan 等，2007）。

▼ 克隆与表达

通过在 EST 数据库中搜索与 PRDM2 同源的序列，Deng 和 Huang（2004）分离出了编码 PRDM5 的 cDNA，他们将其命名为 PFM2。预测的 630 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 末端 PR 结构域，后面是 16 个锌指结构域。 Northern 印迹分析显示，2.3 kb 转录物在卵巢和结肠中表达，而在其他组织中表达水平较低。额外的 6 kb 转录物仅在卵巢中表达。

Duan 等人使用 RT-PCR 和数据库分析（2007）发现PRDM5在人体组织中广泛表达。人类细胞系的蛋白质印迹分析显示，在 HeLa 和 HEK293 上皮细胞以及 Jurkat T 淋巴细胞中表达，在 U937 单核细胞中表达较低。免疫荧光显微镜显示 HeLa 细胞中内源性 PRDM5 的点状核染色。

▼ 基因结构

Deng和Huang（2004）报道PRDM5基因包含17个外显子，其中PR结构域由3个外显子编码。该基因的 5-prime 末端包含一个 CpG 岛。报告基因检测表明 CpG 岛起到启动子的作用。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Deng 和 Huang（2004）将 PRDM5 基因定位到染色体 4q25-q26。

Gross（2015）根据 PRDM5 序列（GenBank BC121038）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 PRDM5 基因对应到染色体 4q27。

▼ 基因功能

通过酵母 2-杂交分析，Duan 等人（2007）表明 PRDM5 与 GFI1 相互作用（600871）。该相互作用需要 GFI1 的 6 个锌指和 PRDM5 的前 10 个锌指。 EMSA 显示 PRDM5 通过其最后 6 个锌指与共有 DNA 序列结合。荧光素酶报告基因分析表明 PRDM5 可以充当转录抑制因子。染色质免疫沉淀和 RNA 干扰分析检测到 PRDM5 与多个与造血相关的蛋白质编码和 miRNA 基因的结合。

Deng 和 Huang（2004）发现 PRDM5 表达在许多人类癌细胞系中减少或沉默，可能是由于 DNA 甲基化。

Watanabe 等人使用实时 PCR 评估 17 个 PRDM 基因的表达，然后使用亚硫酸氢盐 PCR 评估 DNA 甲基化（2007）确定 PRDM5 是人类结直肠癌细胞系和胃癌细胞系中最常沉默的 PRDM 基因。 PRDM5 的沉默是通过组蛋白 H3 的 lys27 的 DNA 甲基化或三甲基化介导的（参见 602820）。渡边等人（2007）提出PRDM5的表观遗传改变可能在胃肠道癌症的进展中发挥关键作用。

肝细胞癌（HCC；114550）和肝内胆管癌（ICC；615619）在形态、转移潜力和治疗反应方面存在显着差异。西哈威尔等人（2018）证明，肝脏微环境在表观遗传学上塑造了肝脏肿瘤发生的嵌合小鼠模型中的谱系定型。虽然坏死性凋亡相关的肝细胞因子微环境决定了致癌转化肝细胞的 ICC 生长，但含有相同致癌驱动因素的肝细胞如果被凋亡肝细胞包围，则会引发 HCC。小鼠 HCC 和 ICC 的表观基因组和转录组分析表明，Tbx3（601621）和 Prdm5 是主要的微环境依赖性和表观遗传调控的谱系定型因子，该功能在人类中是保守的。西哈威尔等人（2018）得出的结论是，他们的结果提供了对肝脏肿瘤发生中谱系定向的深入了解，并从分子角度解释了为什么常见的肝脏损伤风险因素会导致 HCC 或 ICC。

▼ 分子遗传学

角膜脆综合症2

Burkitt Wright 等人在 2 个患有脆性角膜综合征 2 的巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中，对应到 4 号染色体（BCS2；614170）（2011）鉴定了 PRDM5 基因中大缺失和无义突变的纯合性（分别为 614161.0001 和 614161.0002）。对患者样本的进一步筛查发现了另外 5 个 BCS 家族中 PRDM5 的纯合突变（参见例如 614161.0003-614161.0005）。伯基特赖特等人（2011）指出，ZNF469（612078）或 PRDM5 基因突变的 BCS 患者的表型谱即使不相同，也极其相似（参见 BCS1, 229200），表明这 2 个基因在同一发育途径中发挥作用。 BCS1 和 BCS2 患者的突变成纤维细胞的定量 PCR 表明，ZNF469 或 PRDM5 的突变会导致编码参与细胞外基质发育和维持的分子的基因显着下调，包括纤维状胶原，例如 COL4A1（120130）和 COL11A1（120280）、结缔组织与对照相比，组织成分，例如 HAPLN1（115435），以及调节细胞迁移和粘附的分子，例如 EDIL3（606018）和 TGFB2（190220）。

