眼皮肤白化病

眼皮肤白化病是一种遗传上异质的先天性疾病，其特征是在头发，皮肤和眼睛中色素沉着减少或不存在。术语“白化病”包括特定的眼部变化，这是发育中的眼睛中黑色素减少的结果。眼睛和视力系统中的这些异常是诊断所特有的和必要的。除了虹膜和视网膜色素减少外，视力变化还包括视敏度下降，the骨视神经的错线和眼球震颤（King et al。，2001）。

IA皮肤白化病（OCA1A）是由11q14号染色体上酪氨酸酶基因（TYR; 606933）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

虽然由TYR基因突变引起的OCA在传统上被称为“酪氨酸酶阴性” OCA，但Tripathi等人（2002年）（1992年）指出，一些“酪氨酸酶阳性” OCA患者可能确实存在TYR突变，导致残留的酶活性。这些患者可以分类为患有OCA1B。

眼白化病的遗传异质性

由TYR基因突变引起的OCA1在临床上分为两种类型：IA型，OCA1A（其特征在于由于产生了非活性酶而完全缺乏酪氨酸酶活性）和IB型（OCA1B；606952），其特征在于活性降低酪氨酸酶。OCA2（203200），OCA3（203290），和OCA4（606574）是有些较轻形式的病症，所引起的OCA2（突变611409），TYRP1（115501），和MATP（SLC45A2; 606202）基因，分别。OCA5（615312）已对应到染色体4q24。OCA6（请参阅113750）是由SLC24A5基因的突变引起的（609802））。OCA7（615179）是由C10ORF11基因（614537）中的突变引起的。

另请参见眼白化病（OA1; 300500），其在表型上仅限于眼部受累。

▼ 临床特征
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泰勒（1978）指出，在白化病中，神经节细胞层并没有在叶小窝变薄，而是显示出6至8个细胞层的厚度，应该没有细胞层。他评论说，“这必须使视网膜图像退化。...因此，有充分的原因导致无法矫正的中央固定缺陷，以及...在这种情况下，眼球性眼球震颤是光学变种。” 在60％的患者中，他注意到头部姿势异常，这使眼球震颤最小化，至少在阅读时视力略有改善。迄今为止，对患有眼震的人和动物的所有类型的眼，皮肤或眼色素沉着不足的病状，均已显示出电生理或解剖学上的证据，表明视神经管有隐窝性缺陷。没有眼球震颤的患者则不会（Witkop等，1982）。

Creel等人提出了听觉系统中也存在异常皮层的证据（1980）。内耳中的色素量与虹膜中的色素量直接相关。白化病缺少耳色素。在纯合子中，从颞视网膜神经节细胞到对侧大脑半球的纤维比例异常。单眼视觉诱发电位（VEP）的不对称性可以证明这一点（Apkarian等，1983）。

Van Dorp（1987）建议常染色体隐性白化病患者的色素沉着正常。在一个有多个白化病的家庭中，他们发现了一个表亲，一个近亲交配的后代，通常是有色的，但在皮肤活检中没有大黑素体，也没有白化病的眼部和电生理征象。范的Dorp（1987）也认为，患者的X连锁眼白化病（300500，300600）一般可underpigmented和患者与赫曼斯基-Pudlak综合征（203300）可以有一个皮肤黝黑。

萨默斯等（1991年）观察到2个兄弟在白化病的眼部表达方面存在显着差异。根据VEP的判断，两人均患有黄斑中心凹发育不全和视神经纤维误导：一个人的斜视和眼球震颤最大视力矫正至20/100，而另一个人的视力近视矫正视力在20/20。没有眼球震颤或斜视。

Schmitz等人使用MRI（2003）发现白化病患者视交叉的大小和构型与正常对照者的交叉明显不同。这些病态变化反映了光纤的非典型交叉，而与致病基因突变无关。酪氨酸酶基因相关的眼皮肤白化症8例，粉红色眼病稀释基因相关的OCA2（203200），眼白化病（OA1; 300500）1例；尚未在其他4位患者中发现引起白化病的突变。

