血红蛋白 H 病； HBH

α-地中海贫血，H 型血红蛋白
血红蛋白 H 疾病，缺失

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血红蛋白 H 疾病，非缺失，包括

血红蛋白 H 病是由 16 号染色体上的血红蛋白 α-1（HBA1; 141800）和 α-2（HBA2; 141850）基因的连续基因缺失以及缺陷引起的，删除或非删除，在 HBA1 或 HBA2 中。

▼ 说明

血红蛋白 H 病是 α 地中海贫血的一种亚型（见 604131），其中患者具有由一个 α 珠蛋白基因缺失引起的 α（+）地中海贫血和由缺失引起的 α（0）地中海贫血的复合杂合性2 个 α-珠蛋白基因的顺式（Lal 等人的总结，2011）。当 3 个 α-珠蛋白基因因缺失（伴或不伴伴随的非缺失突变）而变得失活时，受影响的个体只有 1 个有功能的 α-珠蛋白基因。这些人通常患有中度贫血以及明显的小红细胞增多症和低色素症。在受影响的成年人中，红细胞内存在过量的 β-珠蛋白链，将形成 β-4 四聚体，也称为血红蛋白 H（Chui 等人总结，2003 年）。

Hb H 疾病通常是由 α（0）-地中海贫血与缺失型 α（+）-地中海贫血组合引起，这种组合称为“缺失型”地中海贫血。 Hb H 病。在较小比例的患者中，Hb H 疾病是由 α（0）-地中海贫血加上 α（+）-地中海贫血点突变或小插入/缺失引起的。这种情况被标记为“非删除”。 Hb H 病。患有非缺失性 Hb H 疾病的患者通常更贫血，症状更严重，更容易出现明显的肝脾肿大，并且更有可能需要输血（Lal 等人的总结，2011）。

▼ 生化特征

血红蛋白 H 被观察为“快速”蛋白。电泳变体。里加斯等人（1955），琼斯等人（1959）、Kattamis 和 Lehmann（1970）、Koler 等人（1971）和 Lie-Injo 等人（1971）提供了血红蛋白 H 的电泳观察和遗传解释。

▼ 遗传

内切莱斯等人（1966）提供的证据表明，Hb H 疾病是由患有 α 地中海贫血的亲本和具有沉默 H 基因的亲本交配造成的，并且双杂合性对于 Hb H 疾病是必要的。 Na-Nakorn 等人的研究结果（1969）得出了大致相同的结论。在 Hb H 患者的新生儿中，他们发现一些人的 Hb Bart 含量为 1% 至 2%，另一些人的 Hb Bart 含量为 5% 至 6%。他们认为这两种类型的儿童对于两种不同的α-thal基因是杂合的，其中一种在成年杂合子中无法检测到。

▼ 临床特征

缺失型血红蛋白 H 病

Hb H 病通常被认为是一种轻度疾病。然而，存在明显的表型变异，从无症状到需要定期输血，到严重贫血伴溶血和肝脾肿大，再到致命的子宫内胎儿水肿。具有相同 α 珠蛋白基因型的患者可能有不同的表型，这表明还有其他遗传和/或环境因素可以影响 Hb H 疾病的表型表达（Chui 等人总结，2003）。

拉尔等人（2011）研究了 60 名通过新生儿筛查发现的 Hb H 缺失疾病患者。尽管最初被认为是亚洲独有的表型，但在这些患者中，15% 的父母之一或双方都有非裔美国人血统。 Hb H 缺失的患者在第一个十年内生长正常。删除 Hb H 患者的年龄别身高百分位数低于 12 岁以下儿童的平均值，但高于 -1 Z 评分。大多数 Hb H 缺失的儿童不需要输血；一名20岁以下的儿童仅需要1次，一名患有严重肺炎需要机械通气的2岁男孩。 20岁以上患者中，有2名成人需要输血：一名是26岁女性，血红蛋白水平为7.6 g/dl，因发热而需要输血；另一名是30岁女性，因发热而需要输血。正在接受手术。没有 Hb H 缺失的患者需要脾切除术，血清铁蛋白水平在出生至 18 岁之间没有显着升高。铁超载通常不会在 30 岁之前出现 Hb H 缺失的患者中表现出来。

