累及中央锥体的黄斑营养不良; CCMD

有证据表明中央锥体受累的黄斑营养不良（CCMD） 是由染色体 4q28 上 MFSD8 基因（611124） 的复合杂合突变引起的。

▼ 临床特征

罗辛等人（2015） 研究了一个荷兰家庭，其中有 5 名兄弟姐妹，年龄从 54 岁到 71 岁不等，患有黄斑营养不良并累及中央视锥细胞。受影响的个体在三至六十岁的时候出现视力下降，只有轻微的色素变化和色觉异常。眼底镜检查结果各不相同，包括牛眼黄斑病变、中央凹严重萎缩、相对幸存的中央凹周围有萎缩环、中央视网膜色素上皮（RPE） 和/或脉络膜变化、视乳头周围区域苍白或萎缩、视盘苍白，相对幸存的外围，以及轻微或中度衰减的血管。一名同胞在 50 岁时仅表现出细微的黄斑变化，没有其他异常。色觉测试显示红绿色缺陷，视野测试显示中央视力下降，周边视力正常。 4 名患者的荧光素血管造影显示，其中 2 名患者出现中央低荧光，其中 1 名患者周围有高荧光环，另一名患者有黄斑周围低荧光的斑驳图案；另一名患者在一个小的中心区域显示出强荧光，而第四名患者在视网膜外层有对称的中心改变。全视野视网膜电图（ERG） 上的明视和暗视反应正常，但多焦点研究（mfERG） 显示中枢反应严重降低。罗辛等人（2015） 还研究了一名无关的 62 岁荷兰男子，他在 27 岁时被诊断出患有视锥细胞营养不良，到 40 岁时视力下降到能数手指。多年来，记录到中央暗点逐渐扩大。 8个不同场合的ERG显示视杆细胞功能正常，仅视锥细胞功能轻度异常；然而，在 60 岁时，结果表明有杆锥模式的趋势，这与视网膜萎缩向中周边的进展一致。 29 岁时色觉正常，但 42 岁时出现绿色视觉缺陷。荷兰患者均未出现癫痫发作，且精神和精神运动能力均正常。

▼ 测绘

Roosing 等人在来自荷兰家庭的 4 名患有黄斑营养不良并累及中央视锥细胞的同胞中（2015） 进行了全基因组连锁分析，并在 1、2 和 4 号染色体上鉴定了 3 个不同的连锁峰。微卫星标记分析显示，只有 4 号染色体上的单倍型与疾病分离，获得的最大 Lod 得分为 3.4。

▼ 分子遗传学

Roosing 等人在一个荷兰家庭中，有 5 个兄弟姐妹进行了 4 号染色体的 CCMD 定位（2015） 进行了外显子组测序，并鉴定了 MFSD8 基因中错义突变（E336Q; 611124.0008） 和无义突变（E381X; 611124.0009） 的复合杂合性。对一名患有 CCMD 的无关荷兰男性进行外显子组测序，结果显示 E336Q 突变和 c.1102G-C 颠换存在复合杂合性（611124.0010）。对发生在外显子 11 最后一个核苷酸的后一种突变的影响分析表明，它会导致外显子 11 的跳跃，因此预计会产生截短的蛋白质。在内部外显子组数据库、外显子组变异服务器或 1000 基因组计划数据库中均未发现截短突变；此前曾在婴儿晚期发病的神经元蜡样质脂褐质沉积症（CLN7；610951）患者中报道过这两种情况，但荷兰患者均未表现出任何眼外特征。然而，E336Q 错义变体存在于来自种族匹配对照的 302 个等位基因中的 1 个（0.3%）、内部外显子组数据库中的 4,190 个等位基因中的 9 个（0.21%）以及 12,006 个欧洲等位基因中的 25 个（0.19%）中。 Exome Variant Server 数据库中的美洲等位基因；在千人基因组计划数据库的 2,184 个等位基因中没有发现它。在一组患有遗传性黄斑病和视锥细胞疾病的患者（22 名全色盲、110 名视锥细胞营养不良和 112 名视锥细胞营养不良）中筛查 E336Q，发现 4 名患者携带杂合状态的变异； MFSD8 的序列分析未发现另一个等位基因的第二个变异。关于携带 2 个 MFSD8 突变的荷兰患者缺乏神经系统特征，Roosing 等人（2015） 假设 E336Q 代表一种亚等位变体，并提出了一个阈值模型，其中 MFSD8 的残余活性足以保证除眼睛以外的所有器官的正常功能，从而导致非综合征性眼病。