萨默斯和金（Summers and King）（1994）描述了极少的色素性皮肤白化病，一种与酪氨酸酶相关的疾病。他们报告了9位患者的发现，随访时间长达11年。患者出生时头皮和皮肤为白色，眼球震颤发生。视力下降，但有1位患者的视力随着成熟而提高。虹彩是蓝色的。在9例患者中的7例中，包括1例视力得到改善的患者，虹膜色素的形成已通过裂隙灯生物显微镜的透照检查得到证实。

Meyer等（2002年）发现光学相干断层扫描（OCT）可用于记录眼白化病患者的中央凹发育不全。在OCA患者中，OCT未检测到中央凹坑；取而代之的是整个视网膜中央凹处视网膜广泛增厚，与周围的黄斑没有区别。患者的中央凹厚度为300微米，而正常受试者为150微米。Recchia等（2002年）还发现，OCT可以对黄斑中心凹发育不全的患者进行详细的黄斑解剖检查。他们的患者的OCT数据显示，应保留多个视网膜内层，而本应没有视网膜层，这表明中央凹比正常的要厚。作者提出了一个更准确的术语是“中央凹发育不全”，并建议OCT可能有助于评估无法解释的视力丧失的患者。

白化病与各种眼科症状有关，包括虹膜透照，眼球震颤，斜视，高屈光不正，中央凹发育不全，脉络膜视网膜色素沉着和“白化病”视盘。Brodsky和Fray（2004）报道，先天性眼球震颤患者正角kappa也与白化病相关。作者认为，这种关联可能与表征白化病视觉系统的视轴突的异常讨论有关。

▼ 生化特征
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线虫黑素细胞存在于白化病患者的皮肤中。这些含有与正常黑素细胞的黑素体相似的颗粒。在King和Witkop（1977）开发的测定游离（未结合）酪氨酸的测试中，杂合子几乎没有或没有酪氨酸酶（606933）活性。Witkop等（1989）假定杂合子中合成的酪氨酸酶立即与黑素体基质结合。

▼ 遗传
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皮普金（Pipkin）和皮普金（Pipkin）（1942）声称，全白化病的优势遗传没有一个家族的其他特征，但通常隐性形式的准全谱系模式似乎很可能。

McLeod和Lowry（1976）在1个家庭的2代中观察到了显性遗传，但是得出结论，杂合子中白化病II基因的部分渗透。

Nadeau（2001）在对小鼠和人类修饰基因的广泛研究中指出，由于酪氨酸酶蛋白缺乏而引起的白化病是这种表型的少数例子之一，无论基因背景如何，其表达都是恒定的。人们认为其缺乏修饰的原因是由于黑色素合成途径的结构，酪氨酸酶在该途径中的位置以及分子病变的性质所致。酪氨酸酶催化该线性途径中的3个步骤，据认为仅包含4个步骤。在没有酪氨酸酶的情况下，没有代谢产物可以作为修饰的靶标。尽管酪氨酸酶缺乏会导致表型恒定，但突变会影响之前的生化步骤，从而将苯丙氨酸转化为酪氨酸（参见PAH；612349），导致明显的表型变异。

▼ 测绘
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使用在人酪氨酸酶基因中鉴定出的RFLP，Spritz等（1989）做了白化病家庭的连锁分析，并证明了绝对的连锁。

吉贝尔等（1990年，1991年）证明了经典的酪氨酸酶阴性眼皮肤白化病（IA型）与酪氨酸酶基因RFLP之间的遗传联系（在θ= 0处，lod = 6.17）。巴顿等（1988年）将TYR位点对应到11q14-q21。

▼ 分子遗传学
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Tomita等人在一个酪氨酸酶阴性眼皮肤白化病的儿童中发现了这一现象（1989）确定了在TYR基因中纯合的1-bp插入（606933.0001）。