非缺失性血红蛋白 H 病

与β-地中海贫血相比，非缺失性α（+）-地中海贫血突变相对罕见。 α-2 珠蛋白基因（HBA2；141850）产生的 α-珠蛋白 mRNA 和 α-珠蛋白链产量是 α-1 基因的 2 至 3 倍。因此，α-2-珠蛋白基因的点突变通常比涉及 α-1-珠蛋白基因的相同突变引起更严重的贫血。患有非缺失性 Hb H 疾病的患者通常更贫血，症状更严重，更容易出现明显的肝脾肿大，并且更有可能需要输血（Chui 等人的总结，2003）。

非缺失性血红蛋白 H 疾病称为 Hb H Constant Spring，其原因是删除了一条 16 号染色体上的 α 珠蛋白基因和另一条 16 号染色体上的 α（+）-地中海贫血突变血红蛋白 Constant Spring（X142Q；141850.0001）。血红蛋白病主要见于东南亚血统的人。拉尔等人（2011）研究了 23 名 Hb H Constant Spring 患者。 Hb H Constant Spring 患者从婴儿期开始就表现出生长缺陷。在所有年龄段的 Hb H Constant Spring 患者中，贫血均更为严重，并且在 Hb H Constant Spring 患者中观察到贫血因感染而急性恶化，需要紧急输血，但在 Hb H 缺失患者中则不然。对于 Hb H 缺失的患者，20 岁时进行 1 次输血的概率为 3%，对于 Hb H Constant Spring 的患者，该概率为 80%（p 小于 0.001）。在 Hb H Constant Spring 患者中，13% 的婴儿和 50% 的 6 岁以下儿童接受过输血；脾切除术与血红蛋白水平显着改善（P = 0.01）和输血次数减少相关。 Hb H Constant Spring 患者为华人、老挝人和柬埔寨人。 Hb H Constant Spring 患者发生严重贫血并需要紧急输血的风险非常高。 37 起事件（82%）因感染而导致输血，其中大多数事件（60%）被诊断为来源或微生物未知的病毒性疾病。 23 名 Hb H Constant Spring 患者中，有 5 名在 3.9 岁至 13.0 岁之间因需要频繁输血而接受了脾切除术。脾切除前的平均基线血红蛋白水平为 6.8（范围为 6.4 至 7.4），脾切除后增加至 9.7（范围为 7.0 至 11.3）（P = 0.01）。 5 名患者中有 4 名脾切除术减少或消除了需要紧急输血的急性溶血事件。 Hb H Constant Spring 患者的肝铁含量较高，与血红蛋白缺失型患者相比，这些患者的每年就诊次数和每年入院人数增加了 3.9 倍（2011）指出，Hb H Constant Spring 应被视为一种独特的地中海贫血综合征，在发热性疾病期间具有危及生命的贫血的高风险。

希尔等人（1987）描述了巴布亚新几内亚独特的非缺失型 Hb H 疾病：所有 4 个 α 基因均完好无损。

胎儿血红蛋白 H 积水

虽然大多数与地中海贫血相关的胎儿水肿是由缺乏所有 α-珠蛋白基因引起的（参见 604131），但有报告称，患有 Hb H 疾病的胎儿会出现胎儿水肿综合征。有关非免疫性胎儿水肿的一般表型描述，请参阅 236750。

陈等人（1997）确定了 2 例“胎儿血红蛋白 H 水肿”病例的分子基础；因为它们不是由纯合 α-地中海贫血 1 型（所有 4 个 α-血红蛋白基因缺失）引起的。两种情况均是由于一条染色体上的 α-2（HBA2）基因的非缺失缺陷共同遗传所致，分别位于密码子 30（δ-GAG, glu; 141850.0072）和密码子 59（G-A, gly-asp; 141850.0073）处，并且另一个是 zeta-α thal-1 或 α-thal-1 基因型。这2个非缺失缺陷导致胎儿严重贫血。出生时 Hb Bart 水平分别为 31% 和 39%，处于典型血红蛋白 H 病的范围内。 HbF 和 HbA 形式的 α 链产量分别总计 66% 和 48%，与纯合 α-地中海贫血 1 导致的经典 Hb Bart 胎儿水肿病例不同。第二个孩子在 29 周时接受了宫内输血。妊娠并在 34 周时分娩。他度过了动荡的新生儿期并在三个月后出院。他每月需要输血，两岁时就已经达到了正常的发育里程碑。

