γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶缺乏症引起的溶血性贫血
γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶缺乏症是4种涉及γ-谷氨酰循环酶的疾病之一（Meister，1974）。其他3种疾病是谷胱甘肽合成酶缺乏症（231900），5-氧代脯氨酸尿症（谷胱甘肽合成酶缺乏症的一种严重或普遍形式）（266130）和γ-谷氨酰转肽酶缺乏症（231950）。除γ-谷氨酰转肽酶缺乏症外，所有其他疾病均伴有溶血性贫血（Larsson and Anderson，2001）。
该疾病是由编码谷胱甘肽生物合成中的第一个限速酶γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（GCLC；606857）的基因突变引起的。
Phenotype-Gene Relationships
| Location | Phenotype | Phenotype MIM number |
Inheritance | Phenotype mapping key |
Gene/Locus | Gene/Locus MIM number |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 6p12.1 | Hemolytic anemia due to γ-glutamylcysteine synthetase deficiency | 230450 | AR | 3 | GCLC | 606857 |
▼ 临床特征
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Konrad等（1972）描述了由于血友病性谷胱甘肽合成的第一个酶，即γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的缺乏而导致的德国血统的兄弟姐妹。这个家庭没有血缘关系。强制性杂合子具有中等水平的酶。杂合子中红细胞的谷胱甘肽水平正常。两个受影响的同胞都有迟发性脊髓小脑变性。理查兹等人报告了相同的同胞（1974）。
Beutler等（1990）报道了第二个家族，其中记录了γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶缺乏症，第一个家族由Konrad等人研究（1972）和Richards等（1974）。第二个家庭证明神经系统症状不一定是这种酶缺陷的表现。
Hirono等（1996年）描述了第一例日本慢性非球囊溶血性贫血和红细胞谷胱甘肽缺乏症的患者。3例患者无关。1例患者的谷胱甘肽合成酶减少（601002），另2例患者的中度γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶缺乏。
▼ 遗传
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γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶缺乏症是常染色体隐性遗传。因此，一级亲属倾向于使酶部分还原（Larsson and Anderson，2001）。
▼ 分子遗传学
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Beutler等（1999）确定了GCLC催化亚基的部分基因组结构。他们在由于γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶缺乏症导致的溶血性贫血患者的GCLC基因中鉴定出his370至leu突变（606857.0001）。
▼ 动物模型
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使用基因靶向技术破坏小鼠Gclc基因，Dalton等（2000）在纯合突变体中观察到胚胎第13天（E13）之前的胚胎致死率。Shi等（2000）也报道了E8.5在缺乏功能性Gclc的小鼠中的胚胎致死率。使用Western免疫印迹分析，Dalton等（2000年）检测到杂合突变小鼠肝脏中Gclc蛋白水平降低了约50％，这些小鼠具有正常的生存能力和繁殖力。他们发现杂合动物的γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（Gcl）活性相应降低了45％，但谷胱甘肽水平仅降低了20％。杂合动物肝脏抗坏血酸水平的补偿性增加约为30％。