Spritz等人在经典酪氨酸酶阴性OCA患者中（1989年）发现了thr-to-lys取代，消除了6个假定的N-连接的糖基化位点中的1个，该位点在人与小鼠之间是完全保守的。看到606933.0003。Spritz等（1989）没有发现酪氨酸酶基因缺失或其他重排的情况，即使在酪氨酸酶缺乏的眼皮肤白化病和智力低下患者的DNA中也是如此。所研究的家族表现出几种不同的色素沉着表型，表明酪氨酸酶缺陷型OCA是由异等位基因作用于酪氨酸酶基因的不同小缺陷所致。

Tripathi等（1992）指出，在TYR基因座已经描述了60多个孤立的产生白化病的等位基因。他们审查了其中的29种，并在“证据中加注”中对另外2种新颖的错义替代品进行了评论。他们评论说，高加索人中的I型OCA显然是由多种不同的罕见等位基因引起的。他们描述的29种突变占高加索人OCA的90％。超过80％的当时已知的错义取代簇集在酪氨酸酶多肽的2个相对较小的区域内，表明这些可能代表了酶中的功能关键位点。

Oetting and King（1993）列出了在I型OCA中鉴定出的36个突变：24个错义，4个无义和8个移码突变。在这些情况下，受影响的个体是复合杂合子。他们还列出了在单倍型分析中有用的6个多态性位点：2个位于启动子区域，2个与酪氨酸酶蛋白中其他氨基酸相关的编码区域和2个RFLP位于第一个内含子中。

▼ 诊断
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King and Olds（1985）在72名白化病患者和64名专性杂合子中检查了毛发酪氨酸酶活性。根据生化特征区分了几种不同的类型。IA型是酪氨酸酶阴性的，而IB型则活性低或没有可测量的活性。两组中的杂合子都可以用该测定法检测。II型酪氨酸酶阳性，具有中等至高活性。此测定法无法检测到杂合子。作者引用了第三种类型，以前称为“最小色素”类型，其酪氨酸酶活性较低。现在认为该形式是OCA1B的变体（King等，2001）。

产前诊断

泰勒（1987） 谈到白化病可以进行产前诊断时，认为白化胎儿的选择性流产很难辩护，因为在白化病个体的某些活动领域令人满意的调整甚至成功。持续的眼白化病和眼球震颤可对成人进行准确的诊断。

清水等（1994年）通过妊娠20周胎儿皮肤的电子显微镜DOPA反应试验对酪氨酸酶阴性OCA进行了产前诊断。以前有白化病的孩子当时9岁；作出诊断的妊娠在21周后终止。

▼ 人口遗传学
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Froggatt（1960）估计北爱尔兰白化病I的表型频率为10,000。4.5％的父母发生了表兄弟结婚。在先证者中几乎完全有男性过量，而继发病例的性别比约为1。因此，确定性偏见可能是男性过多的原因。估计每个基因每一代的突变率在3.3至7 x 10（-5）之间。虹膜半透明异常发生在70％的白化病父母和子女中，被解释为杂合子表现。

在不列颠哥伦比亚省，McLeod和Lowry（1976）发现I型白化病的发病率是67,800例活产中的1例，II型白化病的发病率（203200）是35,700例活产中的1例。

杰伊等（1982年）列出了英格兰不同类型白化病的发病率：酪氨酸阴性OCA，54；酪氨酸酶阳性OCA，50；黄色突变体OCA，7；Hermansky-Pudlak综合征，2；X连锁眼白化病，半合子为21，杂合子为15；常染色体隐性遗传性白化病，16.在调查西班牙吉普赛人的先天性异常综合症时，Martinez-Frias和Bermejo（1992）发现白化病的发生频率很高。在其中一个谱系中，有2个伪主导遗传的例子，即明显的父母对孩子的遗传。