洛雷等人（2001）报道了一例 HbH 胎儿水肿综合征，由一条染色体上的 HBA2（S35P; 141850.0074）点突变和菲律宾缺失（--（FIL））引起，该缺失删除了顺式中的所有 zeta 和 α 珠蛋白基因，在另一。先证者出现心包积液和胎儿窘迫，并在 34.5 周时通过剖腹产分娩。妊娠期间，他被发现患有严重贫血和先天性异常。核型为46，XY。洛雷等人（2001）总结了 9 个已发表的胎儿血红蛋白 H 水肿病例，包括他们的患者。

▼ 群体遗传学

Hb H 病在世界许多地区都有发现，包括东南亚、中东和地中海人群。它在东南亚和中国南方特别流行，因为那里的--（SEA）缺失和较小程度的--（FIL）缺失的携带频率较高。泰国有 6200 万人口，估计每年有 7,000 名患有 Hb H 病的婴儿出生，该国有 420,000 名 Hb H 病患者（Chui 等人的总结，2003 年）。

普雷斯利等人（1980）表明，沙特阿拉伯东部绿洲人群中异常常见的血红蛋白 H 形式是与其他人群中的 Hb H 不同的 α 珠蛋白单倍型畸变的结果。

泽纳利等人（2011）指出，虽然伊朗 Hb H 病研究的未发表数据与 Lal 等人的观察结果一致（2011）关于缺失型 Hb H 病，这些结果显示非缺失型 Hb H 病的基因型和临床表现更具多样性。泽纳利等人（2011）得出的结论是，他们的数据以及来自地中海和中东的其他人的数据与这些数据一致，对于临床医生治疗来自其他国家这些地区的患者很有用。 Vichinsky 和 Lal（2011）回答说，一般来说，Zeinali 等人的数据（2011）为他们的观察结果提供了支持，即缺失型 Hb H 疾病相对良性，非缺失型 Hb H 疾病为中度严重。然而，许多其他遗传变量也会影响表型，包括 α-2 珠蛋白基因的参与。环境因素是严重程度的主要决定因素。在他们的研究中，轻微的发热性疾病会引发血红蛋白 Constant Spring 患者的严重贫血，而脾切除术可以减少或消除这些溶血事件。

据估计，全球每年出生的 Hb H 病患者人数为 9,568 人，Hb Bart 水肿患者为 5,183 人（Modell 和 Darlison，2008 年；Weatherall，2010 年）。

▼ 分子遗传学

血红蛋白 H 病是由于 16 号染色体上 4 个 α-珠蛋白基因中的 3 个失活所致。已知有超过 20 种已知的自然缺失可去除同一 16 号染色体上的两个 α-珠蛋白基因（顺式）或完整的 zeta 基因。 α-珠蛋白基因簇，它们被称为α-0-地中海贫血突变。此外，存在罕见的缺失，通过去除 zeta-α-珠蛋白基因簇上游的 HS 调节序列来沉默 α-珠蛋白基因表达（Chui 等人总结，2003）。

东南亚的α-0-地中海贫血缺失，称为--（SEA），大约19.3 kb，去除了顺式中的两个α-珠蛋白基因，但保留了胚胎zeta-珠蛋白基因。这种突变是该地区 Hb H 病和胎儿水肿综合征的最常见原因。此外，--（FIL）、--（MED）和-（α20.5）缺失分别在菲律宾和地中海地区相对常见（Chui 等人的总结，2003）。

崔等人（2003）回顾了过去两年中来自加利福尼亚州、香港和安大略省报告的 319 名 Hb H 病患者的基因型。在这些患者中，266 名（83%）患有 Hb H 缺失疾病。最常见的基因型是 --（SEA）/-（α3.7），在 175 名患者（55%）中发现，其次是 --（SEA）/-（α4.2），在 37 名患者（12%）中发现， --（FIL）/-（α3.7） 36 名患者（11%）。 53 名患者（17%）患有非缺失型 Hb H 疾病。该亚组中最常见的基因型是 --（SEA）/Constant Spring，在 31 名患者（10%）中发现。在这 319 名患者的 638 条染色体中，-（SEA）在 263 名（41%）中被发现，-（α3.7）在 224 名（35%）中被发现，-（α4.2）在 42 名（7%）中被发现，- -（FIL）占 38 条染色体（6%），Constant Spring 占 32 条染色体（5%）。其余 14 个突变存在于 39 条染色体中（6%）。在地中海地区，最常见的删除顺式 α-珠蛋白基因的删除是 --（MED）删除。在 78 名患有 Hb H 病的塞浦路斯患者中，79% 存在 -（MED）缺失，17% 存在 -（α20.5）缺失。