Aldahmesh 等人发现，一名患有脆性角膜综合症 2 的 2 岁沙特女孩出生于健康的表亲父母（2012）鉴定出 PRDM5 基因中的纯合突变（614161.0006）。父母的突变是杂合的。

Porter 等人使用来自眼睛和皮肤的 BCS2 患者成纤维细胞（2015）分析了失调的 PRDM5 靶基因，发现参与血管完整性和发育的细胞外基质（ECM）基因富集，与 BCS2 患者中观察到的视网膜微血管异常和相关细胞损失一致。他们观察到血管结构中 ECM 稳定性关键介质的上调，例如 COL13A1（120350）、COL15A1（120325）、NTN1（601614）和 CDH5（601120），并且 PRDM5 与抑制复合物（包括 NURD（核小体））的相互作用减弱。重塑和组蛋白脱乙酰酶）复合物（参见 MTA1，603526）蛋白 CHD4（603277）和抑制性染色质相互作用子 HP1BP3（616072）。波特等人（2015）表明 PRDM5 与抑制复合物相互作用的缺陷以及 H3K9me2 的失调（参见 602810）在 PRDM5 相关疾病中发挥作用。

关联待确认

Duan 等人通过对 230 名缺乏 GFI1 和 ELA2（ELANE; 130130）突变的无关中性粒细胞减少症（见 607847）患者的 PRDM5 基因进行序列分析，（2007）发现了 460 多个对照中不存在的 2 个错义替换。第一个患者是 PR 结构域和第一个锌指之间的 arg150 到甘氨酸（R150G）取代的杂合子。第二名患者和其他 3 代家庭成员的 tyr346-to-cys（Y346C）取代是杂合的，该取代发生在第七个锌指中第一个半胱氨酸之前的 2 个残基处。然而，临床和遗传数据不足以得出这些变异是致病原因的结论。 R150G变体增加了PRDM5的DNA结合和阻遏物功能，而Y346C变体减少了PRDM5的DNA结合和阻遏物功能。

有关 PRDM5 基因突变与 Axenfeld-Rieger 综合征之间可能关联的讨论（参见 180500），请参见 614161.0007。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 角膜脆裂综合症 2
PRDM5，52.46-KB DEL

Burkitt Wright 等人在患有脆性角膜综合征 2（BCS2; 614170）的巴基斯坦近亲家庭的 4 名受影响成员中（2011）鉴定了包含 PRDM5 基因外显子 9 至 14 的 52.46 kb 框内缺失的纯合性，预计将导致该蛋白质的锌指 6 至 13 丢失。在 454 条对照染色体（包括 60 条种族匹配染色体）中未发现该缺失。杂合子缺失的家庭成员有蓝色巩膜、小关节活动过度、角膜厚度比纯合子个体有更轻微的减少。表达微阵列分析和定量 PCR 显示，与对照相比，编码参与细胞外基质发育和维持的分子的基因显着下调，其中 COL11A1（120280）、HAPLN1（115435）和 EDIL3（606018）下降超过 30 倍。

使用 Burkitt Wright 等人之前研究过的巴基斯坦家族 2 位受影响表兄弟的真皮成纤维细胞（2011），波特等人（2015）进行了表达微阵列分析，发现与血管发育和维持有关的基因富集。作者指出，30% 上调和 34% 下调的 PRDM5 结合基因是 ECM 成分，并表明 PRDM5 直接靶向参与血管生物学的 ECM 基因，这与患者中观察到的视网膜毛细血管形态异常一致。眼睛。此外，与对照视网膜相比，2 名患者的视网膜组织中 HP1BP3（616072）的表达显着降低，并且患者成纤维细胞中上调的 ECM 相关基因中 H3K9me1/2 富集，表明 H3K9 相互作用的作用PRDM5 相关疾病中的蛋白质。