金等（2003年）通过对满足这些建议标准的120个先证者进行突变分析，评估了OCA1的建议临床标准。他们定义了两种类型：OCA1A，其中出生后终身没有黑色素色素；和OCA1B，其中出现了少量到中等量的皮肤和眼部色素。他们得出的结论是：（1）出生时出现白发是一种有用的临床工具，提示OCA1在儿童或成人OCA中发生，尽管OCA2（203200）也可能有此演示文稿；（2）酪氨酸酶和P基因的分子分析对于精确诊断是必要的；（3）酪氨酸酶基因没有可识别突变的等位基因的存在，特别是在OCA1B中，表明该基因的更复杂的突变机制在OCA中很常见。

Gronskov等（2009年）确定了1961年至2005年之间在丹麦出生的218名白化病患者，其中55％被归类为患有OCA，45％仅患有眼白化病（常染色体隐性眼白化病； AROA）。然而，作者指出，在北欧人群中，由于普通人群中皮肤和头发的丰满程度，将患有OCA或AROA的患者分类通常是任意的，并指出不能排除OCA病例中AROA的过度诊断。计算得出白化病的最低出生患病率为14,000分之一。

Wei等（2013年）指出，眼皮肤白化病的全球患病率约为17,000分之一。

▼ 基因型/表型的相关性
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Gronskov等（2009年）分析了62例常染色体隐性白化病患者的4种已知OCA基因TYR，OCA2，TYRP1和MATP。他们在44％的患者中发现了1个OCA基因的2个突变。在16例患者（26％）中发现了TYR突变，而在9例（15％）和2例（3％）患者中出现了OCA2和MATP突变。TYRP1基因未发现突变。在其余患者中，有18位（29％）是TYR或OCA2突变的杂合子，在17位患者（27％）中未发现突变。尽管有TYR突变的患者倾向于更严重的表型，但Gronskov等人（2009年）在TYR和OCA2子组中观察到了皮肤颜色，头发颜色和Fitzpatrick晒黑模式的大量重叠。除了明显的TYR突变患者中严重的恐惧症外，关于突变背景的眼参数没有提供信息。

Simeonov等（2013）回顾了OCA的临床和分子特征，并报告了OCA患者中的22个新突变，包括TYR 14个，OCA2 5个，TYRP1 1个和SLC45A2 2个。此外，他们提供了一份全面的清单，列出了以前报道的近600种OCA突变，以及种族信息，载频和计算机病原性预测。Simeonov等（2013年）证明了多种检测方法可用于识别Sanger测序遗漏的突变。

▼ 动物模型
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Chian and Wilgram（1967）与动物中的白化黑素瘤和酪氨酸酶抑制剂一起工作，发现该抑制剂对可溶性酪氨酸酶有效，但对聚集在黑素体中的酪氨酸酶无效。在一种类型的白化突变中，酪氨酸酶显然由于其蛋白质载体的遗传改变而不能聚集，因此易受抑制剂作用。这些工人建议，在某种类型的人白化病中也可能出现类似情况。

在各种各样的动物中，已知白化病基因对视觉通路具有多效作用（Guillery，1974）。某些视神经纤维不像正常情况那样腐烂。这种结构异常的机制尚不清楚，可能与白化病动物的双眼交叉有关。卡洛尔等（1980年）提供了证据，证明人类白化病在视觉通路上具有相同的解剖特征，从而导致视黄素生成的投影误导，这已在其他物种的白化病中发现。

Leventhal等（1985）研究的猫是C位点酪氨酸酶阴性等位基因（Cc）的必需杂合子，与“聋白猫”（W）没有关系。在这些正常色素的动物中，视网膜成纤维细胞途径的异常与纯合白化病中的异常相似。通过将辣根过氧化物酶（HRP）单侧注射到背外侧膝状体核中，他们可以绘制逆行标记的视网膜神经节细胞。与纯合的正常对照相比，杂合子显示出在对侧颞视网膜中异常大量的细胞，特别是大的α细胞的标记。作者指出，人口中有1％到2％的人患有白化病，并且上述异常可能会对双眼深度感知产生不利影响。蓝斑和黑质通常在白化病中有色素。他们的色素沉着归因于神经黑色素，它是由酪氨酸羟化酶而不是酪氨酸酶（Witkop等，1989）。

