夏科-玛丽-图斯病，X 连锁隐性，5； CMTX5

视神经萎缩、多发性神经病和耳聋
罗森伯格-楚托里安综合症
夏科玛丽齿神经病，X 连锁隐性，5

此条目使用了数字符号（#），因为 X 连锁隐性腓骨肌萎缩症 5（CMTX5）是由染色体 Xq22 上 PRPS1 基因（311850）的功能丧失突变引起的。

PRPS1 功能丧失突变会导致酶活性降低，还可能导致 Arts 综合征（ARTS; 301835）和 X 连锁耳聋 1（DFNX1; 304500）。 CMTX5、Arts 综合征和 DFNX1 之间存在相当大的表型重叠，并且家族内变异取决于性别、X 失活率、残留酶活性和其他因素。在这三种疾病中，男性往往比女性受到更严重的影响，尽管一些女性可能表现出严重的特征。这些疾病最好被视为代表表型谱（Almoguera 等人，2014 年总结；Synofzik 等人，2014 年）。

另一种等位基因疾病，PRPS 相关痛风（300661），是由 PRPS1 酶活性增加引起的。一些受影响的患者还出现神经系统症状，包括感音神经性耳聋。

▼ 说明

X连锁夏科-马里-图思病5的表型通常包括视神经萎缩、耳聋和多发性神经病三联征。然而，也有没有出现视神经萎缩的患者的报道（Park 等人的总结，2013）。

有关 X 连锁腓骨肌萎缩症遗传异质性的讨论，请参阅 CMTX1（302800）。

有关该疾病可能的常染色体显性和常染色体隐性形式，请参阅 165199 和 258650。

▼ 临床特征

Rosenberg 和 Chutorian（1967）报道了 2 个兄弟从童年开始就患有早发性听力损失、小腿无力和萎缩，并在 20 岁时开始视力逐渐丧失，并出现视神经萎缩。哥哥患有高弓足症，兄弟俩在 15 岁时都需要拐杖才能行走。成年后，两人的四肢都出现严重的远端无力和萎缩，步态广泛，手部内在肌肉萎缩。腿部缺乏深部腱反射，肘部和膝盖以下的所有感觉模式均明显减弱。神经传导适度减弱。智力没有受到影响。一个 3.5 岁的侄子也表现出同样的三合一特征。后来的证据表明，受影响侄子的母亲、祖母和曾祖母也可能患有缓慢进行性听力损失，这表明 X 连锁半显性遗传（Pauli，1984）。

Pauli（1984）报道了一个家庭（“A”家庭），其中 3 名男性患有婴儿期或先天性双侧感音神经性听力损失和儿童期发病的周围神经病变。进展缓慢，但两名老年患者在 27 岁和 35 岁时出现了严重的运动障碍。两人还出现视力丧失，其中 1 人出现视神经萎缩。家庭中有五名女性成员患有听力损失。

金等人（2005）报道了一个韩国家庭，其中 6 名男性患有早发性听力损失、视力下降和 X 连锁隐性遗传模式中的运动障碍。双侧严重的感音神经性听力损失在很小的时候就出现了。患者在 10 至 12 岁时出现下肢进行性无力和步态障碍。所有患者均在 8 至 13 岁时出现双侧进行性视力障碍。先证者双侧视盘苍白，视觉诱发电位降低，提示视神经功能障碍。义务女性携带者不受影响。金等人（2005）指出该表型与 Rosenberg 和 Chutorian（1967）报道的相似。

临床变异性

帕克等人（2013）报道了一名 17 岁的韩国男孩，自婴儿期起就有听力损失，自 6 岁起步态异常，经常跌倒。神经系统检查显示远端肌肉无力和萎缩，其中下肢更为突出，远端感觉障碍。所有四肢均缺乏深部腱反射。电生理学研究显示感觉运动周围神经病变，肌电图提示神经源性过程。实验室研究显示血清肌酸激酶轻度升高，但尿酸正常。患者接受了耳蜗手术并开始使用助听器。他没有视力异常。家族史显示，两名有母系关系的男性亲属从童年起就患有类似的疾病；其中 1 人在 40 岁时开始坐轮椅。两人都有听力损失，但视力正常。该家族的研究结果扩大了 CMTX5 的表型谱。