.0002 角膜脆裂综合症 2
PRDM5、ARG590TER

Burkitt Wright 等人在患有脆性角膜综合征 2（BCS2; 614170）的巴基斯坦近亲家庭的 4 名受影响成员中（2011）鉴定了 PRDM5 基因外显子 16 中 1768C-T 转变的纯合性，导致 arg590-to-ter（R590X）取代，预计会逃避无义介导的衰变，并导致产生缺失的截短蛋白质2 个最 C 末端的锌指。 401 名对照个体中不存在该突变。表达微阵列分析和定量 PCR 显示，与对照相比，编码参与细胞外基质发育和维持的分子的基因显着下调，其中 COL11A1、HAPLN1 和 EDIL3 下降超过 30 倍。

.0003 角膜脆裂综合症 2
PRDM5、IVS1DS、G-A、+1

在一位患有脆性角膜综合征 2（BCS2; 614170）的男性患者中，最初由 Cameron（1993）、Burkitt Wright 等人报道（2011）鉴定了 PRDM5 基因内含子 1 中剪接位点突变（93+1G-A）的纯合性，预计由于无义介导的衰变而导致无效等位基因。在 401 名对照个体中未发现该突变。

.0004 角膜脆裂综合症 2
PRDM5、TYR107CYS

两姐妹患有脆性角膜综合征 2（BCS2; 614170），最初由 Cameron（1993）、Burkitt Wright 等人报道（2011）鉴定了 PRDM5 基因外显子 4 中 320A-G 转变的纯合性，导致 PR/SET 结构域内高度保守的残基处发生 tyr107-to-cys（Y107C）取代。在 401 名对照个体中未发现该突变。

.0005 角膜脆裂综合症 2
PRDM5，1-BP DEL，947G

Burkitt Wright 等人在患有脆性角膜综合征 2（BCS2; 614170）的患者中（2011）鉴定出 PRDM5 基因外显子 9 中 1 bp 缺失（974delG）的纯合性，导致提前终止密码子。在 401 名对照个体中未发现该突变。

.0006 角膜脆裂综合症 2
PRDM5、IVS1DS、T-C、+2

Aldahmesh 等人在一名患有脆性角膜综合征 2（BCS2；614170）的 2 岁沙特女孩中，她的表亲父母都是健康的（2012）鉴定了 PRDM5 基因（93+2T-C）中剪接位点突变的纯合性。通过血液 RT-PCR 证实，该突变消除了外显子 1 的天然剪接供体位点。父母是突变杂合子，兄弟是纯合野生型。

.0007 意义未知的变体
PRDM5、LYS293GLU

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对 Axenfeld-Rieger 综合征（参见 180500）的贡献尚未得到证实。

Micheal 等人在患有 Axenfeld-Rieger 综合征（RIEG）的巴基斯坦近亲家庭 2 代以上的 4 名受影响个体中，他们的 2 个已知 RIEG 相关基因突变呈阴性（2016）鉴定了 PRDM5 基因中 c.877A-G 转变（c.877A-G, NM_018699）的杂合性，导致锌指结构域内高度保守的残基处发生 lys293-to-glu（K293E）取代。该突变在家族中随疾病分离，并且在群体匹配对照、外显子组变异服务器或 1000 基因组计划数据库中未发现。这名10岁的先证者在4岁时被诊断出患有双侧眼球突出、斜视、虹膜萎缩、角膜混浊、胚胎毒素、后囊下白内障和轻度玻璃体凝结。眼底镜检查显示视神经青光眼性萎缩。他表现出Axenfeld-Rieger综合征的典型面部特征，如外眦、宽鼻梁、小颌和小牙，并且还有多余的脐周皮肤。先证者有一位受影响的姐妹、父亲和姑妈；所有 4 名患者的共同眼部特征包括虹膜发育不良（房角发育不良）、虹膜发育不全、青光眼、斜视和玻璃体凝结。这位20岁的患病姐妹与先证者有着相同的畸形面部特征，包括中面部扁平、额头宽、外眦粗、鼻梁宽、上唇薄、人中长、下唇突出和下巴后缩。受影响的父亲和阿姨的其他特征包括听力缺陷和先天性髋关节异常。