Snyder（1980）指出，在小家鼠，褐家鼠和manomyculus中，葡萄糖磷酸异构酶（Gpi-1），白化病（c）和β型球蛋白（Hbb）相互关联。在前两个物种中，粉红色眼睛的稀释度（p）也被认为在同一簇中（事实上，红眼病-在小鼠白化病联系是在任何哺乳动物待证明所述第一，通过霍尔丹等人，1915年。）。请参见里昂等（1992）和Gardner等人（1992）对小鼠中粉红色眼稀释基因的遗传和分子分析。Gardner等（1992）证明，小鼠p突变的人类同源物是位于15q11.2-q12的基因，该区域与Prader-Willi综合征相关（176270）和Angelman综合征（105830）；见203200。它与位于小鼠染色体7上的上述3个上述基因中的任何一个的人类同源物均未连锁，且与“粉红色眼”关联。

O'Brien等（1986）发现家猫的白化病基因座与β-珠蛋白基因座的连锁距离约为8 cM。猫染色体D1和人类染色体11的同系同源性的进化保守性是广泛的。2条染色体的高分辨率G-胰蛋白酶结合制剂显示出相似性（与酪氨酸酶相关的基因仅包含外显子4和5，位于11p上；请参见191270。）

“黑眼白化病”是小鼠白化病“ c”基因座的隐性突变，编码酪氨酸酶。与人中的IB型OCA相似，在黑眼白化病小鼠中，色素的总产量大大降低，仅在眼睛中明显。

Barton等人使用人酪氨酸酶cDNA克隆（1988）和Kwon等（1989）分离的小鼠酪氨酸酶基因组克隆，并用它们将小鼠酪氨酸酶基因座定位到小鼠染色体7上白化基因座处或附近的位点。发现小鼠酪氨酸酶mRNA约为2.4kb。负责白化病小鼠的酪氨酸酶突变似乎是半胱氨酸-85变为丝氨酸（Kwon等，1988），这是由于鸟嘌呤390变为胞嘧啶引起的。杰克逊和贝内特（Jackson and Bennett，1990）研究了回复性细胞，发现突变等位基因的丢失是造成这种情况的原因。

▼ 历史
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在描述加勒比加勒比海印第安人中的白化病时，基勒（Keeler）（1953）评论了丰富的直白羽绒，其中包括长达2.5厘米的长发，长在身体和四肢上。目前尚不清楚这是否表明遗传差异。这可能与受试者的暴露有关-部分多毛症。

著名的白化病患者包括洪水成名的诺亚（Noah）和斯普纳博士（Rev. Spooner）。Sorsby（1958）提出了诺亚是白化病的证据。Spooner是牛津大学的杰出古典主义者，他对言语错误的有趣倾向后来被称为“琵琶主义”。尽管可能是学生精心制作的，但像差似乎已被标记出来。作为一个古典主义者，Spooner必须阅读广泛。语音异常可能与他的眼球震颤有关，眼球震颤导致打印页面中的信息混乱。他的聪明才智使他的思想尽管感到困惑，但随着口头表达而发生了各种各样的困惑（Edwards，1980）（斯普纳（Spooner）是牛津大学新学院的校长，他那幅色彩鲜艳的肖像挂在这里（吉布森（Gibson），1980年）。）有趣的是要知道白化病或其他患有眼球震颤的人是否更频繁地使用勺状粉刺（作为一种过程和现象）。在英格兰已经形成了一个“白化社会”。

与β-珠蛋白和白化病可能的联系有关的有趣研究（通过与小鼠的同源性建议）是有白化病和镰刀菌病家族的报告（Massie and Hartmann，1957），以及西西里男孩患有白化病和不寻常的疾病。血红蛋白病的组合（Schiliro等，1983）。