阿尔莫格拉等人（2014）报道了来自一个 3 代西班牙家庭的 4 名女性因 PRPS1 缺陷而表现出复杂的神经系统疾病的不同表现。先证者受影响最严重，由于视神经萎缩、视网膜色素变性、4岁时开始出现黄斑萎缩、先天性眼球震颤、轻度发育迟缓和肌张力低下，导致进行性视力丧失。她在 21 岁时出现听力障碍，并在年轻时出现周围神经病变。其他特征包括白内障、高弓足、共济失调和小脑萎缩。其中一些特征让人想起艺术综合症。患者的姐姐和母亲也有类似的症状，但病情较轻，且发病较晚。姐姐16岁时患上视神经萎缩，23岁时患上视网膜色素变性；母亲在 47 岁时发病。姐姐没有听力障碍或周围神经病变，但母亲在 50 岁时出现听力损失，并在 55 岁时出现周围神经病变和共济失调。所有 3 名患者均患有特发性震颤。先证者的红细胞PRPS1活性严重降低，妹妹的红细胞PRPS1活性中度降低，母亲的红细胞PRPS1活性轻度降低。一名已故的女性亲属也患有色素性视网膜炎和共济失调，但尚不清楚更多临床细节。研究结果表明，女性即使在生命早期也可能表现出严重或中等程度的 PRPS1 缺乏症，并且存在家族内变异性。

罗布斯托等人（2015）报道了 2 个不相关的家庭患有轻度 CMTX5。这两个家庭都是从一名患有感音神经性听力损失的青少年男性先证者身上确定的。随后对携带突变的家庭成员进行的神经系统评估显示，男性和女性存在亚临床周围神经病变的迹象。女性突变携带者表现出亚临床症状，如高弓足、深部腱反射减弱或缺失、下肢远端肌肉慢性去神经支配。男性突变携带者表现出更明显的神经病变，尽管这些特征主要是感觉方面的，例如深部腱反射缺失、感觉异常和痉挛。肌电图显示大多数男性和女性患者存在慢性去神经支配，而只有男性表现出轻度/中度轴突神经病变。一个家族的神经表型与轴突感觉运动神经病一致，而另一个家族的神经表型主要是运动神经病。除 1 名仅患有周围神经病变的女性外，所有男性和女性患者均患有听力损失。这些发现扩大了与 PRPS1 功能丧失突变相关的表型，这可能导致一系列连续的临床特征，甚至在一个家庭内也会有所不同。

▼ 测绘

Kim 等人通过对韩国家族的 X 染色体范围连锁分析（2005）在染色体 Xq21.32-q24 上标记 DXS990 和 DXS8067 之间确定了一个 15.2-cM 候选疾病位点，称为 CMTX5（DXS8077 的最大 lod 得分为 3.62）。该基因座与 CMTX1、CMTX2（302801）、CMTX3（302802）或 Cowchock 综合征（CMTX4；310490）不重叠。

▼ 分子遗传学

Rosenberg 和 Chutorian（1967）以及 Kim 等人报告的受影响家庭成员中（2005），金等人（2007）在 PRPS1 基因中发现了 2 个不同的突变（分别为 311850.0009 和 311850.0010）。这些突变被证明会导致酶活性降低；受影响的个体均未出现尿酸升高或痛风症状。金等人（2007）指出 PRPS1 超活性和 CMTX5 表型具有共同的神经系统特征。

Park 等人在一名患有 CMTX5 且患有早发性感音神经性耳聋但无视神经萎缩的年轻韩国男性中进行了研究（2013）在 PRPS1 基因（A121G; 311850.0018）中发现了一个半合子错义突变，该突变遗传自他未受影响的母亲。该突变是通过全外显子组测序发现的。

Almoguera 等人在来自 3 代西班牙家庭的 4 名具有不同 CMTX5 表现的女性中（2014）鉴定了 PRPS1 基因中的杂合错义突变（S16P; 311850.0020）。 3 名受影响女性的红细胞 PRPS1 活性显示出不同程度的下降，这与发病年龄相关。先证者（IV-3）受影响最严重，其父系等位基因的 X 失活显着偏斜（82%），并且淋巴细胞 mRNA 中缺乏野生型等位基因的表达。先证者的妹妹和母亲携带该突变，但临床上受到的影响较轻，没有表现出明显的 X 失活倾向。

在 2 个不相关家庭的受影响成员中，CMTX5 的表现各不相同，Robusto 等人（2015）鉴定了 PRPS1 基因中的不同错义突变（M115V, 311850.0022 和 V309F, 311850.0023）。这 2 名先证者是从 16 名患有 X 连锁家族性听力损失的无关男性先证者队列中确定的，这些先证者接受了 PRPS1 基因测序。与对照组相比，这些突变导致 PRPS1 活性降低 60% 以上，其中男性携带者的降低幅度比女性携带者更大。